Efeito da Estimulação Magnética Transcraniana repetitiva ...
Impacto da eletroestimulação transcraniana por corrente ......B274 Impacto da eletroestimulação...
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I
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de fevereiro de 1808
Monografia
Impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por
corrente contiacutenua em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Thiago Lima Barretto
Salvador (Bahia)
Novembro 2015
II
FICHA CATALOGRAacuteFICA
SIBIBibliotheca Gonccedilalo Moniz Memoacuteria da Sauacutede Brasileira
Barretto Thiago Lima B274 Impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua em indiviacuteduos com ataxia cerebelar Thiago Lima Barretto Salvador TL Barretto 2015 viii 49 fls
Professor orientador Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena Monografia como exigecircncia parcial e obrigatoacuteria para Conclusatildeo de Curso de
Medicina da Faculdade de Medicina da Bahia (FMB) da Universidade Federal da Bahia (UFBA)
1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio cliacutenico I
Lucena Rita de Caacutessia Saldanha II Universidade Federal da Bahia Faculdade de Medicina da Bahia III Tiacutetulo
CDU ndash 6168324
III
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de Fevereiro de 1808
Monografia
Impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por
corrente contiacutenua em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Thiago Lima Barretto
Professor orientador Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena
Monografia de Conclusatildeo do
Componente Curricular MED-
B6020151 como preacute-requisito
obrigatoacuterio e parcial para
conclusatildeo do curso meacutedico da
Faculdade de Medicina da Bahia
da Universidade Federal da Bahia
apresentada ao Colegiado do Curso
de Graduaccedilatildeo em Medicina
Salvador (Bahia)
Novembro 2015
IV
Monografia Impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua em indiviacuteduos com ataxia cerebelar de Thiago Lima Barretto
Professor orientador Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena
COMISSAtildeO REVISORA
Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena (Professora orientadora) Professora do
Departamento de Neurociecircncias e Sauacutede Mental da Faculdade de Medicina da
Bahia da Universidade Federal da Bahia (FMBUFBA)
Jesacircngeli de Sousa Dias Professora do Departamento de Neurociecircncias e
Sauacutede Mental da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da
Bahia (FMBUFBA)
Ana Caline Noacutebrega da Costa Professora do Departamento de Fonoaudiologia
do Instituto de Ciecircncias da Sauacutede da Universidade Federal da Bahia
(ICSUFBA)
Camila Farias Amorim Doutoranda do Curso de Doutorado do Programa de
Poacutes-graduaccedilatildeo em Ciecircncias da Sauacutede (PPgCS) da Faculdade de Medicina da
Bahia da Universidade Federal da Bahia (FMBUFBA)
TERMO DE REGISTRO ACADEcircMICO
Monografia avaliada pela Comissatildeo Revisora e
julgada apta agrave apresentaccedilatildeo puacuteblica no IX Seminaacuterio
Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da
BahiaUFBA com posterior homologaccedilatildeo do
conceito final pela coordenaccedilatildeo do Nuacutecleo de
Formaccedilatildeo Cientiacutefica e de MED-B60 (Monografia
IV) Salvador (Bahia) em ___ de _____________
de 2015
V
Natildeo sei o que possa parecer aos olhos do mundo mas
aos meus pareccedilo apenas ter sido como um menino
brincando agrave beira mar divertindo-me com o fato de
encontrar de vez em quando um seixo mais liso ou uma
concha mais bonita que o normal enquanto o grande
oceano da verdade permanece completamente por
descobrir agrave minha frente (Isaac Newton)
VI
Agrave Minha famiacutelia
VII
EQUIPE Thiago Lima Barretto Faculdade de Medicina da BahiaUFBA Correio-e
thiagobarrettohotmailcom
Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena Faculdade de Medicina da BahiaUFBA
Correio-e rcslucenayahoocombr
Igor Doacuterea Bandeira Estudante de Medicina (FMB-UFBA) e
Joatildeo Gabriel Jagersbacher Estudante de Medicina (FMB-UFBA)
INSTITUICcedilOtildeES PARTICIPANTES
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
Faculdade de Medicina da Bahia
Instituto Fiacutesica
Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE)
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar
Santos (Complexo HUPES)
FUNDACcedilAtildeO DE NEUROLOGIA E NEUROCIRURGIA
(INSTITUTO DO CEacuteREBRO)
FONTES DE FINANCIAMENTO
1 Recursos proacuteprios
VIII
AGRADECIMENTOS
Agrave minha professora orientadora Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena pelas
orientaccedilotildees acadecircmicas para este trabalho e conselhos em relaccedilatildeo agrave minha vida
profissional
Aos meus colegas Igor Doacuterea Bandeira e Joatildeo Gabriel Jagersbacher pelo
apoio durante a coleta de dados e o suporte em todas as etapas do estudo
Agrave meacutedica-residente em Neurologia Milena Lopes de Miranda responsaacutevel
pelas avaliaccedilotildees por meio das escalas empregadas neste estudo
Ao Prof Joseacute Garcia Vivas e toda a equipe do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo
Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo (Nitre) pelos recursos fornecidos para a coleta
de dados e por toda dedicaccedilatildeo durante as anaacutelises estatiacutesticas
Ao Senhor Daniel de Carvalho Vaz pela disponibilidade e por parte da coleta
de dados do estudo
Ao Prof Antonio de Souza Andrade Filho por disponibilizar os recursos do
ambulatoacuterio de ataxias da Fundaccedilatildeo de Neurologia e Neurocirurgia ndash Instituto
doaCeacuterebro
Aos Profs Joseacute Tavares-Neto Jesacircngeli de Sousa Dias e Ana Caline
Noacutebrega da Costa por toda paciecircncia e dedicaccedilatildeo na correccedilatildeo deste trabalho
1
SUMAacuteRIO
LISTA DE SIGLAS 2
IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS 3
I RESUMO 4
II OBJETIVOS 5
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA 6
III1 Ataxia cerebelar 6
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) 9
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar 10
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC 11
IV METODOLOGIA 13
IV1 Desenho de estudo 13
IV2 Amostra 13
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia 13
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos 15 IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) 15 IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob 15 IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua 16 IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos 16 IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I) 17 IV46 Anaacutelise de dados 17
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los 17
IV6 Aspectos eacuteticos 18
V RESULTADOS 19
VI DISCUSSAtildeO 25
VII CONCLUSAtildeO 27
VIII SUMMARY 28
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 29
X APEcircNDICES 33
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) 33
X2 Termo de consentimento livre e esclarecido para o adulto 35
X3 Termo de assentimento para o participante menor 38
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo menor 40
X5 Termos de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados 43
XI ANEXO 45
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa 45
2
LISTA DE SIGLAS
ACD Atrofia cerebelar difusa
A-T Ataxia-Telangiectasia
AVE Acidente vascular encefaacutelico
CEP Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
EMT Estimulaccedilatildeo Magneacutetica Transcaniana
ETCC Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
FrdA Friedreich Ataxia (Ataxia de Friedreich)
FSCr Fluxo sanguiacuteneo cerebral regional
gATM Gene Ataxia-Telangiectasia Mutado
MRA Movimentos raacutepidos e alternados
MSA Multiple System Atrophy (atrofia de muacuteltiplos sistemas)
NEMO Grupo de estudos em Neuromodulaccedilatildeo
NITRE Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo
PGI-I Patient Global Impression of Improvement (Escala de impressatildeo
global de melhora do paciente)
RM Ressonacircncia Magneacutetica
SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia)
SCA Spinocerebellar ataxia (Ataxia Espinocerebelar)
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TCUD Termo de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados
3
IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS
FLUXOGRAMA
Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14
QUADRO
Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19
TABELAS
Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20
Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank
test 20
Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon
signed-rank test 21
Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank
test 22
Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23
Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24
GRAacuteFICOS
Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-
ETCC 22
Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e
sham-ETCC 23
4
I RESUMO
IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR
CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR
Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares
costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na
qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo
limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste
contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa
uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo
invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos
comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da
ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com
ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo
cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos
diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes
foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos
foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de
ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados
atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram
selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo
feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora
estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da
SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os
participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais
eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de
leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila
e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar
melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma
Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora
mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma
teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou
lentamente progressivas
Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio
cliacutenico
5
II OBJETIVOS
GERAL
Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em
indiviacuteduos com ataxia cerebelar
ESPECIacuteFICOS
1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do
questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e
2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC
6
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA
III1 Ataxia cerebelar
As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre
estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias
adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas
pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de
sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser
classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao
cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas
em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1
As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o
principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados
37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro
para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs
padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8
SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo
de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de
atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees
cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia
de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores
(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia
cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia
disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam
com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-
cerebelares3
As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo
ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000
indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000
indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para
cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva
satildeo muito menos comuns4
7
A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as
ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa
progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena
frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis
de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia
respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina
indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar
associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5
Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares
autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no
cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado
(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por
radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos
checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e
apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco
aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6
As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute
formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees
atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios
endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e
B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas
[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina
metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1
Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de
movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma
eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios
movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um
deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma
articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute
desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em
indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do
agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo
8
geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo
retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um
reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e
antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor
intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7
Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo
fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz
Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios
como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes
resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo
esperadas de sua superfiacutecie de suporte7
A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo
prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma
variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada
articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo
o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua
trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para
amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave
incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7
A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos
membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da
marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos
indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta
um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com
ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria
precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9
As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os
distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e
distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente
estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees
terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1
9
Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute
a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam
quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21
sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila
correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao
hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora
significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros
superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da
EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A
estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias
Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e
na coordenaccedilatildeo dos membros10
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)
Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos
para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11
A teacutecnica caiu em
desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes
Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente
direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12
Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em
humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa
(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era
capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13
Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical
em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade
cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam
que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14
Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram
mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais
da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente
10
assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de
hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15
A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas
na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir
(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e
subcorticais16
Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral
regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma
medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC
tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente
variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia
Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica
houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da
corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu
aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento
do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do
mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se
manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em
humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de
neuroreabilitaccedilatildeo18
Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios
o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria
funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas
aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o
caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de
ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19
Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a
excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida
funcionalmente20 21
11
Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a
excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda
colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22
Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com
ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas
motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi
posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi
posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como
objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela
disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos
movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser
responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC
Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila
no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et
al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da
barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi
utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC
no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica
(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados
sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com
os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo
portanto uma teacutecnica segura24
Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC
(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos
saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica
de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga
ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham
provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo
souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25
Desde entatildeo a validade do sham
tem sido amplamente defendida
12
Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC
atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha
escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de
concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras
condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de
posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram
que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de
estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido
na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram
reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de
forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e
pacientes26
Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um
eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias
Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca
frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se
que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos
paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver
modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que
a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27
Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo
submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e
formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-
os em efeitos adversos leves28
Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma
teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees
neuroloacutegicas
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and
late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24
2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum
2005 4(1)2ndash6
3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis
2006 147
4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et
al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements
mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71
5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)
the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24
6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet
ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the
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7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin
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8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-
rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter
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9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social
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10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar
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30
11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer
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12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level
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13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor
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16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does
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activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504
17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation
(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33
18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke
rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481
19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke
Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576
20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex
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21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the
development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302
31
22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize
motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg
2009 111(4)796ndash806
23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al
Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three
Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12
24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI
study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex
Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23
25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool
for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin
Neurophysiol 2006 117(4)845-50
26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct
current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007
72(4-6)208-214
27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci
2010 11(38)1-10
28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial
direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45
29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for
Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6
30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP
Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and
Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30
32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica
2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years
J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann
Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC
stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
II
FICHA CATALOGRAacuteFICA
SIBIBibliotheca Gonccedilalo Moniz Memoacuteria da Sauacutede Brasileira
Barretto Thiago Lima B274 Impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua em indiviacuteduos com ataxia cerebelar Thiago Lima Barretto Salvador TL Barretto 2015 viii 49 fls
Professor orientador Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena Monografia como exigecircncia parcial e obrigatoacuteria para Conclusatildeo de Curso de
Medicina da Faculdade de Medicina da Bahia (FMB) da Universidade Federal da Bahia (UFBA)
1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio cliacutenico I
Lucena Rita de Caacutessia Saldanha II Universidade Federal da Bahia Faculdade de Medicina da Bahia III Tiacutetulo
CDU ndash 6168324
III
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de Fevereiro de 1808
Monografia
Impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por
corrente contiacutenua em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Thiago Lima Barretto
Professor orientador Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena
Monografia de Conclusatildeo do
Componente Curricular MED-
B6020151 como preacute-requisito
obrigatoacuterio e parcial para
conclusatildeo do curso meacutedico da
Faculdade de Medicina da Bahia
da Universidade Federal da Bahia
apresentada ao Colegiado do Curso
de Graduaccedilatildeo em Medicina
Salvador (Bahia)
Novembro 2015
IV
Monografia Impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua em indiviacuteduos com ataxia cerebelar de Thiago Lima Barretto
Professor orientador Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena
COMISSAtildeO REVISORA
Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena (Professora orientadora) Professora do
Departamento de Neurociecircncias e Sauacutede Mental da Faculdade de Medicina da
Bahia da Universidade Federal da Bahia (FMBUFBA)
Jesacircngeli de Sousa Dias Professora do Departamento de Neurociecircncias e
Sauacutede Mental da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da
Bahia (FMBUFBA)
Ana Caline Noacutebrega da Costa Professora do Departamento de Fonoaudiologia
do Instituto de Ciecircncias da Sauacutede da Universidade Federal da Bahia
(ICSUFBA)
Camila Farias Amorim Doutoranda do Curso de Doutorado do Programa de
Poacutes-graduaccedilatildeo em Ciecircncias da Sauacutede (PPgCS) da Faculdade de Medicina da
Bahia da Universidade Federal da Bahia (FMBUFBA)
TERMO DE REGISTRO ACADEcircMICO
Monografia avaliada pela Comissatildeo Revisora e
julgada apta agrave apresentaccedilatildeo puacuteblica no IX Seminaacuterio
Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da
BahiaUFBA com posterior homologaccedilatildeo do
conceito final pela coordenaccedilatildeo do Nuacutecleo de
Formaccedilatildeo Cientiacutefica e de MED-B60 (Monografia
IV) Salvador (Bahia) em ___ de _____________
de 2015
V
Natildeo sei o que possa parecer aos olhos do mundo mas
aos meus pareccedilo apenas ter sido como um menino
brincando agrave beira mar divertindo-me com o fato de
encontrar de vez em quando um seixo mais liso ou uma
concha mais bonita que o normal enquanto o grande
oceano da verdade permanece completamente por
descobrir agrave minha frente (Isaac Newton)
VI
Agrave Minha famiacutelia
VII
EQUIPE Thiago Lima Barretto Faculdade de Medicina da BahiaUFBA Correio-e
thiagobarrettohotmailcom
Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena Faculdade de Medicina da BahiaUFBA
Correio-e rcslucenayahoocombr
Igor Doacuterea Bandeira Estudante de Medicina (FMB-UFBA) e
Joatildeo Gabriel Jagersbacher Estudante de Medicina (FMB-UFBA)
INSTITUICcedilOtildeES PARTICIPANTES
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
Faculdade de Medicina da Bahia
Instituto Fiacutesica
Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE)
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar
Santos (Complexo HUPES)
FUNDACcedilAtildeO DE NEUROLOGIA E NEUROCIRURGIA
(INSTITUTO DO CEacuteREBRO)
FONTES DE FINANCIAMENTO
1 Recursos proacuteprios
VIII
AGRADECIMENTOS
Agrave minha professora orientadora Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena pelas
orientaccedilotildees acadecircmicas para este trabalho e conselhos em relaccedilatildeo agrave minha vida
profissional
Aos meus colegas Igor Doacuterea Bandeira e Joatildeo Gabriel Jagersbacher pelo
apoio durante a coleta de dados e o suporte em todas as etapas do estudo
Agrave meacutedica-residente em Neurologia Milena Lopes de Miranda responsaacutevel
pelas avaliaccedilotildees por meio das escalas empregadas neste estudo
Ao Prof Joseacute Garcia Vivas e toda a equipe do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo
Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo (Nitre) pelos recursos fornecidos para a coleta
de dados e por toda dedicaccedilatildeo durante as anaacutelises estatiacutesticas
Ao Senhor Daniel de Carvalho Vaz pela disponibilidade e por parte da coleta
de dados do estudo
Ao Prof Antonio de Souza Andrade Filho por disponibilizar os recursos do
ambulatoacuterio de ataxias da Fundaccedilatildeo de Neurologia e Neurocirurgia ndash Instituto
doaCeacuterebro
Aos Profs Joseacute Tavares-Neto Jesacircngeli de Sousa Dias e Ana Caline
Noacutebrega da Costa por toda paciecircncia e dedicaccedilatildeo na correccedilatildeo deste trabalho
1
SUMAacuteRIO
LISTA DE SIGLAS 2
IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS 3
I RESUMO 4
II OBJETIVOS 5
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA 6
III1 Ataxia cerebelar 6
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) 9
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar 10
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC 11
IV METODOLOGIA 13
IV1 Desenho de estudo 13
IV2 Amostra 13
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia 13
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos 15 IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) 15 IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob 15 IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua 16 IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos 16 IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I) 17 IV46 Anaacutelise de dados 17
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los 17
IV6 Aspectos eacuteticos 18
V RESULTADOS 19
VI DISCUSSAtildeO 25
VII CONCLUSAtildeO 27
VIII SUMMARY 28
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 29
X APEcircNDICES 33
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) 33
X2 Termo de consentimento livre e esclarecido para o adulto 35
X3 Termo de assentimento para o participante menor 38
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo menor 40
X5 Termos de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados 43
XI ANEXO 45
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa 45
2
LISTA DE SIGLAS
ACD Atrofia cerebelar difusa
A-T Ataxia-Telangiectasia
AVE Acidente vascular encefaacutelico
CEP Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
EMT Estimulaccedilatildeo Magneacutetica Transcaniana
ETCC Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
FrdA Friedreich Ataxia (Ataxia de Friedreich)
FSCr Fluxo sanguiacuteneo cerebral regional
gATM Gene Ataxia-Telangiectasia Mutado
MRA Movimentos raacutepidos e alternados
MSA Multiple System Atrophy (atrofia de muacuteltiplos sistemas)
NEMO Grupo de estudos em Neuromodulaccedilatildeo
NITRE Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo
PGI-I Patient Global Impression of Improvement (Escala de impressatildeo
global de melhora do paciente)
RM Ressonacircncia Magneacutetica
SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia)
SCA Spinocerebellar ataxia (Ataxia Espinocerebelar)
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TCUD Termo de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados
3
IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS
FLUXOGRAMA
Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14
QUADRO
Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19
TABELAS
Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20
Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank
test 20
Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon
signed-rank test 21
Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank
test 22
Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23
Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24
GRAacuteFICOS
Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-
ETCC 22
Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e
sham-ETCC 23
4
I RESUMO
IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR
CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR
Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares
costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na
qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo
limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste
contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa
uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo
invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos
comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da
ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com
ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo
cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos
diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes
foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos
foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de
ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados
atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram
selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo
feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora
estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da
SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os
participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais
eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de
leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila
e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar
melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma
Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora
mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma
teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou
lentamente progressivas
Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio
cliacutenico
5
II OBJETIVOS
GERAL
Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em
indiviacuteduos com ataxia cerebelar
ESPECIacuteFICOS
1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do
questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e
2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC
6
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA
III1 Ataxia cerebelar
As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre
estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias
adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas
pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de
sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser
classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao
cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas
em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1
As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o
principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados
37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro
para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs
padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8
SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo
de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de
atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees
cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia
de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores
(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia
cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia
disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam
com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-
cerebelares3
As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo
ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000
indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000
indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para
cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva
satildeo muito menos comuns4
7
A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as
ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa
progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena
frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis
de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia
respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina
indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar
associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5
Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares
autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no
cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado
(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por
radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos
checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e
apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco
aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6
As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute
formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees
atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios
endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e
B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas
[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina
metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1
Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de
movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma
eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios
movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um
deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma
articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute
desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em
indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do
agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo
8
geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo
retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um
reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e
antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor
intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7
Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo
fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz
Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios
como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes
resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo
esperadas de sua superfiacutecie de suporte7
A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo
prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma
variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada
articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo
o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua
trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para
amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave
incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7
A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos
membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da
marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos
indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta
um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com
ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria
precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9
As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os
distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e
distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente
estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees
terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1
9
Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute
a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam
quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21
sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila
correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao
hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora
significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros
superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da
EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A
estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias
Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e
na coordenaccedilatildeo dos membros10
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)
Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos
para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11
A teacutecnica caiu em
desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes
Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente
direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12
Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em
humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa
(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era
capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13
Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical
em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade
cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam
que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14
Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram
mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais
da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente
10
assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de
hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15
A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas
na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir
(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e
subcorticais16
Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral
regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma
medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC
tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente
variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia
Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica
houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da
corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu
aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento
do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do
mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se
manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em
humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de
neuroreabilitaccedilatildeo18
Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios
o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria
funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas
aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o
caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de
ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19
Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a
excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida
funcionalmente20 21
11
Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a
excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda
colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22
Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com
ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas
motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi
posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi
posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como
objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela
disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos
movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser
responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC
Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila
no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et
al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da
barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi
utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC
no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica
(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados
sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com
os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo
portanto uma teacutecnica segura24
Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC
(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos
saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica
de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga
ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham
provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo
souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25
Desde entatildeo a validade do sham
tem sido amplamente defendida
12
Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC
atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha
escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de
concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras
condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de
posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram
que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de
estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido
na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram
reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de
forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e
pacientes26
Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um
eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias
Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca
frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se
que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos
paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver
modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que
a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27
Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo
submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e
formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-
os em efeitos adversos leves28
Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma
teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees
neuroloacutegicas
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and
late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24
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3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis
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4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et
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18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke
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19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke
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20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex
excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8
21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the
development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302
31
22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize
motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg
2009 111(4)796ndash806
23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al
Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three
Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12
24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI
study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex
Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23
25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool
for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin
Neurophysiol 2006 117(4)845-50
26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct
current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007
72(4-6)208-214
27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci
2010 11(38)1-10
28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial
direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45
29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for
Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6
30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP
Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and
Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30
32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica
2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years
J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann
Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC
stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
III
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de Fevereiro de 1808
Monografia
Impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por
corrente contiacutenua em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Thiago Lima Barretto
Professor orientador Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena
Monografia de Conclusatildeo do
Componente Curricular MED-
B6020151 como preacute-requisito
obrigatoacuterio e parcial para
conclusatildeo do curso meacutedico da
Faculdade de Medicina da Bahia
da Universidade Federal da Bahia
apresentada ao Colegiado do Curso
de Graduaccedilatildeo em Medicina
Salvador (Bahia)
Novembro 2015
IV
Monografia Impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua em indiviacuteduos com ataxia cerebelar de Thiago Lima Barretto
Professor orientador Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena
COMISSAtildeO REVISORA
Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena (Professora orientadora) Professora do
Departamento de Neurociecircncias e Sauacutede Mental da Faculdade de Medicina da
Bahia da Universidade Federal da Bahia (FMBUFBA)
Jesacircngeli de Sousa Dias Professora do Departamento de Neurociecircncias e
Sauacutede Mental da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da
Bahia (FMBUFBA)
Ana Caline Noacutebrega da Costa Professora do Departamento de Fonoaudiologia
do Instituto de Ciecircncias da Sauacutede da Universidade Federal da Bahia
(ICSUFBA)
Camila Farias Amorim Doutoranda do Curso de Doutorado do Programa de
Poacutes-graduaccedilatildeo em Ciecircncias da Sauacutede (PPgCS) da Faculdade de Medicina da
Bahia da Universidade Federal da Bahia (FMBUFBA)
TERMO DE REGISTRO ACADEcircMICO
Monografia avaliada pela Comissatildeo Revisora e
julgada apta agrave apresentaccedilatildeo puacuteblica no IX Seminaacuterio
Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da
BahiaUFBA com posterior homologaccedilatildeo do
conceito final pela coordenaccedilatildeo do Nuacutecleo de
Formaccedilatildeo Cientiacutefica e de MED-B60 (Monografia
IV) Salvador (Bahia) em ___ de _____________
de 2015
V
Natildeo sei o que possa parecer aos olhos do mundo mas
aos meus pareccedilo apenas ter sido como um menino
brincando agrave beira mar divertindo-me com o fato de
encontrar de vez em quando um seixo mais liso ou uma
concha mais bonita que o normal enquanto o grande
oceano da verdade permanece completamente por
descobrir agrave minha frente (Isaac Newton)
VI
Agrave Minha famiacutelia
VII
EQUIPE Thiago Lima Barretto Faculdade de Medicina da BahiaUFBA Correio-e
thiagobarrettohotmailcom
Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena Faculdade de Medicina da BahiaUFBA
Correio-e rcslucenayahoocombr
Igor Doacuterea Bandeira Estudante de Medicina (FMB-UFBA) e
Joatildeo Gabriel Jagersbacher Estudante de Medicina (FMB-UFBA)
INSTITUICcedilOtildeES PARTICIPANTES
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
Faculdade de Medicina da Bahia
Instituto Fiacutesica
Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE)
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar
Santos (Complexo HUPES)
FUNDACcedilAtildeO DE NEUROLOGIA E NEUROCIRURGIA
(INSTITUTO DO CEacuteREBRO)
FONTES DE FINANCIAMENTO
1 Recursos proacuteprios
VIII
AGRADECIMENTOS
Agrave minha professora orientadora Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena pelas
orientaccedilotildees acadecircmicas para este trabalho e conselhos em relaccedilatildeo agrave minha vida
profissional
Aos meus colegas Igor Doacuterea Bandeira e Joatildeo Gabriel Jagersbacher pelo
apoio durante a coleta de dados e o suporte em todas as etapas do estudo
Agrave meacutedica-residente em Neurologia Milena Lopes de Miranda responsaacutevel
pelas avaliaccedilotildees por meio das escalas empregadas neste estudo
Ao Prof Joseacute Garcia Vivas e toda a equipe do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo
Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo (Nitre) pelos recursos fornecidos para a coleta
de dados e por toda dedicaccedilatildeo durante as anaacutelises estatiacutesticas
Ao Senhor Daniel de Carvalho Vaz pela disponibilidade e por parte da coleta
de dados do estudo
Ao Prof Antonio de Souza Andrade Filho por disponibilizar os recursos do
ambulatoacuterio de ataxias da Fundaccedilatildeo de Neurologia e Neurocirurgia ndash Instituto
doaCeacuterebro
Aos Profs Joseacute Tavares-Neto Jesacircngeli de Sousa Dias e Ana Caline
Noacutebrega da Costa por toda paciecircncia e dedicaccedilatildeo na correccedilatildeo deste trabalho
1
SUMAacuteRIO
LISTA DE SIGLAS 2
IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS 3
I RESUMO 4
II OBJETIVOS 5
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA 6
III1 Ataxia cerebelar 6
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) 9
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar 10
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC 11
IV METODOLOGIA 13
IV1 Desenho de estudo 13
IV2 Amostra 13
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia 13
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos 15 IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) 15 IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob 15 IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua 16 IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos 16 IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I) 17 IV46 Anaacutelise de dados 17
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los 17
IV6 Aspectos eacuteticos 18
V RESULTADOS 19
VI DISCUSSAtildeO 25
VII CONCLUSAtildeO 27
VIII SUMMARY 28
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 29
X APEcircNDICES 33
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) 33
X2 Termo de consentimento livre e esclarecido para o adulto 35
X3 Termo de assentimento para o participante menor 38
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo menor 40
X5 Termos de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados 43
XI ANEXO 45
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa 45
2
LISTA DE SIGLAS
ACD Atrofia cerebelar difusa
A-T Ataxia-Telangiectasia
AVE Acidente vascular encefaacutelico
CEP Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
EMT Estimulaccedilatildeo Magneacutetica Transcaniana
ETCC Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
FrdA Friedreich Ataxia (Ataxia de Friedreich)
FSCr Fluxo sanguiacuteneo cerebral regional
gATM Gene Ataxia-Telangiectasia Mutado
MRA Movimentos raacutepidos e alternados
MSA Multiple System Atrophy (atrofia de muacuteltiplos sistemas)
NEMO Grupo de estudos em Neuromodulaccedilatildeo
NITRE Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo
PGI-I Patient Global Impression of Improvement (Escala de impressatildeo
global de melhora do paciente)
RM Ressonacircncia Magneacutetica
SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia)
SCA Spinocerebellar ataxia (Ataxia Espinocerebelar)
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TCUD Termo de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados
3
IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS
FLUXOGRAMA
Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14
QUADRO
Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19
TABELAS
Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20
Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank
test 20
Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon
signed-rank test 21
Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank
test 22
Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23
Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24
GRAacuteFICOS
Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-
ETCC 22
Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e
sham-ETCC 23
4
I RESUMO
IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR
CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR
Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares
costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na
qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo
limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste
contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa
uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo
invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos
comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da
ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com
ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo
cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos
diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes
foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos
foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de
ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados
atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram
selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo
feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora
estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da
SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os
participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais
eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de
leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila
e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar
melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma
Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora
mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma
teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou
lentamente progressivas
Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio
cliacutenico
5
II OBJETIVOS
GERAL
Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em
indiviacuteduos com ataxia cerebelar
ESPECIacuteFICOS
1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do
questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e
2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC
6
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA
III1 Ataxia cerebelar
As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre
estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias
adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas
pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de
sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser
classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao
cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas
em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1
As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o
principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados
37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro
para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs
padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8
SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo
de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de
atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees
cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia
de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores
(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia
cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia
disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam
com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-
cerebelares3
As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo
ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000
indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000
indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para
cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva
satildeo muito menos comuns4
7
A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as
ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa
progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena
frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis
de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia
respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina
indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar
associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5
Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares
autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no
cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado
(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por
radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos
checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e
apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco
aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6
As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute
formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees
atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios
endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e
B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas
[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina
metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1
Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de
movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma
eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios
movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um
deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma
articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute
desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em
indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do
agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo
8
geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo
retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um
reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e
antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor
intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7
Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo
fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz
Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios
como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes
resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo
esperadas de sua superfiacutecie de suporte7
A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo
prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma
variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada
articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo
o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua
trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para
amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave
incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7
A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos
membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da
marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos
indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta
um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com
ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria
precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9
As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os
distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e
distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente
estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees
terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1
9
Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute
a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam
quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21
sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila
correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao
hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora
significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros
superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da
EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A
estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias
Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e
na coordenaccedilatildeo dos membros10
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)
Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos
para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11
A teacutecnica caiu em
desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes
Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente
direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12
Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em
humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa
(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era
capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13
Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical
em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade
cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam
que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14
Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram
mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais
da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente
10
assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de
hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15
A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas
na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir
(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e
subcorticais16
Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral
regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma
medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC
tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente
variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia
Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica
houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da
corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu
aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento
do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do
mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se
manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em
humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de
neuroreabilitaccedilatildeo18
Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios
o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria
funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas
aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o
caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de
ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19
Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a
excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida
funcionalmente20 21
11
Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a
excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda
colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22
Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com
ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas
motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi
posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi
posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como
objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela
disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos
movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser
responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC
Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila
no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et
al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da
barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi
utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC
no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica
(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados
sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com
os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo
portanto uma teacutecnica segura24
Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC
(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos
saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica
de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga
ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham
provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo
souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25
Desde entatildeo a validade do sham
tem sido amplamente defendida
12
Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC
atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha
escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de
concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras
condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de
posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram
que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de
estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido
na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram
reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de
forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e
pacientes26
Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um
eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias
Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca
frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se
que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos
paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver
modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que
a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27
Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo
submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e
formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-
os em efeitos adversos leves28
Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma
teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees
neuroloacutegicas
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
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72(4-6)208-214
27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci
2010 11(38)1-10
28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial
direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45
29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for
Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6
30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP
Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and
Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30
32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica
2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years
J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann
Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC
stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
IV
Monografia Impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua em indiviacuteduos com ataxia cerebelar de Thiago Lima Barretto
Professor orientador Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena
COMISSAtildeO REVISORA
Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena (Professora orientadora) Professora do
Departamento de Neurociecircncias e Sauacutede Mental da Faculdade de Medicina da
Bahia da Universidade Federal da Bahia (FMBUFBA)
Jesacircngeli de Sousa Dias Professora do Departamento de Neurociecircncias e
Sauacutede Mental da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da
Bahia (FMBUFBA)
Ana Caline Noacutebrega da Costa Professora do Departamento de Fonoaudiologia
do Instituto de Ciecircncias da Sauacutede da Universidade Federal da Bahia
(ICSUFBA)
Camila Farias Amorim Doutoranda do Curso de Doutorado do Programa de
Poacutes-graduaccedilatildeo em Ciecircncias da Sauacutede (PPgCS) da Faculdade de Medicina da
Bahia da Universidade Federal da Bahia (FMBUFBA)
TERMO DE REGISTRO ACADEcircMICO
Monografia avaliada pela Comissatildeo Revisora e
julgada apta agrave apresentaccedilatildeo puacuteblica no IX Seminaacuterio
Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da
BahiaUFBA com posterior homologaccedilatildeo do
conceito final pela coordenaccedilatildeo do Nuacutecleo de
Formaccedilatildeo Cientiacutefica e de MED-B60 (Monografia
IV) Salvador (Bahia) em ___ de _____________
de 2015
V
Natildeo sei o que possa parecer aos olhos do mundo mas
aos meus pareccedilo apenas ter sido como um menino
brincando agrave beira mar divertindo-me com o fato de
encontrar de vez em quando um seixo mais liso ou uma
concha mais bonita que o normal enquanto o grande
oceano da verdade permanece completamente por
descobrir agrave minha frente (Isaac Newton)
VI
Agrave Minha famiacutelia
VII
EQUIPE Thiago Lima Barretto Faculdade de Medicina da BahiaUFBA Correio-e
thiagobarrettohotmailcom
Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena Faculdade de Medicina da BahiaUFBA
Correio-e rcslucenayahoocombr
Igor Doacuterea Bandeira Estudante de Medicina (FMB-UFBA) e
Joatildeo Gabriel Jagersbacher Estudante de Medicina (FMB-UFBA)
INSTITUICcedilOtildeES PARTICIPANTES
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
Faculdade de Medicina da Bahia
Instituto Fiacutesica
Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE)
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar
Santos (Complexo HUPES)
FUNDACcedilAtildeO DE NEUROLOGIA E NEUROCIRURGIA
(INSTITUTO DO CEacuteREBRO)
FONTES DE FINANCIAMENTO
1 Recursos proacuteprios
VIII
AGRADECIMENTOS
Agrave minha professora orientadora Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena pelas
orientaccedilotildees acadecircmicas para este trabalho e conselhos em relaccedilatildeo agrave minha vida
profissional
Aos meus colegas Igor Doacuterea Bandeira e Joatildeo Gabriel Jagersbacher pelo
apoio durante a coleta de dados e o suporte em todas as etapas do estudo
Agrave meacutedica-residente em Neurologia Milena Lopes de Miranda responsaacutevel
pelas avaliaccedilotildees por meio das escalas empregadas neste estudo
Ao Prof Joseacute Garcia Vivas e toda a equipe do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo
Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo (Nitre) pelos recursos fornecidos para a coleta
de dados e por toda dedicaccedilatildeo durante as anaacutelises estatiacutesticas
Ao Senhor Daniel de Carvalho Vaz pela disponibilidade e por parte da coleta
de dados do estudo
Ao Prof Antonio de Souza Andrade Filho por disponibilizar os recursos do
ambulatoacuterio de ataxias da Fundaccedilatildeo de Neurologia e Neurocirurgia ndash Instituto
doaCeacuterebro
Aos Profs Joseacute Tavares-Neto Jesacircngeli de Sousa Dias e Ana Caline
Noacutebrega da Costa por toda paciecircncia e dedicaccedilatildeo na correccedilatildeo deste trabalho
1
SUMAacuteRIO
LISTA DE SIGLAS 2
IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS 3
I RESUMO 4
II OBJETIVOS 5
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA 6
III1 Ataxia cerebelar 6
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) 9
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar 10
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC 11
IV METODOLOGIA 13
IV1 Desenho de estudo 13
IV2 Amostra 13
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia 13
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos 15 IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) 15 IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob 15 IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua 16 IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos 16 IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I) 17 IV46 Anaacutelise de dados 17
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los 17
IV6 Aspectos eacuteticos 18
V RESULTADOS 19
VI DISCUSSAtildeO 25
VII CONCLUSAtildeO 27
VIII SUMMARY 28
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 29
X APEcircNDICES 33
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) 33
X2 Termo de consentimento livre e esclarecido para o adulto 35
X3 Termo de assentimento para o participante menor 38
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo menor 40
X5 Termos de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados 43
XI ANEXO 45
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa 45
2
LISTA DE SIGLAS
ACD Atrofia cerebelar difusa
A-T Ataxia-Telangiectasia
AVE Acidente vascular encefaacutelico
CEP Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
EMT Estimulaccedilatildeo Magneacutetica Transcaniana
ETCC Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
FrdA Friedreich Ataxia (Ataxia de Friedreich)
FSCr Fluxo sanguiacuteneo cerebral regional
gATM Gene Ataxia-Telangiectasia Mutado
MRA Movimentos raacutepidos e alternados
MSA Multiple System Atrophy (atrofia de muacuteltiplos sistemas)
NEMO Grupo de estudos em Neuromodulaccedilatildeo
NITRE Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo
PGI-I Patient Global Impression of Improvement (Escala de impressatildeo
global de melhora do paciente)
RM Ressonacircncia Magneacutetica
SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia)
SCA Spinocerebellar ataxia (Ataxia Espinocerebelar)
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TCUD Termo de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados
3
IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS
FLUXOGRAMA
Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14
QUADRO
Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19
TABELAS
Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20
Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank
test 20
Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon
signed-rank test 21
Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank
test 22
Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23
Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24
GRAacuteFICOS
Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-
ETCC 22
Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e
sham-ETCC 23
4
I RESUMO
IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR
CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR
Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares
costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na
qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo
limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste
contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa
uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo
invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos
comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da
ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com
ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo
cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos
diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes
foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos
foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de
ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados
atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram
selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo
feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora
estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da
SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os
participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais
eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de
leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila
e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar
melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma
Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora
mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma
teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou
lentamente progressivas
Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio
cliacutenico
5
II OBJETIVOS
GERAL
Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em
indiviacuteduos com ataxia cerebelar
ESPECIacuteFICOS
1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do
questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e
2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC
6
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA
III1 Ataxia cerebelar
As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre
estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias
adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas
pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de
sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser
classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao
cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas
em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1
As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o
principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados
37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro
para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs
padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8
SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo
de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de
atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees
cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia
de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores
(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia
cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia
disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam
com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-
cerebelares3
As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo
ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000
indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000
indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para
cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva
satildeo muito menos comuns4
7
A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as
ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa
progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena
frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis
de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia
respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina
indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar
associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5
Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares
autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no
cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado
(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por
radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos
checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e
apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco
aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6
As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute
formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees
atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios
endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e
B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas
[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina
metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1
Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de
movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma
eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios
movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um
deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma
articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute
desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em
indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do
agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo
8
geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo
retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um
reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e
antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor
intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7
Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo
fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz
Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios
como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes
resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo
esperadas de sua superfiacutecie de suporte7
A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo
prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma
variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada
articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo
o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua
trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para
amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave
incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7
A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos
membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da
marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos
indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta
um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com
ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria
precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9
As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os
distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e
distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente
estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees
terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1
9
Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute
a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam
quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21
sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila
correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao
hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora
significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros
superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da
EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A
estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias
Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e
na coordenaccedilatildeo dos membros10
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)
Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos
para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11
A teacutecnica caiu em
desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes
Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente
direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12
Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em
humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa
(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era
capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13
Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical
em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade
cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam
que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14
Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram
mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais
da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente
10
assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de
hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15
A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas
na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir
(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e
subcorticais16
Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral
regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma
medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC
tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente
variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia
Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica
houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da
corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu
aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento
do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do
mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se
manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em
humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de
neuroreabilitaccedilatildeo18
Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios
o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria
funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas
aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o
caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de
ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19
Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a
excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida
funcionalmente20 21
11
Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a
excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda
colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22
Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com
ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas
motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi
posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi
posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como
objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela
disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos
movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser
responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC
Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila
no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et
al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da
barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi
utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC
no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica
(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados
sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com
os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo
portanto uma teacutecnica segura24
Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC
(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos
saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica
de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga
ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham
provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo
souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25
Desde entatildeo a validade do sham
tem sido amplamente defendida
12
Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC
atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha
escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de
concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras
condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de
posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram
que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de
estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido
na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram
reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de
forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e
pacientes26
Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um
eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias
Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca
frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se
que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos
paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver
modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que
a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27
Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo
submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e
formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-
os em efeitos adversos leves28
Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma
teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees
neuroloacutegicas
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and
late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24
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31
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Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30
32
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37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
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13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
V
Natildeo sei o que possa parecer aos olhos do mundo mas
aos meus pareccedilo apenas ter sido como um menino
brincando agrave beira mar divertindo-me com o fato de
encontrar de vez em quando um seixo mais liso ou uma
concha mais bonita que o normal enquanto o grande
oceano da verdade permanece completamente por
descobrir agrave minha frente (Isaac Newton)
VI
Agrave Minha famiacutelia
VII
EQUIPE Thiago Lima Barretto Faculdade de Medicina da BahiaUFBA Correio-e
thiagobarrettohotmailcom
Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena Faculdade de Medicina da BahiaUFBA
Correio-e rcslucenayahoocombr
Igor Doacuterea Bandeira Estudante de Medicina (FMB-UFBA) e
Joatildeo Gabriel Jagersbacher Estudante de Medicina (FMB-UFBA)
INSTITUICcedilOtildeES PARTICIPANTES
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
Faculdade de Medicina da Bahia
Instituto Fiacutesica
Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE)
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar
Santos (Complexo HUPES)
FUNDACcedilAtildeO DE NEUROLOGIA E NEUROCIRURGIA
(INSTITUTO DO CEacuteREBRO)
FONTES DE FINANCIAMENTO
1 Recursos proacuteprios
VIII
AGRADECIMENTOS
Agrave minha professora orientadora Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena pelas
orientaccedilotildees acadecircmicas para este trabalho e conselhos em relaccedilatildeo agrave minha vida
profissional
Aos meus colegas Igor Doacuterea Bandeira e Joatildeo Gabriel Jagersbacher pelo
apoio durante a coleta de dados e o suporte em todas as etapas do estudo
Agrave meacutedica-residente em Neurologia Milena Lopes de Miranda responsaacutevel
pelas avaliaccedilotildees por meio das escalas empregadas neste estudo
Ao Prof Joseacute Garcia Vivas e toda a equipe do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo
Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo (Nitre) pelos recursos fornecidos para a coleta
de dados e por toda dedicaccedilatildeo durante as anaacutelises estatiacutesticas
Ao Senhor Daniel de Carvalho Vaz pela disponibilidade e por parte da coleta
de dados do estudo
Ao Prof Antonio de Souza Andrade Filho por disponibilizar os recursos do
ambulatoacuterio de ataxias da Fundaccedilatildeo de Neurologia e Neurocirurgia ndash Instituto
doaCeacuterebro
Aos Profs Joseacute Tavares-Neto Jesacircngeli de Sousa Dias e Ana Caline
Noacutebrega da Costa por toda paciecircncia e dedicaccedilatildeo na correccedilatildeo deste trabalho
1
SUMAacuteRIO
LISTA DE SIGLAS 2
IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS 3
I RESUMO 4
II OBJETIVOS 5
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA 6
III1 Ataxia cerebelar 6
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) 9
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar 10
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC 11
IV METODOLOGIA 13
IV1 Desenho de estudo 13
IV2 Amostra 13
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia 13
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos 15 IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) 15 IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob 15 IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua 16 IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos 16 IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I) 17 IV46 Anaacutelise de dados 17
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los 17
IV6 Aspectos eacuteticos 18
V RESULTADOS 19
VI DISCUSSAtildeO 25
VII CONCLUSAtildeO 27
VIII SUMMARY 28
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 29
X APEcircNDICES 33
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) 33
X2 Termo de consentimento livre e esclarecido para o adulto 35
X3 Termo de assentimento para o participante menor 38
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo menor 40
X5 Termos de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados 43
XI ANEXO 45
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa 45
2
LISTA DE SIGLAS
ACD Atrofia cerebelar difusa
A-T Ataxia-Telangiectasia
AVE Acidente vascular encefaacutelico
CEP Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
EMT Estimulaccedilatildeo Magneacutetica Transcaniana
ETCC Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
FrdA Friedreich Ataxia (Ataxia de Friedreich)
FSCr Fluxo sanguiacuteneo cerebral regional
gATM Gene Ataxia-Telangiectasia Mutado
MRA Movimentos raacutepidos e alternados
MSA Multiple System Atrophy (atrofia de muacuteltiplos sistemas)
NEMO Grupo de estudos em Neuromodulaccedilatildeo
NITRE Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo
PGI-I Patient Global Impression of Improvement (Escala de impressatildeo
global de melhora do paciente)
RM Ressonacircncia Magneacutetica
SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia)
SCA Spinocerebellar ataxia (Ataxia Espinocerebelar)
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TCUD Termo de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados
3
IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS
FLUXOGRAMA
Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14
QUADRO
Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19
TABELAS
Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20
Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank
test 20
Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon
signed-rank test 21
Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank
test 22
Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23
Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24
GRAacuteFICOS
Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-
ETCC 22
Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e
sham-ETCC 23
4
I RESUMO
IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR
CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR
Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares
costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na
qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo
limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste
contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa
uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo
invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos
comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da
ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com
ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo
cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos
diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes
foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos
foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de
ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados
atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram
selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo
feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora
estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da
SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os
participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais
eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de
leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila
e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar
melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma
Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora
mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma
teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou
lentamente progressivas
Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio
cliacutenico
5
II OBJETIVOS
GERAL
Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em
indiviacuteduos com ataxia cerebelar
ESPECIacuteFICOS
1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do
questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e
2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC
6
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA
III1 Ataxia cerebelar
As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre
estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias
adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas
pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de
sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser
classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao
cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas
em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1
As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o
principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados
37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro
para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs
padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8
SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo
de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de
atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees
cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia
de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores
(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia
cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia
disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam
com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-
cerebelares3
As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo
ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000
indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000
indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para
cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva
satildeo muito menos comuns4
7
A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as
ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa
progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena
frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis
de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia
respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina
indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar
associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5
Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares
autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no
cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado
(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por
radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos
checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e
apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco
aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6
As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute
formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees
atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios
endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e
B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas
[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina
metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1
Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de
movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma
eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios
movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um
deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma
articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute
desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em
indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do
agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo
8
geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo
retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um
reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e
antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor
intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7
Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo
fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz
Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios
como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes
resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo
esperadas de sua superfiacutecie de suporte7
A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo
prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma
variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada
articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo
o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua
trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para
amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave
incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7
A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos
membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da
marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos
indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta
um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com
ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria
precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9
As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os
distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e
distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente
estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees
terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1
9
Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute
a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam
quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21
sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila
correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao
hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora
significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros
superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da
EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A
estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias
Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e
na coordenaccedilatildeo dos membros10
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)
Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos
para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11
A teacutecnica caiu em
desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes
Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente
direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12
Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em
humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa
(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era
capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13
Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical
em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade
cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam
que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14
Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram
mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais
da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente
10
assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de
hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15
A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas
na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir
(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e
subcorticais16
Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral
regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma
medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC
tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente
variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia
Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica
houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da
corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu
aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento
do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do
mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se
manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em
humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de
neuroreabilitaccedilatildeo18
Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios
o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria
funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas
aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o
caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de
ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19
Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a
excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida
funcionalmente20 21
11
Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a
excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda
colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22
Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com
ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas
motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi
posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi
posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como
objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela
disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos
movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser
responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC
Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila
no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et
al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da
barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi
utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC
no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica
(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados
sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com
os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo
portanto uma teacutecnica segura24
Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC
(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos
saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica
de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga
ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham
provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo
souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25
Desde entatildeo a validade do sham
tem sido amplamente defendida
12
Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC
atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha
escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de
concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras
condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de
posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram
que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de
estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido
na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram
reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de
forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e
pacientes26
Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um
eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias
Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca
frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se
que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos
paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver
modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que
a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27
Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo
submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e
formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-
os em efeitos adversos leves28
Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma
teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees
neuroloacutegicas
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and
late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24
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4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et
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21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the
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31
22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize
motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg
2009 111(4)796ndash806
23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al
Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three
Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12
24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI
study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex
Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23
25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool
for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin
Neurophysiol 2006 117(4)845-50
26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct
current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007
72(4-6)208-214
27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
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2010 11(38)1-10
28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
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direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45
29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for
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30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP
Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and
Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30
32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica
2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
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J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann
Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
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stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
VI
Agrave Minha famiacutelia
VII
EQUIPE Thiago Lima Barretto Faculdade de Medicina da BahiaUFBA Correio-e
thiagobarrettohotmailcom
Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena Faculdade de Medicina da BahiaUFBA
Correio-e rcslucenayahoocombr
Igor Doacuterea Bandeira Estudante de Medicina (FMB-UFBA) e
Joatildeo Gabriel Jagersbacher Estudante de Medicina (FMB-UFBA)
INSTITUICcedilOtildeES PARTICIPANTES
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
Faculdade de Medicina da Bahia
Instituto Fiacutesica
Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE)
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar
Santos (Complexo HUPES)
FUNDACcedilAtildeO DE NEUROLOGIA E NEUROCIRURGIA
(INSTITUTO DO CEacuteREBRO)
FONTES DE FINANCIAMENTO
1 Recursos proacuteprios
VIII
AGRADECIMENTOS
Agrave minha professora orientadora Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena pelas
orientaccedilotildees acadecircmicas para este trabalho e conselhos em relaccedilatildeo agrave minha vida
profissional
Aos meus colegas Igor Doacuterea Bandeira e Joatildeo Gabriel Jagersbacher pelo
apoio durante a coleta de dados e o suporte em todas as etapas do estudo
Agrave meacutedica-residente em Neurologia Milena Lopes de Miranda responsaacutevel
pelas avaliaccedilotildees por meio das escalas empregadas neste estudo
Ao Prof Joseacute Garcia Vivas e toda a equipe do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo
Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo (Nitre) pelos recursos fornecidos para a coleta
de dados e por toda dedicaccedilatildeo durante as anaacutelises estatiacutesticas
Ao Senhor Daniel de Carvalho Vaz pela disponibilidade e por parte da coleta
de dados do estudo
Ao Prof Antonio de Souza Andrade Filho por disponibilizar os recursos do
ambulatoacuterio de ataxias da Fundaccedilatildeo de Neurologia e Neurocirurgia ndash Instituto
doaCeacuterebro
Aos Profs Joseacute Tavares-Neto Jesacircngeli de Sousa Dias e Ana Caline
Noacutebrega da Costa por toda paciecircncia e dedicaccedilatildeo na correccedilatildeo deste trabalho
1
SUMAacuteRIO
LISTA DE SIGLAS 2
IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS 3
I RESUMO 4
II OBJETIVOS 5
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA 6
III1 Ataxia cerebelar 6
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) 9
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar 10
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC 11
IV METODOLOGIA 13
IV1 Desenho de estudo 13
IV2 Amostra 13
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia 13
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos 15 IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) 15 IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob 15 IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua 16 IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos 16 IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I) 17 IV46 Anaacutelise de dados 17
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los 17
IV6 Aspectos eacuteticos 18
V RESULTADOS 19
VI DISCUSSAtildeO 25
VII CONCLUSAtildeO 27
VIII SUMMARY 28
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 29
X APEcircNDICES 33
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) 33
X2 Termo de consentimento livre e esclarecido para o adulto 35
X3 Termo de assentimento para o participante menor 38
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo menor 40
X5 Termos de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados 43
XI ANEXO 45
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa 45
2
LISTA DE SIGLAS
ACD Atrofia cerebelar difusa
A-T Ataxia-Telangiectasia
AVE Acidente vascular encefaacutelico
CEP Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
EMT Estimulaccedilatildeo Magneacutetica Transcaniana
ETCC Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
FrdA Friedreich Ataxia (Ataxia de Friedreich)
FSCr Fluxo sanguiacuteneo cerebral regional
gATM Gene Ataxia-Telangiectasia Mutado
MRA Movimentos raacutepidos e alternados
MSA Multiple System Atrophy (atrofia de muacuteltiplos sistemas)
NEMO Grupo de estudos em Neuromodulaccedilatildeo
NITRE Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo
PGI-I Patient Global Impression of Improvement (Escala de impressatildeo
global de melhora do paciente)
RM Ressonacircncia Magneacutetica
SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia)
SCA Spinocerebellar ataxia (Ataxia Espinocerebelar)
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TCUD Termo de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados
3
IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS
FLUXOGRAMA
Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14
QUADRO
Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19
TABELAS
Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20
Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank
test 20
Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon
signed-rank test 21
Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank
test 22
Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23
Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24
GRAacuteFICOS
Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-
ETCC 22
Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e
sham-ETCC 23
4
I RESUMO
IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR
CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR
Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares
costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na
qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo
limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste
contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa
uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo
invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos
comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da
ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com
ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo
cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos
diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes
foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos
foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de
ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados
atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram
selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo
feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora
estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da
SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os
participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais
eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de
leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila
e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar
melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma
Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora
mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma
teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou
lentamente progressivas
Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio
cliacutenico
5
II OBJETIVOS
GERAL
Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em
indiviacuteduos com ataxia cerebelar
ESPECIacuteFICOS
1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do
questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e
2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC
6
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA
III1 Ataxia cerebelar
As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre
estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias
adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas
pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de
sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser
classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao
cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas
em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1
As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o
principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados
37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro
para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs
padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8
SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo
de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de
atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees
cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia
de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores
(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia
cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia
disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam
com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-
cerebelares3
As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo
ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000
indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000
indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para
cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva
satildeo muito menos comuns4
7
A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as
ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa
progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena
frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis
de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia
respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina
indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar
associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5
Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares
autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no
cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado
(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por
radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos
checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e
apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco
aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6
As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute
formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees
atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios
endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e
B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas
[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina
metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1
Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de
movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma
eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios
movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um
deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma
articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute
desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em
indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do
agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo
8
geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo
retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um
reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e
antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor
intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7
Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo
fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz
Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios
como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes
resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo
esperadas de sua superfiacutecie de suporte7
A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo
prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma
variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada
articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo
o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua
trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para
amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave
incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7
A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos
membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da
marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos
indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta
um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com
ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria
precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9
As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os
distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e
distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente
estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees
terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1
9
Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute
a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam
quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21
sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila
correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao
hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora
significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros
superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da
EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A
estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias
Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e
na coordenaccedilatildeo dos membros10
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)
Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos
para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11
A teacutecnica caiu em
desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes
Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente
direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12
Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em
humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa
(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era
capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13
Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical
em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade
cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam
que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14
Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram
mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais
da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente
10
assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de
hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15
A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas
na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir
(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e
subcorticais16
Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral
regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma
medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC
tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente
variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia
Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica
houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da
corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu
aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento
do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do
mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se
manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em
humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de
neuroreabilitaccedilatildeo18
Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios
o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria
funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas
aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o
caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de
ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19
Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a
excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida
funcionalmente20 21
11
Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a
excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda
colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22
Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com
ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas
motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi
posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi
posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como
objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela
disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos
movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser
responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC
Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila
no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et
al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da
barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi
utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC
no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica
(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados
sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com
os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo
portanto uma teacutecnica segura24
Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC
(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos
saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica
de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga
ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham
provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo
souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25
Desde entatildeo a validade do sham
tem sido amplamente defendida
12
Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC
atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha
escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de
concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras
condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de
posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram
que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de
estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido
na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram
reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de
forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e
pacientes26
Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um
eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias
Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca
frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se
que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos
paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver
modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que
a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27
Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo
submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e
formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-
os em efeitos adversos leves28
Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma
teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees
neuroloacutegicas
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
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2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
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39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
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29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
VII
EQUIPE Thiago Lima Barretto Faculdade de Medicina da BahiaUFBA Correio-e
thiagobarrettohotmailcom
Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena Faculdade de Medicina da BahiaUFBA
Correio-e rcslucenayahoocombr
Igor Doacuterea Bandeira Estudante de Medicina (FMB-UFBA) e
Joatildeo Gabriel Jagersbacher Estudante de Medicina (FMB-UFBA)
INSTITUICcedilOtildeES PARTICIPANTES
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
Faculdade de Medicina da Bahia
Instituto Fiacutesica
Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE)
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar
Santos (Complexo HUPES)
FUNDACcedilAtildeO DE NEUROLOGIA E NEUROCIRURGIA
(INSTITUTO DO CEacuteREBRO)
FONTES DE FINANCIAMENTO
1 Recursos proacuteprios
VIII
AGRADECIMENTOS
Agrave minha professora orientadora Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena pelas
orientaccedilotildees acadecircmicas para este trabalho e conselhos em relaccedilatildeo agrave minha vida
profissional
Aos meus colegas Igor Doacuterea Bandeira e Joatildeo Gabriel Jagersbacher pelo
apoio durante a coleta de dados e o suporte em todas as etapas do estudo
Agrave meacutedica-residente em Neurologia Milena Lopes de Miranda responsaacutevel
pelas avaliaccedilotildees por meio das escalas empregadas neste estudo
Ao Prof Joseacute Garcia Vivas e toda a equipe do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo
Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo (Nitre) pelos recursos fornecidos para a coleta
de dados e por toda dedicaccedilatildeo durante as anaacutelises estatiacutesticas
Ao Senhor Daniel de Carvalho Vaz pela disponibilidade e por parte da coleta
de dados do estudo
Ao Prof Antonio de Souza Andrade Filho por disponibilizar os recursos do
ambulatoacuterio de ataxias da Fundaccedilatildeo de Neurologia e Neurocirurgia ndash Instituto
doaCeacuterebro
Aos Profs Joseacute Tavares-Neto Jesacircngeli de Sousa Dias e Ana Caline
Noacutebrega da Costa por toda paciecircncia e dedicaccedilatildeo na correccedilatildeo deste trabalho
1
SUMAacuteRIO
LISTA DE SIGLAS 2
IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS 3
I RESUMO 4
II OBJETIVOS 5
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA 6
III1 Ataxia cerebelar 6
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) 9
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar 10
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC 11
IV METODOLOGIA 13
IV1 Desenho de estudo 13
IV2 Amostra 13
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia 13
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos 15 IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) 15 IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob 15 IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua 16 IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos 16 IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I) 17 IV46 Anaacutelise de dados 17
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los 17
IV6 Aspectos eacuteticos 18
V RESULTADOS 19
VI DISCUSSAtildeO 25
VII CONCLUSAtildeO 27
VIII SUMMARY 28
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 29
X APEcircNDICES 33
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) 33
X2 Termo de consentimento livre e esclarecido para o adulto 35
X3 Termo de assentimento para o participante menor 38
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo menor 40
X5 Termos de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados 43
XI ANEXO 45
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa 45
2
LISTA DE SIGLAS
ACD Atrofia cerebelar difusa
A-T Ataxia-Telangiectasia
AVE Acidente vascular encefaacutelico
CEP Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
EMT Estimulaccedilatildeo Magneacutetica Transcaniana
ETCC Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
FrdA Friedreich Ataxia (Ataxia de Friedreich)
FSCr Fluxo sanguiacuteneo cerebral regional
gATM Gene Ataxia-Telangiectasia Mutado
MRA Movimentos raacutepidos e alternados
MSA Multiple System Atrophy (atrofia de muacuteltiplos sistemas)
NEMO Grupo de estudos em Neuromodulaccedilatildeo
NITRE Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo
PGI-I Patient Global Impression of Improvement (Escala de impressatildeo
global de melhora do paciente)
RM Ressonacircncia Magneacutetica
SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia)
SCA Spinocerebellar ataxia (Ataxia Espinocerebelar)
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TCUD Termo de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados
3
IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS
FLUXOGRAMA
Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14
QUADRO
Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19
TABELAS
Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20
Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank
test 20
Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon
signed-rank test 21
Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank
test 22
Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23
Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24
GRAacuteFICOS
Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-
ETCC 22
Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e
sham-ETCC 23
4
I RESUMO
IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR
CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR
Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares
costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na
qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo
limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste
contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa
uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo
invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos
comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da
ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com
ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo
cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos
diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes
foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos
foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de
ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados
atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram
selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo
feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora
estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da
SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os
participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais
eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de
leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila
e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar
melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma
Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora
mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma
teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou
lentamente progressivas
Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio
cliacutenico
5
II OBJETIVOS
GERAL
Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em
indiviacuteduos com ataxia cerebelar
ESPECIacuteFICOS
1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do
questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e
2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC
6
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA
III1 Ataxia cerebelar
As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre
estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias
adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas
pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de
sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser
classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao
cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas
em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1
As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o
principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados
37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro
para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs
padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8
SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo
de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de
atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees
cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia
de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores
(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia
cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia
disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam
com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-
cerebelares3
As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo
ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000
indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000
indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para
cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva
satildeo muito menos comuns4
7
A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as
ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa
progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena
frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis
de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia
respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina
indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar
associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5
Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares
autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no
cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado
(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por
radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos
checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e
apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco
aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6
As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute
formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees
atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios
endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e
B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas
[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina
metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1
Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de
movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma
eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios
movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um
deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma
articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute
desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em
indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do
agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo
8
geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo
retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um
reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e
antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor
intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7
Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo
fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz
Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios
como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes
resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo
esperadas de sua superfiacutecie de suporte7
A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo
prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma
variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada
articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo
o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua
trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para
amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave
incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7
A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos
membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da
marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos
indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta
um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com
ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria
precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9
As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os
distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e
distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente
estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees
terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1
9
Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute
a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam
quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21
sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila
correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao
hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora
significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros
superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da
EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A
estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias
Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e
na coordenaccedilatildeo dos membros10
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)
Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos
para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11
A teacutecnica caiu em
desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes
Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente
direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12
Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em
humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa
(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era
capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13
Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical
em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade
cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam
que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14
Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram
mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais
da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente
10
assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de
hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15
A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas
na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir
(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e
subcorticais16
Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral
regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma
medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC
tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente
variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia
Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica
houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da
corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu
aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento
do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do
mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se
manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em
humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de
neuroreabilitaccedilatildeo18
Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios
o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria
funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas
aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o
caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de
ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19
Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a
excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida
funcionalmente20 21
11
Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a
excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda
colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22
Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com
ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas
motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi
posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi
posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como
objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela
disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos
movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser
responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC
Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila
no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et
al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da
barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi
utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC
no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica
(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados
sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com
os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo
portanto uma teacutecnica segura24
Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC
(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos
saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica
de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga
ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham
provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo
souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25
Desde entatildeo a validade do sham
tem sido amplamente defendida
12
Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC
atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha
escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de
concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras
condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de
posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram
que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de
estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido
na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram
reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de
forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e
pacientes26
Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um
eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias
Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca
frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se
que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos
paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver
modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que
a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27
Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo
submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e
formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-
os em efeitos adversos leves28
Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma
teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees
neuroloacutegicas
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24
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cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7
10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar
TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical
biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12
30
11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer
Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother
2005 9(2)7ndash26
12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level
following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8
13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor
cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60
14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by
weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639
15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the
after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain
J Physiol 2005 568(2)653-663
16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does
transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal
activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504
17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation
(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33
18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke
rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481
19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke
Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576
20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex
excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8
21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the
development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302
31
22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize
motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg
2009 111(4)796ndash806
23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al
Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three
Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12
24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI
study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex
Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23
25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool
for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin
Neurophysiol 2006 117(4)845-50
26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct
current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007
72(4-6)208-214
27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci
2010 11(38)1-10
28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial
direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45
29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for
Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6
30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP
Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and
Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30
32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica
2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years
J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann
Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC
stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
VIII
AGRADECIMENTOS
Agrave minha professora orientadora Rita de Caacutessia Saldanha de Lucena pelas
orientaccedilotildees acadecircmicas para este trabalho e conselhos em relaccedilatildeo agrave minha vida
profissional
Aos meus colegas Igor Doacuterea Bandeira e Joatildeo Gabriel Jagersbacher pelo
apoio durante a coleta de dados e o suporte em todas as etapas do estudo
Agrave meacutedica-residente em Neurologia Milena Lopes de Miranda responsaacutevel
pelas avaliaccedilotildees por meio das escalas empregadas neste estudo
Ao Prof Joseacute Garcia Vivas e toda a equipe do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo
Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo (Nitre) pelos recursos fornecidos para a coleta
de dados e por toda dedicaccedilatildeo durante as anaacutelises estatiacutesticas
Ao Senhor Daniel de Carvalho Vaz pela disponibilidade e por parte da coleta
de dados do estudo
Ao Prof Antonio de Souza Andrade Filho por disponibilizar os recursos do
ambulatoacuterio de ataxias da Fundaccedilatildeo de Neurologia e Neurocirurgia ndash Instituto
doaCeacuterebro
Aos Profs Joseacute Tavares-Neto Jesacircngeli de Sousa Dias e Ana Caline
Noacutebrega da Costa por toda paciecircncia e dedicaccedilatildeo na correccedilatildeo deste trabalho
1
SUMAacuteRIO
LISTA DE SIGLAS 2
IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS 3
I RESUMO 4
II OBJETIVOS 5
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA 6
III1 Ataxia cerebelar 6
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) 9
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar 10
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC 11
IV METODOLOGIA 13
IV1 Desenho de estudo 13
IV2 Amostra 13
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia 13
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos 15 IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) 15 IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob 15 IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua 16 IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos 16 IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I) 17 IV46 Anaacutelise de dados 17
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los 17
IV6 Aspectos eacuteticos 18
V RESULTADOS 19
VI DISCUSSAtildeO 25
VII CONCLUSAtildeO 27
VIII SUMMARY 28
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 29
X APEcircNDICES 33
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) 33
X2 Termo de consentimento livre e esclarecido para o adulto 35
X3 Termo de assentimento para o participante menor 38
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo menor 40
X5 Termos de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados 43
XI ANEXO 45
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa 45
2
LISTA DE SIGLAS
ACD Atrofia cerebelar difusa
A-T Ataxia-Telangiectasia
AVE Acidente vascular encefaacutelico
CEP Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
EMT Estimulaccedilatildeo Magneacutetica Transcaniana
ETCC Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
FrdA Friedreich Ataxia (Ataxia de Friedreich)
FSCr Fluxo sanguiacuteneo cerebral regional
gATM Gene Ataxia-Telangiectasia Mutado
MRA Movimentos raacutepidos e alternados
MSA Multiple System Atrophy (atrofia de muacuteltiplos sistemas)
NEMO Grupo de estudos em Neuromodulaccedilatildeo
NITRE Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo
PGI-I Patient Global Impression of Improvement (Escala de impressatildeo
global de melhora do paciente)
RM Ressonacircncia Magneacutetica
SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia)
SCA Spinocerebellar ataxia (Ataxia Espinocerebelar)
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TCUD Termo de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados
3
IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS
FLUXOGRAMA
Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14
QUADRO
Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19
TABELAS
Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20
Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank
test 20
Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon
signed-rank test 21
Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank
test 22
Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23
Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24
GRAacuteFICOS
Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-
ETCC 22
Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e
sham-ETCC 23
4
I RESUMO
IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR
CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR
Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares
costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na
qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo
limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste
contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa
uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo
invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos
comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da
ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com
ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo
cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos
diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes
foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos
foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de
ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados
atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram
selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo
feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora
estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da
SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os
participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais
eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de
leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila
e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar
melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma
Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora
mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma
teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou
lentamente progressivas
Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio
cliacutenico
5
II OBJETIVOS
GERAL
Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em
indiviacuteduos com ataxia cerebelar
ESPECIacuteFICOS
1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do
questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e
2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC
6
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA
III1 Ataxia cerebelar
As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre
estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias
adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas
pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de
sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser
classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao
cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas
em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1
As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o
principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados
37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro
para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs
padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8
SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo
de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de
atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees
cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia
de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores
(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia
cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia
disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam
com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-
cerebelares3
As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo
ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000
indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000
indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para
cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva
satildeo muito menos comuns4
7
A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as
ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa
progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena
frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis
de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia
respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina
indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar
associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5
Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares
autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no
cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado
(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por
radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos
checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e
apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco
aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6
As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute
formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees
atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios
endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e
B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas
[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina
metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1
Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de
movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma
eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios
movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um
deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma
articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute
desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em
indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do
agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo
8
geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo
retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um
reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e
antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor
intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7
Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo
fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz
Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios
como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes
resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo
esperadas de sua superfiacutecie de suporte7
A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo
prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma
variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada
articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo
o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua
trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para
amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave
incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7
A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos
membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da
marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos
indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta
um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com
ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria
precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9
As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os
distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e
distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente
estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees
terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1
9
Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute
a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam
quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21
sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila
correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao
hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora
significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros
superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da
EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A
estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias
Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e
na coordenaccedilatildeo dos membros10
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)
Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos
para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11
A teacutecnica caiu em
desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes
Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente
direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12
Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em
humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa
(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era
capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13
Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical
em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade
cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam
que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14
Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram
mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais
da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente
10
assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de
hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15
A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas
na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir
(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e
subcorticais16
Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral
regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma
medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC
tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente
variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia
Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica
houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da
corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu
aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento
do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do
mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se
manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em
humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de
neuroreabilitaccedilatildeo18
Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios
o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria
funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas
aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o
caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de
ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19
Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a
excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida
funcionalmente20 21
11
Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a
excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda
colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22
Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com
ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas
motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi
posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi
posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como
objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela
disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos
movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser
responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC
Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila
no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et
al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da
barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi
utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC
no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica
(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados
sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com
os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo
portanto uma teacutecnica segura24
Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC
(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos
saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica
de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga
ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham
provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo
souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25
Desde entatildeo a validade do sham
tem sido amplamente defendida
12
Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC
atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha
escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de
concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras
condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de
posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram
que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de
estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido
na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram
reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de
forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e
pacientes26
Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um
eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias
Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca
frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se
que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos
paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver
modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que
a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27
Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo
submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e
formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-
os em efeitos adversos leves28
Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma
teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees
neuroloacutegicas
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
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39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
1
SUMAacuteRIO
LISTA DE SIGLAS 2
IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS 3
I RESUMO 4
II OBJETIVOS 5
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA 6
III1 Ataxia cerebelar 6
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) 9
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar 10
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC 11
IV METODOLOGIA 13
IV1 Desenho de estudo 13
IV2 Amostra 13
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia 13
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos 15 IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) 15 IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob 15 IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua 16 IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos 16 IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I) 17 IV46 Anaacutelise de dados 17
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los 17
IV6 Aspectos eacuteticos 18
V RESULTADOS 19
VI DISCUSSAtildeO 25
VII CONCLUSAtildeO 27
VIII SUMMARY 28
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 29
X APEcircNDICES 33
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) 33
X2 Termo de consentimento livre e esclarecido para o adulto 35
X3 Termo de assentimento para o participante menor 38
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo menor 40
X5 Termos de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados 43
XI ANEXO 45
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa 45
2
LISTA DE SIGLAS
ACD Atrofia cerebelar difusa
A-T Ataxia-Telangiectasia
AVE Acidente vascular encefaacutelico
CEP Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
EMT Estimulaccedilatildeo Magneacutetica Transcaniana
ETCC Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
FrdA Friedreich Ataxia (Ataxia de Friedreich)
FSCr Fluxo sanguiacuteneo cerebral regional
gATM Gene Ataxia-Telangiectasia Mutado
MRA Movimentos raacutepidos e alternados
MSA Multiple System Atrophy (atrofia de muacuteltiplos sistemas)
NEMO Grupo de estudos em Neuromodulaccedilatildeo
NITRE Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo
PGI-I Patient Global Impression of Improvement (Escala de impressatildeo
global de melhora do paciente)
RM Ressonacircncia Magneacutetica
SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia)
SCA Spinocerebellar ataxia (Ataxia Espinocerebelar)
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TCUD Termo de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados
3
IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS
FLUXOGRAMA
Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14
QUADRO
Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19
TABELAS
Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20
Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank
test 20
Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon
signed-rank test 21
Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank
test 22
Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23
Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24
GRAacuteFICOS
Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-
ETCC 22
Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e
sham-ETCC 23
4
I RESUMO
IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR
CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR
Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares
costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na
qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo
limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste
contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa
uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo
invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos
comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da
ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com
ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo
cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos
diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes
foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos
foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de
ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados
atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram
selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo
feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora
estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da
SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os
participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais
eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de
leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila
e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar
melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma
Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora
mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma
teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou
lentamente progressivas
Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio
cliacutenico
5
II OBJETIVOS
GERAL
Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em
indiviacuteduos com ataxia cerebelar
ESPECIacuteFICOS
1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do
questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e
2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC
6
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA
III1 Ataxia cerebelar
As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre
estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias
adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas
pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de
sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser
classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao
cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas
em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1
As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o
principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados
37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro
para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs
padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8
SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo
de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de
atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees
cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia
de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores
(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia
cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia
disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam
com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-
cerebelares3
As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo
ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000
indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000
indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para
cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva
satildeo muito menos comuns4
7
A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as
ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa
progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena
frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis
de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia
respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina
indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar
associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5
Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares
autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no
cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado
(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por
radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos
checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e
apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco
aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6
As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute
formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees
atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios
endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e
B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas
[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina
metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1
Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de
movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma
eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios
movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um
deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma
articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute
desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em
indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do
agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo
8
geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo
retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um
reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e
antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor
intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7
Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo
fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz
Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios
como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes
resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo
esperadas de sua superfiacutecie de suporte7
A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo
prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma
variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada
articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo
o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua
trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para
amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave
incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7
A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos
membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da
marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos
indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta
um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com
ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria
precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9
As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os
distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e
distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente
estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees
terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1
9
Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute
a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam
quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21
sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila
correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao
hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora
significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros
superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da
EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A
estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias
Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e
na coordenaccedilatildeo dos membros10
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)
Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos
para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11
A teacutecnica caiu em
desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes
Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente
direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12
Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em
humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa
(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era
capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13
Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical
em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade
cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam
que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14
Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram
mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais
da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente
10
assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de
hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15
A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas
na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir
(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e
subcorticais16
Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral
regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma
medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC
tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente
variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia
Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica
houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da
corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu
aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento
do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do
mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se
manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em
humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de
neuroreabilitaccedilatildeo18
Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios
o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria
funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas
aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o
caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de
ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19
Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a
excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida
funcionalmente20 21
11
Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a
excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda
colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22
Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com
ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas
motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi
posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi
posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como
objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela
disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos
movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser
responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC
Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila
no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et
al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da
barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi
utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC
no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica
(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados
sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com
os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo
portanto uma teacutecnica segura24
Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC
(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos
saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica
de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga
ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham
provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo
souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25
Desde entatildeo a validade do sham
tem sido amplamente defendida
12
Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC
atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha
escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de
concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras
condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de
posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram
que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de
estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido
na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram
reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de
forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e
pacientes26
Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um
eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias
Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca
frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se
que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos
paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver
modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que
a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27
Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo
submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e
formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-
os em efeitos adversos leves28
Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma
teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees
neuroloacutegicas
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
2
LISTA DE SIGLAS
ACD Atrofia cerebelar difusa
A-T Ataxia-Telangiectasia
AVE Acidente vascular encefaacutelico
CEP Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
EMT Estimulaccedilatildeo Magneacutetica Transcaniana
ETCC Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
FrdA Friedreich Ataxia (Ataxia de Friedreich)
FSCr Fluxo sanguiacuteneo cerebral regional
gATM Gene Ataxia-Telangiectasia Mutado
MRA Movimentos raacutepidos e alternados
MSA Multiple System Atrophy (atrofia de muacuteltiplos sistemas)
NEMO Grupo de estudos em Neuromodulaccedilatildeo
NITRE Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em Reabilitaccedilatildeo
PGI-I Patient Global Impression of Improvement (Escala de impressatildeo
global de melhora do paciente)
RM Ressonacircncia Magneacutetica
SARA Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia)
SCA Spinocerebellar ataxia (Ataxia Espinocerebelar)
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TCUD Termo de Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados
3
IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS
FLUXOGRAMA
Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14
QUADRO
Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19
TABELAS
Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20
Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank
test 20
Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon
signed-rank test 21
Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank
test 22
Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23
Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24
GRAacuteFICOS
Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-
ETCC 22
Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e
sham-ETCC 23
4
I RESUMO
IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR
CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR
Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares
costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na
qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo
limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste
contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa
uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo
invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos
comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da
ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com
ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo
cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos
diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes
foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos
foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de
ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados
atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram
selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo
feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora
estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da
SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os
participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais
eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de
leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila
e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar
melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma
Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora
mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma
teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou
lentamente progressivas
Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio
cliacutenico
5
II OBJETIVOS
GERAL
Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em
indiviacuteduos com ataxia cerebelar
ESPECIacuteFICOS
1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do
questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e
2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC
6
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA
III1 Ataxia cerebelar
As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre
estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias
adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas
pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de
sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser
classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao
cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas
em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1
As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o
principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados
37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro
para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs
padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8
SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo
de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de
atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees
cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia
de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores
(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia
cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia
disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam
com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-
cerebelares3
As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo
ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000
indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000
indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para
cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva
satildeo muito menos comuns4
7
A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as
ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa
progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena
frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis
de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia
respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina
indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar
associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5
Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares
autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no
cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado
(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por
radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos
checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e
apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco
aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6
As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute
formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees
atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios
endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e
B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas
[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina
metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1
Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de
movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma
eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios
movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um
deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma
articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute
desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em
indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do
agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo
8
geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo
retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um
reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e
antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor
intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7
Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo
fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz
Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios
como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes
resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo
esperadas de sua superfiacutecie de suporte7
A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo
prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma
variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada
articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo
o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua
trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para
amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave
incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7
A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos
membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da
marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos
indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta
um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com
ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria
precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9
As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os
distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e
distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente
estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees
terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1
9
Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute
a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam
quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21
sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila
correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao
hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora
significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros
superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da
EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A
estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias
Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e
na coordenaccedilatildeo dos membros10
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)
Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos
para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11
A teacutecnica caiu em
desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes
Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente
direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12
Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em
humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa
(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era
capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13
Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical
em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade
cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam
que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14
Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram
mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais
da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente
10
assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de
hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15
A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas
na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir
(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e
subcorticais16
Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral
regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma
medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC
tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente
variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia
Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica
houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da
corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu
aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento
do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do
mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se
manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em
humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de
neuroreabilitaccedilatildeo18
Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios
o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria
funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas
aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o
caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de
ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19
Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a
excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida
funcionalmente20 21
11
Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a
excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda
colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22
Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com
ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas
motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi
posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi
posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como
objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela
disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos
movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser
responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC
Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila
no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et
al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da
barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi
utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC
no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica
(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados
sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com
os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo
portanto uma teacutecnica segura24
Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC
(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos
saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica
de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga
ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham
provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo
souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25
Desde entatildeo a validade do sham
tem sido amplamente defendida
12
Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC
atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha
escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de
concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras
condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de
posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram
que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de
estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido
na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram
reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de
forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e
pacientes26
Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um
eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias
Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca
frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se
que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos
paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver
modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que
a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27
Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo
submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e
formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-
os em efeitos adversos leves28
Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma
teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees
neuroloacutegicas
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
3
IacuteNDICE DE FLUXOGRAMA QUADRO TABELAS E GRAacuteFICOS
FLUXOGRAMA
Fluxograma 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico 14
QUADRO
Quadro 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo 19
TABELAS
Tabela 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA 20
Tabela 2 Anaacutelise dos resultados da SARA pelo Wilcoxon signed-rank
test 20
Tabela 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon
signed-rank test 21
Tabela 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank
test 22
Tabela 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I 23
Tabela 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC 24
GRAacuteFICOS
Graacutefico 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC e sham-
ETCC 22
Graacutefico 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e
sham-ETCC 23
4
I RESUMO
IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR
CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR
Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares
costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na
qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo
limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste
contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa
uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo
invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos
comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da
ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com
ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo
cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos
diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes
foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos
foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de
ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados
atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram
selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo
feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora
estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da
SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os
participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais
eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de
leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila
e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar
melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma
Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora
mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma
teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou
lentamente progressivas
Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio
cliacutenico
5
II OBJETIVOS
GERAL
Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em
indiviacuteduos com ataxia cerebelar
ESPECIacuteFICOS
1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do
questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e
2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC
6
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA
III1 Ataxia cerebelar
As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre
estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias
adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas
pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de
sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser
classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao
cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas
em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1
As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o
principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados
37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro
para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs
padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8
SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo
de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de
atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees
cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia
de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores
(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia
cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia
disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam
com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-
cerebelares3
As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo
ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000
indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000
indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para
cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva
satildeo muito menos comuns4
7
A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as
ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa
progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena
frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis
de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia
respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina
indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar
associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5
Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares
autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no
cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado
(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por
radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos
checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e
apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco
aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6
As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute
formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees
atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios
endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e
B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas
[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina
metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1
Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de
movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma
eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios
movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um
deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma
articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute
desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em
indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do
agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo
8
geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo
retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um
reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e
antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor
intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7
Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo
fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz
Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios
como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes
resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo
esperadas de sua superfiacutecie de suporte7
A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo
prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma
variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada
articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo
o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua
trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para
amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave
incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7
A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos
membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da
marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos
indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta
um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com
ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria
precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9
As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os
distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e
distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente
estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees
terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1
9
Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute
a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam
quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21
sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila
correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao
hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora
significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros
superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da
EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A
estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias
Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e
na coordenaccedilatildeo dos membros10
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)
Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos
para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11
A teacutecnica caiu em
desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes
Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente
direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12
Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em
humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa
(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era
capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13
Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical
em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade
cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam
que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14
Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram
mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais
da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente
10
assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de
hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15
A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas
na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir
(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e
subcorticais16
Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral
regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma
medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC
tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente
variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia
Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica
houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da
corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu
aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento
do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do
mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se
manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em
humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de
neuroreabilitaccedilatildeo18
Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios
o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria
funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas
aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o
caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de
ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19
Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a
excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida
funcionalmente20 21
11
Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a
excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda
colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22
Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com
ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas
motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi
posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi
posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como
objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela
disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos
movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser
responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC
Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila
no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et
al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da
barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi
utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC
no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica
(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados
sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com
os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo
portanto uma teacutecnica segura24
Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC
(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos
saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica
de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga
ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham
provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo
souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25
Desde entatildeo a validade do sham
tem sido amplamente defendida
12
Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC
atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha
escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de
concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras
condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de
posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram
que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de
estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido
na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram
reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de
forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e
pacientes26
Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um
eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias
Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca
frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se
que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos
paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver
modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que
a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27
Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo
submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e
formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-
os em efeitos adversos leves28
Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma
teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees
neuroloacutegicas
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
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33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
4
I RESUMO
IMPACTO DA ELETROESTIMULACcedilAtildeO TRANSCRANIANA POR
CORRENTE CONTIacuteNUA EM INDIVIacuteDUOS COM ATAXIA CEREBELAR
Introduccedilatildeo apesar da baixa prevalecircncia na populaccedilatildeo geral as ataxias cerebelares
costumam ser incapacitantes culminando em um impacto negativo significativo na
qualidade de vida bem como em um custo social relevante Atualmente ainda satildeo
limitadas as opccedilotildees para tratamento e reabilitaccedilatildeo das ataxias cerebelares Neste
contexto a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) representa
uma promissora opccedilatildeo terapecircutica por ser comprovadamente uma teacutecnica segura natildeo
invasiva e natildeo dolorosa em seres humanos e determinar resultados positivos
comprovados em diversas condiccedilotildees neuroloacutegicas Objetivo avaliar o impacto da
ETCC sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em indiviacuteduos com
ataxia cerebelar Metodologia trata-se de um ensaio cliacutenico sham controlado triplo
cego randomizado e cruzado Foi aplicada ETCC e sham-ETCC em momentos
diferentes em todos os participantes por cinco dias consecutivos de forma que estes
foram cegos para qual das duas teacutecnicas foi aplicada em cada momento Os indiviacuteduos
foram avaliados antes e apoacutes as intervenccedilotildees pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de
ataxia (SARA) e por testes especiacuteficos para graduaccedilatildeo da postura e equiliacutebrio realizados
atraveacutes da plataforma Wiifit e do software Cvmob Resultados Sete pessoas foram
selecionadas para participaccedilatildeo no estudo Houve predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo
feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos Os resultados indicam melhora
estatisticamente significante em relaccedilatildeo aos paracircmetros da marcha e no escore total da
SARA apoacutes ETCC em comparaccedilatildeo com os dados obtidos por sham-ETCC Todos os
participantes relataram melhora pela PGI-I apoacutes a estimulaccedilatildeo ativa Os principais
eventos adversos relacionados agrave ETCC foram prurido formigamento e sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo no local de posicionamento dos eletrodos sendo todos autolimitados e de
leve a moderada intensidade Discussatildeo Os dados apresentados respaldam a seguranccedila
e a confiabilidade da ETCC Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar
melhora objetiva da marcha e da pontuaccedilatildeo global da SARA e no teste da plataforma
Wiifit apoacutes ETCC Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora
mais significativa que o sham-ETCC Conclusatildeo A ETCC deve ser considerada uma
teacutecnica promissora no tratamento das ataxias cerebelares natildeo progressivas ou
lentamente progressivas
Palavras chave 1 Ataxia cerebelar 2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana 3 Ensaio
cliacutenico
5
II OBJETIVOS
GERAL
Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em
indiviacuteduos com ataxia cerebelar
ESPECIacuteFICOS
1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do
questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e
2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC
6
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA
III1 Ataxia cerebelar
As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre
estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias
adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas
pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de
sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser
classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao
cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas
em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1
As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o
principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados
37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro
para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs
padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8
SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo
de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de
atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees
cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia
de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores
(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia
cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia
disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam
com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-
cerebelares3
As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo
ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000
indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000
indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para
cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva
satildeo muito menos comuns4
7
A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as
ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa
progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena
frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis
de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia
respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina
indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar
associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5
Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares
autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no
cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado
(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por
radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos
checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e
apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco
aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6
As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute
formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees
atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios
endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e
B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas
[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina
metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1
Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de
movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma
eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios
movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um
deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma
articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute
desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em
indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do
agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo
8
geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo
retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um
reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e
antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor
intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7
Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo
fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz
Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios
como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes
resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo
esperadas de sua superfiacutecie de suporte7
A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo
prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma
variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada
articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo
o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua
trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para
amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave
incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7
A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos
membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da
marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos
indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta
um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com
ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria
precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9
As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os
distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e
distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente
estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees
terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1
9
Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute
a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam
quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21
sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila
correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao
hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora
significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros
superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da
EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A
estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias
Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e
na coordenaccedilatildeo dos membros10
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)
Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos
para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11
A teacutecnica caiu em
desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes
Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente
direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12
Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em
humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa
(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era
capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13
Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical
em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade
cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam
que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14
Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram
mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais
da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente
10
assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de
hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15
A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas
na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir
(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e
subcorticais16
Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral
regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma
medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC
tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente
variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia
Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica
houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da
corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu
aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento
do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do
mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se
manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em
humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de
neuroreabilitaccedilatildeo18
Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios
o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria
funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas
aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o
caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de
ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19
Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a
excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida
funcionalmente20 21
11
Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a
excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda
colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22
Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com
ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas
motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi
posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi
posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como
objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela
disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos
movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser
responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC
Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila
no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et
al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da
barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi
utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC
no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica
(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados
sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com
os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo
portanto uma teacutecnica segura24
Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC
(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos
saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica
de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga
ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham
provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo
souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25
Desde entatildeo a validade do sham
tem sido amplamente defendida
12
Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC
atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha
escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de
concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras
condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de
posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram
que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de
estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido
na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram
reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de
forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e
pacientes26
Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um
eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias
Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca
frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se
que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos
paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver
modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que
a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27
Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo
submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e
formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-
os em efeitos adversos leves28
Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma
teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees
neuroloacutegicas
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
5
II OBJETIVOS
GERAL
Avaliar o impacto da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(ETCC) sobre a postura a marcha e a coordenaccedilatildeo de movimentos em
indiviacuteduos com ataxia cerebelar
ESPECIacuteFICOS
1 Verificar a impressatildeo global de melhora dos indiviacuteduos atraveacutes do
questionaacuterio Patient Global Impression of Improvement (PGII) e
2 Verificar eventos adversos relacionados agrave ETCC
6
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA
III1 Ataxia cerebelar
As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre
estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias
adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas
pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de
sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser
classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao
cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas
em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1
As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o
principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados
37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro
para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs
padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8
SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo
de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de
atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees
cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia
de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores
(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia
cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia
disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam
com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-
cerebelares3
As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo
ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000
indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000
indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para
cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva
satildeo muito menos comuns4
7
A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as
ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa
progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena
frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis
de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia
respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina
indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar
associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5
Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares
autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no
cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado
(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por
radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos
checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e
apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco
aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6
As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute
formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees
atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios
endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e
B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas
[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina
metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1
Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de
movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma
eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios
movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um
deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma
articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute
desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em
indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do
agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo
8
geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo
retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um
reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e
antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor
intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7
Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo
fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz
Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios
como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes
resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo
esperadas de sua superfiacutecie de suporte7
A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo
prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma
variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada
articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo
o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua
trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para
amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave
incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7
A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos
membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da
marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos
indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta
um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com
ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria
precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9
As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os
distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e
distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente
estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees
terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1
9
Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute
a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam
quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21
sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila
correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao
hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora
significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros
superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da
EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A
estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias
Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e
na coordenaccedilatildeo dos membros10
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)
Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos
para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11
A teacutecnica caiu em
desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes
Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente
direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12
Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em
humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa
(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era
capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13
Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical
em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade
cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam
que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14
Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram
mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais
da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente
10
assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de
hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15
A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas
na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir
(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e
subcorticais16
Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral
regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma
medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC
tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente
variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia
Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica
houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da
corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu
aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento
do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do
mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se
manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em
humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de
neuroreabilitaccedilatildeo18
Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios
o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria
funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas
aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o
caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de
ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19
Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a
excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida
funcionalmente20 21
11
Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a
excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda
colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22
Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com
ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas
motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi
posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi
posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como
objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela
disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos
movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser
responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC
Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila
no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et
al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da
barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi
utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC
no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica
(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados
sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com
os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo
portanto uma teacutecnica segura24
Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC
(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos
saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica
de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga
ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham
provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo
souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25
Desde entatildeo a validade do sham
tem sido amplamente defendida
12
Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC
atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha
escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de
concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras
condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de
posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram
que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de
estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido
na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram
reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de
forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e
pacientes26
Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um
eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias
Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca
frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se
que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos
paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver
modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que
a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27
Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo
submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e
formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-
os em efeitos adversos leves28
Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma
teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees
neuroloacutegicas
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
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33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
6
III FUNDAMENTACcedilAtildeO TEOacuteRICA
III1 Ataxia cerebelar
As ataxias cerebelares representam um grupo heterogecircneo de doenccedilas Dentre
estas destacam-se duas principais categorias ataxias hereditaacuterias e ataxias
adquiridas As ataxias hereditaacuterias satildeo doenccedilas neurodegenerativas caracterizadas
pela progressiva degeneraccedilatildeo do cerebelo e frequentemente acompanhadas de
sintomas neuroloacutegicos e sistecircmicos Estas ataxias tecircm caraacuteter geneacutetico podendo ser
classificadas em autossocircmicas dominantes autossocircmicas recessivas ligadas ao
cromossomo X ou mitocondriais Jaacute as ataxias adquiridas podem ser classificadas
em sintomaacuteticas ou idiopaacuteticas1
As ataxias espinocerebelares (Spinocerebellar ataxia SCA) constituem o
principal grupo das ataxias cerebelares autossocircmicas dominantes e jaacute foram listados
37 subtipos desta doenccedila2 A prevalecircncia das SCAs eacute estimada entre um e quatro
para cada 10000 indiviacuteduos As manifestaccedilotildees das SCAs podem variar em trecircs
padrotildees padratildeo de atrofia puramente cerebelar (SCA4 SCA5 SCA6 SCA8
SCA9 SCA10 SCA11 SCA14 SCA15 SCA16 SCA18 SCA21 SCA22) padratildeo
de atrofia olivopontocerebelar (SCA1 SCA2 SCA3 SCA7 SCA13) e padratildeo de
atrofia cerebral global (SCA12 SCA17 SCA19) Desta forma as repercussotildees
cliacutenicas das SCAs variam de siacutendromes puramente cerebelares que incluem ataxia
de marcha e postural dismetria tremor intencional e deacuteficits oculomotores
(nistagmo hipermetriahipometria de sacadas) ateacute a chamada siacutendrome da ataxia
cerebelar plus que pode incluir parkinsonismo corea distonia mioclonia
disturbios cognitivos e comportamentais entre outros A maioria das SCAs iniciam
com atrofia puramente cerebelar e posteriormente progridem para estruturas extra-
cerebelares3
As formas mais comuns de ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas satildeo
ataxia de Friedreich (prevalecircncia estimada entre dois e quatro para cada 10000
indiviacuteduos) ataxia-telangiectasia (prevalecircncia estimada entre 1-25 para cada 10000
indiviacuteduos) e ataxia cerebelar de iniacutecio precoce (prevalecircncia estimada de um para
cada 10000 indiviacuteduos) As outras formas de ataxia cerebelar autossocircmica recessiva
satildeo muito menos comuns4
7
A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as
ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa
progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena
frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis
de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia
respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina
indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar
associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5
Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares
autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no
cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado
(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por
radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos
checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e
apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco
aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6
As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute
formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees
atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios
endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e
B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas
[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina
metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1
Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de
movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma
eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios
movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um
deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma
articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute
desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em
indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do
agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo
8
geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo
retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um
reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e
antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor
intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7
Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo
fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz
Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios
como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes
resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo
esperadas de sua superfiacutecie de suporte7
A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo
prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma
variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada
articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo
o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua
trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para
amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave
incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7
A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos
membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da
marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos
indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta
um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com
ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria
precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9
As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os
distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e
distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente
estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees
terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1
9
Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute
a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam
quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21
sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila
correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao
hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora
significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros
superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da
EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A
estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias
Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e
na coordenaccedilatildeo dos membros10
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)
Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos
para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11
A teacutecnica caiu em
desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes
Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente
direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12
Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em
humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa
(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era
capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13
Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical
em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade
cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam
que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14
Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram
mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais
da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente
10
assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de
hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15
A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas
na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir
(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e
subcorticais16
Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral
regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma
medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC
tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente
variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia
Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica
houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da
corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu
aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento
do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do
mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se
manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em
humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de
neuroreabilitaccedilatildeo18
Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios
o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria
funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas
aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o
caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de
ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19
Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a
excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida
funcionalmente20 21
11
Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a
excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda
colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22
Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com
ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas
motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi
posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi
posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como
objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela
disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos
movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser
responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC
Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila
no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et
al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da
barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi
utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC
no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica
(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados
sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com
os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo
portanto uma teacutecnica segura24
Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC
(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos
saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica
de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga
ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham
provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo
souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25
Desde entatildeo a validade do sham
tem sido amplamente defendida
12
Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC
atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha
escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de
concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras
condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de
posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram
que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de
estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido
na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram
reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de
forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e
pacientes26
Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um
eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias
Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca
frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se
que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos
paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver
modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que
a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27
Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo
submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e
formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-
os em efeitos adversos leves28
Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma
teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees
neuroloacutegicas
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
7
A ataxia de Friedreich (Friedreich Ataxia FrdA) eacute a mais prevalente de todas as
ataxias cerebelares autossocircmicas recessivas FrdA eacute uma doenccedila neurodegenerativa
progressiva causada por mutaccedilotildees no cromossomo 9q13 que codifica a proteiacutena
frataxina essa proteiacutena atua na membrana mitocondrial interna regulando os niacuteveis
de ferro que eacute um importante componente de muitos complexos da cadeia
respiratoacuteria fosforilativa Desta forma devido aos baixos niacuteveis de frataxina
indiviacuteduos com FrdA apresentam disfunccedilatildeo mitocondrial A FrdA costuma estar
associada a ataxia disartria perda sensorial miocardiopatia e diabetes5
Ataxia-telangiectasia (A-T) eacute a segunda mais prevalente das ataxias cerebelares
autossocircmicas recessivas A-T eacute uma doenccedila geneacutetica causada por mutaccedilotildees no
cromossomo 11q22-23 A mutaccedilatildeo ocorre no gene ataxia-telangiectasia mutado
(gATM) que estaacute envolvido na resposta das ceacutelulas ao estresse causado por
radiaccedilatildeo ionizante Polimorfismos do gATM podem causar defeitos na ativaccedilatildeo dos
checkpoints dos ciclos celulares capacidade reduzida de reparo do DNA e
apoptose anormal Tudo isso contribui para instabilidade genocircmica risco
aumentado de cacircncer e neurodegeneraccedilatildeo6
As ataxias cerebelares adquiridas podem ter como causas tumores maacute
formaccedilotildees congecircnitas doenccedilas imunes acidentes vasculares traumas infecccedilotildees
atrofia de muacuteltiplos sistemas (Multiple System Atrophy MSA) distuacuterbios
endoacutecrinos (hipotireoidismo diabetes) deacuteficit vitamiacutenicos (deacuteficit de vitamina E e
B12) ou efeito de toxinas (aacutelcool metais pesados [mercuacuterio] drogas
[carbamazepina drogas anti-epilepticas antidepressivos amiodarona ciclosporina
metronidazol agentes quimioteraacutepicos drogas sedativas entre outras1
Indiviacuteduos com ataxia cerebelar apresentam deacuteficits na realizaccedilatildeo de
movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees isso eacute chamado dissinergia Desta forma
eles tendem a decompor os movimentos de muacuteltiplas articulaccedilotildees em vaacuterios
movimentos mais simples envolvendo articulaccedilotildees uacutenicas Aleacutem disso haacute um
deacuteficit na regulaccedilatildeo de movimentos entre agonistas e antagonistas de uma mesma
articulaccedilatildeo Em um indiviacuteduo normal a contraccedilatildeo raacutepida de um agonista eacute
desacelerada por um antagonista pela regulaccedilatildeo exercida pelo cerebelo Em
indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar haacute uma duraccedilatildeo prolongada da contraccedilatildeo do
agonista e um iniacutecio retardado da accedilatildeo do antagonista isso faz com que o indiviacuteduo
8
geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo
retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um
reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e
antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor
intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7
Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo
fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz
Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios
como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes
resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo
esperadas de sua superfiacutecie de suporte7
A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo
prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma
variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada
articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo
o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua
trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para
amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave
incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7
A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos
membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da
marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos
indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta
um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com
ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria
precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9
As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os
distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e
distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente
estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees
terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1
9
Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute
a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam
quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21
sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila
correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao
hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora
significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros
superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da
EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A
estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias
Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e
na coordenaccedilatildeo dos membros10
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)
Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos
para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11
A teacutecnica caiu em
desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes
Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente
direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12
Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em
humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa
(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era
capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13
Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical
em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade
cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam
que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14
Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram
mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais
da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente
10
assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de
hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15
A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas
na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir
(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e
subcorticais16
Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral
regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma
medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC
tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente
variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia
Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica
houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da
corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu
aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento
do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do
mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se
manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em
humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de
neuroreabilitaccedilatildeo18
Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios
o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria
funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas
aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o
caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de
ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19
Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a
excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida
funcionalmente20 21
11
Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a
excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda
colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22
Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com
ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas
motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi
posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi
posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como
objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela
disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos
movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser
responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC
Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila
no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et
al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da
barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi
utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC
no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica
(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados
sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com
os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo
portanto uma teacutecnica segura24
Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC
(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos
saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica
de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga
ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham
provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo
souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25
Desde entatildeo a validade do sham
tem sido amplamente defendida
12
Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC
atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha
escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de
concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras
condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de
posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram
que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de
estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido
na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram
reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de
forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e
pacientes26
Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um
eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias
Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca
frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se
que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos
paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver
modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que
a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27
Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo
submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e
formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-
os em efeitos adversos leves28
Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma
teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees
neuroloacutegicas
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
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37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
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13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
8
geralmente ultrapasse o seu alvo uma forma de dismetria Aleacutem disso a contraccedilatildeo
retardada do antagonista passa a distender o muacutesculo agonista desencadeando um
reflexo de estiramento neste muacutesculo A contraccedilatildeo alternada entre agonista e
antagonista resulta em um tremor O tremor cerebelar eacute chamado de tremor
intencional quando se aproxima de um alvo tende a aumentar sua amplitude7
Indiviacuteduos com lesotildees no lobo anterior do cerebelo no vermis e no nuacutecleo
fastigial apresentam balanccedilo postural com tremor da cabeccedila e tronco entre 2 e 5Hz
Tambeacutem eacute observado nestes indiviacuteduos retardo nos ajustes posturais antecipatoacuterios
como por exemplo contrabalanccedilar o peso do corpo quando na ponta dos peacutes
resultando em respostas posturais hipermeacutetricas diante de perturbaccedilotildees natildeo
esperadas de sua superfiacutecie de suporte7
A marcha de indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar costuma apresentar um tempo
prolongado com ambos peacutes no chatildeo pobre coordenaccedilatildeo entre os membros e uma
variabilidade aumentada no comprimento dos seus passos e na cinemaacutetica de cada
articulaccedilatildeo individual No momento da marcha quando apenas um peacute estaacute no chatildeo
o corpo tende a entrar em uma situaccedilatildeo de desequiliacutebrio onde cai para frente sua
trajetoacuteria eacute calculada e a colocaccedilatildeo do peacute em suspensatildeo eacute preacute-programada para
amparar o corpo em queda Quando haacute uma colocaccedilatildeo incorreta do peacute devido agrave
incoordenaccedilatildeo dos membros o indiviacuteduo tende a cair7
A disfunccedilatildeo cerebelar pode resultar em significativa dificuldade funcional dos
membros superiores e inferiores do controle oacuteculo-motor do equiliacutebrio e da
marcha Essas dificuldades reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos
indiviacuteduos aleacutem de reduzirem a sua empregabilidade o que por sua vez acarreta
um maior ocircnus econocircmico Na Espanha o custo anual meacutedio por paciente com
ataxia espinocerebelar eacute de 18776 euros com gastos que variam de aposentadoria
precoce medicaccedilotildees e dispositivos ortopeacutedicos8 9
As ataxias adquiridas em sua maioria podem ser tratadas revertendo-se os
distuacuterbios causadores como por exemplo intoxicaccedilotildees deficiecircncias de vitaminas e
distuacuterbios endoacutecrinos Jaacute as ataxias hereditaacuterias apesar de serem amplamente
estudadas em seus aspectos geneacuteticos atualmente ainda apresentam opccedilotildees
terapecircuticas muito limitadas para o controle da neurodegeneraccedilatildeo1
9
Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute
a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam
quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21
sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila
correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao
hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora
significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros
superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da
EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A
estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias
Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e
na coordenaccedilatildeo dos membros10
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)
Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos
para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11
A teacutecnica caiu em
desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes
Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente
direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12
Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em
humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa
(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era
capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13
Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical
em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade
cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam
que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14
Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram
mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais
da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente
10
assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de
hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15
A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas
na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir
(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e
subcorticais16
Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral
regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma
medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC
tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente
variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia
Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica
houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da
corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu
aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento
do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do
mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se
manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em
humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de
neuroreabilitaccedilatildeo18
Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios
o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria
funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas
aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o
caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de
ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19
Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a
excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida
funcionalmente20 21
11
Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a
excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda
colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22
Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com
ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas
motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi
posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi
posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como
objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela
disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos
movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser
responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC
Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila
no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et
al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da
barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi
utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC
no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica
(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados
sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com
os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo
portanto uma teacutecnica segura24
Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC
(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos
saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica
de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga
ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham
provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo
souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25
Desde entatildeo a validade do sham
tem sido amplamente defendida
12
Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC
atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha
escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de
concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras
condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de
posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram
que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de
estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido
na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram
reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de
forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e
pacientes26
Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um
eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias
Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca
frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se
que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos
paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver
modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que
a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27
Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo
submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e
formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-
os em efeitos adversos leves28
Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma
teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees
neuroloacutegicas
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
9
Uma abordagem promissora no tratamento de ataxias cerebelares hereditaacuterias eacute
a estimulaccedilatildeo magneacutetica transcraniana (EMT) Shimizu et al (1999) estimularam
quatro indiviacuteduos com ataxia espinocerebelar utilizando EMT Foram realizadas 21
sessotildees diaacuterias onde foram emitidos 10 pulsos magneacuteticos na regiatildeo da cabeccedila
correspondente ao hemisfeacuterio cerebelar esquerdo ao vermis cerebelar e ao
hemisfeacuterio cerebelar direito Todos os indiviacuteduos apresentaram melhora
significativa na marcha mas o nistagmo a disartria e a incoordenaccedilatildeo dos membros
superiores mantiveram-se inalteradas Farzan et al (2013) estudaram o efeito da
EMT em um paciente com ataxia cerebelar idiopaacutetica de iniacutecio tardio A
estimulaccedilatildeo foi feita na regiatildeo correspondente ao cerebelo em 21 sessotildees diaacuterias
Houve melhora na cinemaacutetica da marcha na forccedila de contraccedilatildeo muscular na fala e
na coordenaccedilatildeo dos membros10
III2 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC)
Em 1902 teve iniacutecio a utilizaccedilatildeo de Estimulaccedilatildeo Eleacutetrica Craniana em humanos
para fins terapecircuticos de transtornos do sono e depressatildeo11
A teacutecnica caiu em
desuso havendo poucos relatos de seu emprego nas deacutecadas seguintes
Estudos em ratos em 1995 provaram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica com corrente
direta proporcionava aumento cortical do acuacutemulo de iacuteons de caacutelcio12
Priori et al em 1998 aplicaram a corrente direta de forma natildeo invasiva em
humanos saudaacuteveis Para isto utilizaram uma corrente eleacutetrica de intensidade baixa
(lt05mA por 7 segundos) mostrando que mesmo um campo eleacutetrico pequeno era
capaz de penetrar o cracircnio e influenciar a ativaccedilatildeo do coacutertex motor13
Em 2000 Nitsche et al estudaram os efeitos da ETCC sobre a funccedilatildeo cortical
em humanos Foi observado que a estimulaccedilatildeo anoacutedica aumenta a excitabilidade
cortical enquanto a estimulaccedilatildeo catoacutedica a diminui Os estudos iniciais mostravam
que o efeito da ETCC durava aleacutem do tempo de estimulaccedilatildeo14
Em 2005 estudos acerca dos mecanismos de accedilatildeo da ETCC evidenciaram
mudanccedilas na funccedilatildeo da membrana neuronal relacionadas com os efeitos corticais
da estimulaccedilatildeo A exposiccedilatildeo do coacutertex ao campo eleacutetrico gerado pela corrente
10
assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de
hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15
A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas
na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir
(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e
subcorticais16
Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral
regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma
medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC
tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente
variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia
Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica
houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da
corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu
aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento
do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do
mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se
manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em
humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de
neuroreabilitaccedilatildeo18
Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios
o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria
funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas
aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o
caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de
ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19
Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a
excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida
funcionalmente20 21
11
Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a
excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda
colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22
Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com
ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas
motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi
posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi
posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como
objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela
disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos
movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser
responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC
Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila
no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et
al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da
barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi
utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC
no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica
(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados
sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com
os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo
portanto uma teacutecnica segura24
Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC
(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos
saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica
de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga
ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham
provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo
souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25
Desde entatildeo a validade do sham
tem sido amplamente defendida
12
Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC
atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha
escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de
concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras
condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de
posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram
que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de
estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido
na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram
reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de
forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e
pacientes26
Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um
eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias
Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca
frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se
que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos
paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver
modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que
a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27
Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo
submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e
formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-
os em efeitos adversos leves28
Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma
teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees
neuroloacutegicas
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
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33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
10
assim como a eletroacutelise leva a uma possiacutevel alteraccedilatildeo na concentraccedilatildeo de
hidrogecircnio e proteiacutenas na membrana neuronal15
A estimulaccedilatildeo com ETCC pode provocar mudanccedilas generalizadas e sustentadas
na atividade neural regional por aumentar (estiacutemulos anoacutedicos) ou diminuir
(estiacutemulos catoacutedicos) o fluxo sanguiacuteneo cerebral em aacutereas corticais e
subcorticais16
Em 2011 Zheng et al estudaram as alteraccedilotildees do fluxo sanguiacuteneo cerebral
regional durante e apoacutes a ETCC O fluxo sanguiacuteneo cerebral regional (FSCr) eacute uma
medida da atividade cerebral Voluntaacuterios saudaacuteveis foram submetidos agrave ETCC
tanto com estimulaccedilatildeo anoacutedica como catoacutedica e com intensidade da corrente
variada Durante a estimulaccedilatildeo os voluntaacuterios foram submetidos agrave Ressonacircncia
Nuclear Magneacutetica Os resultados evidenciaram que durante a estimulaccedilatildeo anoacutedica
houve aumento de 171 do FSCr que retornou ao normal apoacutes a interrupccedilatildeo da
corrente mas que terminado o periacuteodo da estimulaccedilatildeo houve novamente o seu
aumento Durante a estimulaccedilatildeo catoacutedica por sua vez houve um menor aumento
do FSCr (56) e quando a estimulaccedilatildeo foi interrompida ocorreu decremento do
mesmo (-65) comparado ao valor basal de antes da ETCC Essa reduccedilatildeo se
manteve mesmo no periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo17
III3 Estudos de ETCC em indiviacuteduos com ataxia cerebelar
Os resultados promissores da ETCC na modulaccedilatildeo da funccedilatildeo cortical em
humanos saudaacuteveis abriram a possibilidade da utilizaccedilatildeo deste como instrumento de
neuroreabilitaccedilatildeo18
Apoacutes uma lesatildeo cerebral haacute um desequiliacutebrio da inibiccedilatildeo entre os hemisfeacuterios
o qual respalda a terapia experimental com ETCC Para se restabelecer a simetria
funcional entre os hemisfeacuterios a ETCC pode ser usada das seguintes formas
aplicando-se o acircnodo no hemisfeacuterio lesado de forma a estimulaacute-lo aplicando-se o
caacutetodo no hemisfeacuterio natildeo acometido de forma a inibi-lo ou com a estimulaccedilatildeo de
ambos os hemisfeacuterios simultaneamente19
Estudos demonstraram que em doenccedilas cerebelares agudas e degenerativas a
excitabilidade das aacutereas motoras corticais encontra-se gravemente deprimida
funcionalmente20 21
11
Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a
excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda
colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22
Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com
ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas
motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi
posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi
posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como
objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela
disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos
movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser
responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC
Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila
no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et
al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da
barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi
utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC
no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica
(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados
sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com
os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo
portanto uma teacutecnica segura24
Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC
(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos
saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica
de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga
ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham
provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo
souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25
Desde entatildeo a validade do sham
tem sido amplamente defendida
12
Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC
atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha
escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de
concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras
condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de
posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram
que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de
estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido
na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram
reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de
forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e
pacientes26
Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um
eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias
Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca
frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se
que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos
paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver
modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que
a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27
Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo
submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e
formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-
os em efeitos adversos leves28
Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma
teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees
neuroloacutegicas
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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31
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23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al
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25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool
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26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct
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27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
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28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
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32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
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32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
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33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
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2
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37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
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38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
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39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
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29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
11
Em 2009 Manto et al mostraram que a ETCC tem o potencial de modular a
excitabilidade do coacutertex motor hipoexcitaacutevel apoacutes uma disfunccedilatildeo cerebelar aguda
colocando-o em um niacutevel apropriado de excitabilidade22
Pozzi et al em 2013 estudaram os efeitos da ETCC em trecircs indiviacuteduos com
ataxia cerebelar A estimulaccedilatildeo foi dada com polaridades opostas para as duas aacutereas
motoras de forma que no coacutertex motor contralateral ao lado mais afetado foi
posicionado o acircnodo e no coacutertex motor contralateral ao lado menos afetado foi
posicionado o caacutetodo A polaridade oposta nas regiotildees motoras corticais tem como
objetivo melhorar a simetria entre o lado mais afetado e o menos afetado pela
disfunccedilatildeo cerebelar Foi observada melhora na marcha postura e coordenaccedilatildeo dos
movimentos de todos os pacientes estimulados o que sugere que o ETCC pode ser
responsaacutevel pela restauraccedilatildeo da via cerebelo-taacutelamo-cortical23
III4 Seguranccedila no uso da teacutecnica da ETCC
Para utilizaccedilatildeo com fins terapecircuticos foi necessaacuteria a confirmaccedilatildeo da seguranccedila
no uso da teacutecnica da ETCC em seres humanos Dessa forma em 2004 Nitsche et
al pesquisaram a possibilidade da ETCC gerar edema cerebral alteraccedilotildees da
barreira hemato-encefaacutelica ou alteraccedilotildees estruturais no enceacutefalo Para isto foi
utilizado um grupo de 10 indiviacuteduos saudaacuteveis que foram estimulados com ETCC
no coacutertex motor e o preacute-frontal Em seguida foi feita uma ressonacircncia magneacutetica
(entre 30 e 60 minutos apoacutes a ETCC) Em nenhum indiviacuteduo foram encontrados
sinais de alteraccedilotildees patoloacutegicas pela ressonacircncia magneacutetica evidenciando que com
os protocolos ateacute entatildeo utilizados a ETCC natildeo causa lesotildees estruturais sendo
portanto uma teacutecnica segura24
Gandiga et al em 2006 avaliaram os efeitos da ETCC e do sham-ETCC
(procedimento placebo que consiste em uma estimulaccedilatildeo simulada) em indiviacuteduos
saudaacuteveis e outros com sequela de AVE Foi investigado se a aplicaccedilatildeo da teacutecnica
de ETCC comparado ao placebo provocaria efeitos diferentes na atenccedilatildeo fadiga
ou sensaccedilatildeo de desconforto Observou-se que tanto a ETCC quanto o sham
provocaram miacutenimo desconforto Aleacutem disso os participantes da pesquisa natildeo
souberam diferenciar o placebo da estimulaccedilatildeo25
Desde entatildeo a validade do sham
tem sido amplamente defendida
12
Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC
atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha
escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de
concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras
condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de
posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram
que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de
estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido
na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram
reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de
forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e
pacientes26
Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um
eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias
Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca
frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se
que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos
paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver
modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que
a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27
Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo
submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e
formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-
os em efeitos adversos leves28
Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma
teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees
neuroloacutegicas
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
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X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
12
Em 2007 Poreisz et al avaliaram os efeitos adversos apoacutes a utilizaccedilatildeo de ETCC
atraveacutes de um questionaacuterio aplicado a 102 indiviacuteduos O instrumento continha
escalas sobre a presenccedila e intensidade de sintomas como cefaleacuteia dificuldade de
concentraccedilatildeo mudanccedilas agudas de humor mudanccedilas de percepccedilatildeo visual e outras
condiccedilotildees desconfortaacuteveis como dor formigamento prurido na regiatildeo de
posicionamento dos eletrodos durante e apoacutes a ETCC Os resultados mostraram
que formigamento leve foi o efeito adverso mais comum durante o periacuteodo de
estimulaccedilatildeo seguido de fadiga moderada em 353 dos sujeitos e discreto prurido
na aacuterea sob os eletrodos Com relaccedilatildeo ao periacuteodo poacutes-estimulaccedilatildeo foram
reportados dor de cabeccedila em 118 naacuteusea em 29 e insocircnia em 098 mas de
forma infrequente sugerindo efeitos adversos miacutenimos em sujeitos saudaacuteveis e
pacientes26
Em 2010 Vandermeeren et al investigaram os efeitos da ETCC com um
eletrodo de referecircncia extracefaacutelico nas funccedilotildees autonocircmicas e caacuterdio-respiratoacuterias
Foram monitorados paracircmetros vitais como variabilidade de frequecircncia cardiacuteaca
frequecircncia respiratoacuteria pressatildeo arterial e equiliacutebrio simpaacutetico-vagal Observou-se
que comparando-se ao placebo natildeo houve diferenccedila marcante na variaccedilatildeo dos
paracircmetros monitorados durante o periacutedo de afericcedilatildeo indicando natildeo haver
modulaccedilatildeo significativa dos centros autonocircmicos confirmando mais uma vez que
a ETCC eacute uma teacutecnica segura em voluntaacuterios saudaacuteveis27
Em revisatildeo sistemaacutetica da literatura Brunoni et al evidenciaram que o grupo
submetido agrave ETCC comparado ao grupo sham-ETCC referia mais prurido e
formigamento poreacutem em nuacutemero natildeo significante estatisticamente classificando-
os em efeitos adversos leves28
Assim os dados apresentados por diversos estudos apontam a ETCC como uma
teacutecnica segura de baixo custo e promissora no tratamento de condiccedilotildees
neuroloacutegicas
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
13
IV METODOLOGIA
IV1 Desenho de estudo
Ensaio cliacutenico sham controlado triplo cego randomizado e cruzado
IV2 Casuiacutestica
A amostra do estudo consta de sete indiviacuteduos de ambos os sexos com
diagnoacutestico de ataxia cerebelar atendidas no setor de Neurociecircncias do Complexo
Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) ou cadastradas no grupo
NEMO (Grupo de Estudos de Neuromodulaccedilatildeo)
Foram incluidos indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progessiva ou lentamente
progressiva alfabetizados com marcha independente e ressonacircncia magneacutetica de
enceacutefalo mostrando atrofia cerebelar difusa
Foram excluiacutedos indiviacuteduos com ataxia cerebelar trataacutevel ou outras doenccedilas
associadas deacuteficit intelectivo maacute formaccedilotildees encefaacutelicas ou deacuteficit visual ou
auditivo grave Por se tratar de um ensaio cliacutenico avaliando o impacto da
intervenccedilatildeo da eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua os
participantes natildeo passaram por qualquer outra intervenccedilatildeo terapecircutica no periacuteodo
do estudo
IV3 Descriccedilatildeo da metodologia
Os participantes foram alocados randomicamente no grupo de intervenccedilatildeo ou no
grupo controle (sham-ETCC) Para os participantes do grupo de intervenccedilatildeo foi
aplicada a eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) enquanto
que para os do grupo controle foi aplicado a sham-ETCC Os procedimentos foram
realizados durante cinco dias consecutivos sendo feitas avaliaccedilotildees cliacutenicas e
anaacutelise da postura e equiliacutebrio antes e apoacutes a intervenccedilatildeo Apoacutes o intervalo de um
mecircs (periacuteodo de washout) os integrantes do grupo de intervenccedilatildeo foram alocados
no grupo controle e vice-versa e todos os procedimentos foram repetidos de forma
que ao final do estudo todos os participantes em algum momento receberam a
ETCC e a sham-ETCC Os pesquisadores exceto os envolvidos na randomizaccedilatildeo e
alocaccedilatildeo foram cegos em relaccedilatildeo aos procedimentos realizados
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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32
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2
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37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
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39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
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29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
14
FLUXOGRAMA 1 Procedimentos deste ensaio cliacutenico
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
15
IV4 Descriccedilatildeo dos procedimentos
IV41 Avaliaccedilatildeo cliacutenica com uso da Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de
Ataxia (SARA)
Antes de se iniciarem e apoacutes o uacuteltimo dia dos periacuteodos de estimulaccedilatildeo todos os
participantes foram filmados enquanto realizavam os comandos da Escala para
Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA) Para evitar o vieacutes do avaliador os viacutedeos
preacute e poacutes-intervenccedilatildeo foram randomicamente classificados em viacutedeos A e viacutedeos B
e avaliados por neurologistas cegos
A Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia SARA) eacute uma escala recentemente validada para a liacutengua
portuguesa e que se mostrou confiaacutevel em diversos estudos para mensuraccedilatildeo de
ataxia em indiviacuteduos com disfunccedilatildeo cerebelar29 30
A SARA inclui oito criteacuterios que
juntos pontuam um total de 0 (nenhuma ataxia) ateacute 40 (ataxia mais grave) sendo
eles marcha (pontua de 0 a 8) postura (0 a 6) avaliaccedilatildeo do indiviacuteduo sentado (0 a
4) distuacuterbios na fala (0 a 6) teste iacutendex-nariz-iacutendex (0 a 4) teste iacutendex-nariz (0 a
4) teste de movimentos raacutepidos e alternados das matildeos (0 a 4) e teste calcanhar-
joelho (0 a 4) Para os testes que avaliam os membros separadamente como o
iacutendex-nariz e o calcanhar-joelho eacute feita uma meacutedia somando-se os valores dos
membros direito e esquerdo e dividindo-se por dois O questionaacuterio completo
encontra-se no toacutepico apecircndices
IV42 Anaacutelise da postura e equiliacutebrio atraveacutes da plataforma Wiifit e do
software Cvmob
Todos participantes foram avaliados antes e apoacutes cada semana de intervenccedilatildeo no
Instituto de Fiacutesica Nuclear Aplicada da Universidade Federal da Bahia por equipe
especializada Foram empregados a plataforma Wiifit e o software Cvmob31
A plataforma Wiifit desenvolvida pela Nintendoreg
para o console de videogame
Nintendo Wiireg eacute uma plataforma que gradua a distribuiccedilatildeo do peso em sua
superfiacutecie em quatro quadrantes e projeta a localizaccedilatildeo e trajetoacuteria do centro de
massa dos indiviacuteduos Com este recurso e por meio de software especiacutefico
desenvolvido pelos pesquisadores do Nuacutecleo de Inovaccedilatildeo Tecnoloacutegica em
Reabilitaccedilatildeo (NITRE) foi possiacutevel projetar os dados da plataforma Wiifit em um
computador para avaliar o desvio-padratildeo da oscilaccedilatildeo do centro de massa dos
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the
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16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does
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17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation
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18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke
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19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke
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31
22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize
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23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al
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25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool
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26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct
current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007
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27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
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2010 11(38)1-10
28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
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direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45
29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for
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30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP
Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and
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32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
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2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
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J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann
Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC
stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
16
indiviacuteduos no eixo acircntero-posterior e laacutetero-lateral e a meacutedia e o desvio padratildeo da
carga de cada membro
O software CvMob foi utilizado para descrever as caracteriacutesticas fiacutesicas
(velocidade tempo aceleraccedilatildeo trajetoacuteria) a partir de pontos (glabela patelas pteacuterio
e cabeccedila da fiacutebula) previamente marcados nas filmagens frontal e sagital Foi feita a
afericcedilatildeo da oscilaccedilatildeo dos membros inferiores e da cabeccedila nos eixos acircntero-posterior
e laacutetero-lateral aleacutem da velocidade maacutexima durante o levantamento de uma cadeira
sem auxilio das matildeos
IV43 Eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
O procedimento (ETCC) consistiu na aplicaccedilatildeo de corrente direta a partir de
dois eletrodos (5cm x 7cm) embebidos em soluccedilatildeo salina durante 20 minutos de
cada lado Foram realizadas cinco sessotildees em dias consecutivos A intensidade da
corrente foi de 2mA exceto no primeiro e uacuteltimo minutos de cada sessatildeo que foi de
1mA Para manter o cegamento no grupo sham-ETCC o aparelho foi ligado
durante um minuto na amplitude de 1mA para garantir a sensaccedilatildeo de passagem de
corrente semelhante ao ocorrido durante a ETCC e em seguida foi desligado Desta
forma os participantes foram incapazes de distinguir no momento da estimulaccedilatildeo
se receberam a sham-ETCC ou a ETCC O posicionamento dos eletrodos foi
semelhante ao do grupo de intervenccedilatildeo O acircnodo foi posicionado na aacuterea motora
(C3 ou C4) de acordo com o sistema 10-20 O caacutetodo foi posicionado na regiatildeo
supra-orbitaacuteria do lado oposto O aparelho utilizado foi o Striat (Ibramed Amparo-
SP Brasil) aprovado pela Agecircncia Nacional de Sauacutede (ANVISA)
IV44 Aplicaccedilatildeo da escala de efeitos adversos
Ao final de cada dia de ETCC foi perguntado se ocorreram efeitos adversos
durante o procedimento ou no periacuteodo posterior agrave intervenccedilatildeo assim como o
proposto por Brunoni et al28
Os efeitos adversos pesquisados foram dor de
cabeccedila dor na nuca dor em couro cabeludo formigamento coceira sensaccedilatildeo de
queimaccedilatildeo vermelhidatildeo local sonolecircncia dificuldade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees
agudas de humor e irritabilidade sendo todos classificados como leve moderado
ou grave
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
17
IV45 Aplicaccedilatildeo da escala de impressatildeo global de melhora do paciente (PGI-I)
Apoacutes o teacutermino de cada periacuteodo de intervenccedilatildeo foi aplicada a escala de
impressatildeo global de melhora (Patientsrsquo Global Impression of Improvment PGI-I)
A PGI-I eacute uma escala subjetiva de avaliaccedilatildeo global do paciente Ela traduz a
impressatildeo de mudanccedila do paciente apoacutes determinado evento em um nuacutemero
ordenado dentro de uma seacuterie Seus valores satildeo 1 (muito melhor) 2
(moderadamente melhor) 3 (levemente melhor) 4 (sem alteraccedilotildees) 5 (levemente
pior) 6 (moderadamente pior) e 7 (muito pior) A PGI-I eacute limitada para avaliar a
eficaacutecia da ETCC mas fornece informaccedilatildeo adicional acerca da tolerabilidade da
teacutecnica e seus efeitos adversos
IV46 Anaacutelise de dados
As informaccedilotildees coletadas atraveacutes do preenchimento da escala de impressatildeo
cliacutenica global pelos avaliadores por se tratar de uma avaliaccedilatildeo subjetiva foi
analisada por meio de recursos de estatiacutestica descritiva
Os dados fornecidos pela escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) e
pelos outros instrumentos foram inseridos em software de anaacutelise estatiacutestica
(Origin versatildeo 90) Foi utilizado para anaacutelise dos dados o Wilcoxon Signed-Rank
Teste para dados pareados sendo consideradas significantes associaccedilotildees com
ple005
IV5 Possiacuteveis vieses e estrateacutegias para evitaacute-los
Vieacutes de seleccedilatildeo foram selecionados apenas indiviacuteduos atendidos no serviccedilo de
Neurociecircncias do Ambulatoacuterio Magalhatildees Neto no Complexo Hospitalar
Universitaacuterio Professor Edgard Santos (UFBA) cadastradas no grupo NEMO
(Nuacutecleo de Estudos em Neuromodulaccedilatildeo) ou atendidos no ambulatoacuterio de ataxia da
Fundaccedilatildeo de Neurologia ndash Instituto do Ceacuterebro O diagnoacutestico de ataxia cerebelar eacute
cliacutenico e facilmente efetivado natildeo havendo possibilidade de inclusatildeo de outras
condiccedilotildees neuroloacutegicas
Vieacutes de perda de seguimento para evitar perda de seguimento foram incluiacutedos
apenas indiviacuteduos residentes em Salvador e regiatildeo metropolitana e que estavam em
acompanhamento nos serviccedilos haacute pelo menos um ano Foram excluiacutedos os
indiviacuteduos que natildeo participaram de duas ou mais sessotildees de ETCC
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
18
Vieacutes do avaliador Todos os avaliadores foram cegos Somente os pesquisadores
responsaacuteveis pela randomizaccedilatildeo e pela aplicaccedilatildeo da intervenccedilatildeo conheciam a
alocaccedilatildeo dos grupos de intervenccedilatildeo e controle
IV6 Aspectos eacuteticos
Participaram do estudo indiviacuteduos atendidos no Setor de Neurologia do
Complexo Hospitalar Universitaacuterio Professor Edgar Santos (UFBA) portadoras de
ataxia cerebelar natildeo progressiva ou lentamente progressiva
O projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa da Faculdade de
Medicina da Bahia sediado no Largo do Terreiro de Jesus sn de acordo com
Parecer nordm 661955 de 15 de maio de 2014 (Anexo I)
Todos os pesquisadores envolvidos com a coleta de dados assinaram o Termo de
Compromisso de Utilizaccedilatildeo de Dados (TCUD Anexo II) Os participantes foram
contatados e orientados sobre os objetivos etapas e seguranccedila do estudo e foram
incluiacutedos apenas aqueles que assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (TCLE Anexo III) bem como o termo de assentimento do menor
(Anexo IV) para os participantes que tinham entre 12 e 18 anos incompletos e que
eram cognitivamente capazes Os participantes receberam uma coacutepia do TCLE Os
menores foram questionados sobre o desejo de participaccedilatildeo no estudo e
participaram apenas aqueles que demonstraram intenccedilatildeo em participar
A eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (ETCC) utiliza
equipamento gerador de corrente galvacircnica de baixa frequecircncia corrente esta
utilizada e estudada na eletroterapia Com base em estudos anteriores a ETCC eacute
uma teacutecnica segura tanto em adultos quanto em crianccedilas e que vem mostrando
bons resultados na reabilitaccedilatildeo de sequelas neuroloacutegicas Terminado o periacuteodo de
coleta de dados os pesquisadores garantiram aos participantes que assim o
desejaram a realizaccedilatildeo do procedimento para fins terapecircuticos durante um ano As
gravaccedilotildees de viacutedeo realizadas durante o estudo foram editadas de forma que natildeo foi
possiacutevel identificar os participantes
Todo o estudo se desenvolveu sob os preceitos da Resoluccedilatildeo nordm 466 de 2012 do
Conselho Nacional de Sauacutede
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24
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31
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23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al
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27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
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28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
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29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for
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30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP
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32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
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2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
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J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
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Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC
stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
19
V RESULTADOS
Sete pessoas foram selecionadas para participaccedilatildeo no estudo O Quadro I
apresenta caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da populaccedilatildeo selecionada Houve
predomiacutenio de indiviacuteduos do sexo feminino (43) e a idade variou de 14 a 57 anos
Quatro indiviacuteduos (571) apresentavam ataxia cerebelar lentamente progressiva
enquanto os outros trecircs (429) tinham ataxia natildeo progressiva Todos os
participantes possuiacuteam ressonacircncia magneacutetica de enceacutefalo com atrofia cerebelar
difusa
QUADRO 1 Dados cliacutenicos e demograacuteficos dos participantes deste estudo
Paciente Sexo Idade (anos)
Manifestaccedilotildees
associadas
Evoluccedilatildeo
cliacutenica
Neuroimagem (ressonacircncia
magneacutetica)
1 F(a)
18 Deacuteficit cognitivo
leve dispraxia
Natildeo
progressiva ACD
(c)
2 F 27
Liberaccedilatildeo
piramidal nos
membros
inferiores
Lentamente
progressiva ACD
3 F 43 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
4 M(b)
42 Natildeo Lentamente
progressiva ACD
5 M 55 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
6 M 57 Natildeo Natildeo
progressiva ACD
7 F 14 Deacuteficit cognitivo
leve
Lentamente
progressivo ACD
(a) F feminino
(b) M masculino
(c) ACD atrofia cerebelar difusa
A Tabela 1 apresenta os resultados das avaliaccedilotildees por meio da escala para
avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (SARA) Esta tabela apresenta a melhora de cada
participante apoacutes a ETCC e apoacutes a sham-ETCC calculada pela subtraccedilatildeo dos
escores obtidos na SARA apoacutes e antes destes de forma que valores positivos
representam uma reduccedilatildeo e portanto uma melhora
A Tabela 2 apresenta a anaacutelise estatiacutestica dos dados obtidos com a SARA
(tabela 1) atraveacutes do Wilcoxon signed-rank test para dados pareados comparando
os resultados da ETCC com os obtidos pelo sham-ETCC
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and
late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24
2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum
2005 4(1)2ndash6
3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis
2006 147
4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et
al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements
mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71
5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)
the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24
6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet
ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the
literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3
7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin
Rehabil 2011 25(3)195ndash216
8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-
rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter
study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95
9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social
economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative
cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7
10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar
TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical
biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12
30
11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer
Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother
2005 9(2)7ndash26
12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level
following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8
13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor
cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60
14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by
weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639
15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the
after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain
J Physiol 2005 568(2)653-663
16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does
transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal
activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504
17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation
(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33
18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke
rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481
19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke
Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576
20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex
excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8
21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the
development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302
31
22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize
motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg
2009 111(4)796ndash806
23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al
Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three
Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12
24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI
study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex
Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23
25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool
for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin
Neurophysiol 2006 117(4)845-50
26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct
current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007
72(4-6)208-214
27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci
2010 11(38)1-10
28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial
direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45
29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for
Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6
30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP
Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and
Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30
32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica
2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years
J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann
Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC
stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
20
TABELA 1 Resultados obtidos mediante aplicaccedilatildeo da SARA(a)
Paciente Etapa Marcha Postura Sentado Fala
Perseguiccedilatildeo
do iacutendex
Iacutendex-
nariz MRA(b)
Calcanhar-
Joelho Total
1 ETCC(c) 2 1 1 1 -05 0 1 0 55
Sham-
ETCC 1 1 1 0 0 05 0 -05 3
2 ETCC 2 5 1 1 05 1 0 0 105
Sham-
ETCC -1 -2 -1 0 -05 -05 0 0 -5
3 ETCC 0 0 0 0 0 0 2 05 25
Sham-
ETCC 0 0 0 0 0 -1 1 0 0
4 ETCC 1 1 0 0 0 0 1 15 45
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 -05 -05 0 -05 -25
5 ETCC 1 1 0 0 05 05 0 0 3
Sham-
ETCC -1 -1 0 -1 -05 05 05 0 -25
6 ETCC 1 0 0 0 0 -05 0 -1 -05
Sham-
ETCC 0 0 0 0 05 0 0 0 05
7 ETCC 3 2 0 -1 05 1 05 05 65
Sham-
ETCC 0 -1 0 0 05 0 0 -05 -1
(a) SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia
(b) MRA movimentos raacutepidos e alternados
(c)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
TABELA 2 Anaacutelise dos resultados da SARA(a)
pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(b)
Mediana
sham-ETCC p Marcha 1 0 003
Postura 1 -1 009
Sentado 0 0 1
Fala 0 0 042
Perseguiccedilatildeo iacutendex 0 0 040
Iacutendex-nariz 0 0 020
MRA(c)
05 0 012
Calcanhar-joelho 0 0 034
Total 45 -1 003 (a)
SARA escala para avaliaccedilatildeo e graduaccedilatildeo de ataxia (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente
contiacutenua (c)
MRA movimentos raacutepidos e alternados
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and
late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24
2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum
2005 4(1)2ndash6
3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis
2006 147
4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et
al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements
mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71
5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)
the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24
6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet
ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the
literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3
7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin
Rehabil 2011 25(3)195ndash216
8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-
rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter
study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95
9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social
economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative
cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7
10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar
TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical
biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12
30
11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer
Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother
2005 9(2)7ndash26
12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level
following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8
13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor
cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60
14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by
weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639
15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the
after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain
J Physiol 2005 568(2)653-663
16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does
transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal
activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504
17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation
(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33
18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke
rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481
19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke
Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576
20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex
excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8
21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the
development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302
31
22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize
motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg
2009 111(4)796ndash806
23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al
Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three
Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12
24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI
study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex
Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23
25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool
for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin
Neurophysiol 2006 117(4)845-50
26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct
current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007
72(4-6)208-214
27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci
2010 11(38)1-10
28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial
direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45
29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for
Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6
30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP
Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and
Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30
32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica
2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years
J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann
Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC
stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
21
Como mostra a Tabela 2 os resultados indicam que para os testes em separado
os grupos ETCC e sham-ETCC natildeo apresentaram diferenccedilas significativas com
exceccedilatildeo dos paracircmetros referentes agrave marcha (p=003) Por outro lado foi verificada
diferenccedila significativa no escore total (p=003) Isso pode ser explicado
considerando que as diferenccedilas ocorrem em testes diferentes em cada indiviacuteduo e
ao analisaacute-los em conjunto observa-se melhora significativa no grupo ETCC
A Tabela 3 e o Graacutefico 1 representam a anaacutelise dos resultados obtidos com a
plataforma Wiifit Foi utilizado o Wilcoxon signed-rank test para dados pareados
sendo comparado o ganho obtido apoacutes a ETCC com o obtido apoacutes a sham-ETCC
Natildeo foram identificadas associaccedilotildees estatisticamente significantes quando
comparados ETCC e sham-ETCC em relaccedilatildeo aos paracircmetros individuais gerados
pela plataforma Entretanto a anaacutelise do ganho total resultou em um p de 003 com
uma mediana de 464 no grupo ETCC e de -136 no grupo sham-ETCC Este
resultado aponta para uma melhora significativa apoacutes a ETCC quando considerados
todos os paracircmetros em conjunto
TABELA 3 Anaacutelise dos resultados da plataforma Wiifit pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p DP
(b) do centro de massa AP
(c) 05109 03055 067
DP do centro de massa LL(d)
02360 -11795 014 Carga meacutedia direita -04820 -03528 1 Carga meacutedia esquerda 37106 -01411 005 DP da carga direita 00205 -01789 040 DP da carga esquerda -01835 -02453 1 Total 46485 -13684 003
(a) ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(b)
DP desvio padratildeo (c)
AP antero-posterior (d)
LL latero-lateral
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and
late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24
2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum
2005 4(1)2ndash6
3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis
2006 147
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literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3
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9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social
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10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar
TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical
biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12
30
11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer
Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother
2005 9(2)7ndash26
12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level
following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8
13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor
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14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by
weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639
15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the
after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain
J Physiol 2005 568(2)653-663
16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does
transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal
activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504
17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation
(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33
18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke
rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481
19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke
Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576
20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex
excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8
21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the
development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302
31
22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize
motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg
2009 111(4)796ndash806
23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al
Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three
Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12
24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI
study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex
Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23
25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool
for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin
Neurophysiol 2006 117(4)845-50
26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct
current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007
72(4-6)208-214
27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci
2010 11(38)1-10
28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial
direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45
29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for
Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6
30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP
Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and
Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30
32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica
2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years
J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann
Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC
stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
22
GRAacuteFICO 1 Ganho total obtido na plataforma Wiifit apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A
A Tabela 4 e o Graacutefico 2 contecircm os resultados obtidos atraveacutes do CVMOB
TABELA 4 Anaacutelise dos resultados do CVMOB pelo Wilcoxon signed-rank test
Paracircmetro
Mediana
ETCC(a)
Mediana
sham-ETCC p
Plano frontal TT
(b) da cabeccedila 00742 01507 067
TT dos MMII(c)
04203 00354 035
Plano sagital
TT da cabeccedila -00741 01124 009 TT do MID
(d) 00165 00552 1
TT do MIE(e)
00472 -00001 040
Levantada TT -01096 -01022 067 Tempo 07373 01610 040
Total 08219 05870 083 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua (b)
TT trajetoacuteria total (c)
MMII
membros inferiores (d)
MID membro inferior direito (e)
MIE membro inferior esquerdo
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and
late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24
2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum
2005 4(1)2ndash6
3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis
2006 147
4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et
al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements
mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71
5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)
the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24
6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet
ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the
literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3
7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin
Rehabil 2011 25(3)195ndash216
8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-
rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter
study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95
9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social
economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative
cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7
10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar
TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical
biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12
30
11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer
Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother
2005 9(2)7ndash26
12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level
following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8
13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor
cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60
14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by
weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639
15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the
after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain
J Physiol 2005 568(2)653-663
16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does
transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal
activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504
17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation
(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33
18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke
rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481
19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke
Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576
20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex
excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8
21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the
development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302
31
22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize
motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg
2009 111(4)796ndash806
23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al
Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three
Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12
24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI
study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex
Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23
25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool
for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin
Neurophysiol 2006 117(4)845-50
26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct
current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007
72(4-6)208-214
27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci
2010 11(38)1-10
28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial
direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45
29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for
Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6
30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP
Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and
Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30
32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica
2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years
J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann
Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC
stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
23
GRAacuteFICO 2 Mediana do ganho total obtido na CVMOB apoacutes ETCC(a)
e sham-ETCC
A anaacutelise do ganho apoacutes a ETCC e sham-ETCC atraveacutes do CVMOB natildeo aponta
para nenhum ganho significativo (pgt005) Entretanto a mediana do ganho total no
grupo ETCC foi superior a do grupo sham-ETCC
A Tabela 5 informa a nota atribuiacuteda pelos pacientes atraveacutes da escala de
impressatildeo global de melhora (PGI-I) Todos os participantes relataram melhora
pela PGI-I apoacutes a ETCC sendo a nota maacutexima (1 muito melhor) relatada por trecircs
dos participantes a nota 2 por outros trecircs e a nota 3 por um Todos os participantes
pontuaram uma nota inferior apoacutes a sham-ETCC com exceccedilatildeo do paciente 1 sendo
que cinco relataram natildeo perceber alteraccedilatildeo e um relatou melhora leve
TABELA 5 Resultados apoacutes a aplicaccedilatildeo da PGI-I(a)
Paciente ETCC(b)
Sham-ETCC
1 1 1
2 2 4
3 1 4
4 2 4
5 3 4
6 2 3
7 1 4 (a)
PGI-I escala de impressatildeo global de melhora do paciente (b)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
(a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and
late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24
2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum
2005 4(1)2ndash6
3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis
2006 147
4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et
al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements
mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71
5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)
the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24
6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet
ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the
literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3
7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin
Rehabil 2011 25(3)195ndash216
8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-
rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter
study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95
9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social
economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative
cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7
10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar
TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical
biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12
30
11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer
Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother
2005 9(2)7ndash26
12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level
following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8
13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor
cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60
14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by
weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639
15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the
after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain
J Physiol 2005 568(2)653-663
16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does
transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal
activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504
17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation
(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33
18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke
rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481
19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke
Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576
20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex
excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8
21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the
development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302
31
22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize
motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg
2009 111(4)796ndash806
23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al
Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three
Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12
24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI
study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex
Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23
25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool
for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin
Neurophysiol 2006 117(4)845-50
26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct
current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007
72(4-6)208-214
27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci
2010 11(38)1-10
28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial
direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45
29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for
Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6
30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP
Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and
Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30
32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica
2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years
J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann
Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC
stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
24
Os efeitos adversos relatados no estudo foram prurido sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo
eritema local formigamento cefaleacuteia dor no couro cabeludo e sonolecircncia sendo
que nenhum destes foi relatado como grave (Tabela 6)
TABELA 6 Incidecircncia de efeitos adversos apoacutes ETCC(a)
Efeitos adversos Incidecircncia () Leve () Moderada () Grave ()
Cefaleacuteia 75 75 0 0
Dor na nuca 0 0 0 0
Dor em couro cabeludo 5 25 25 0
Formigamento 175 15 25 0
Prurido 375 275 10 0
Sensaccedilatildeo de queimaccedilatildeo 15 10 5 0
Eritema local 25 25 0 0
Sonolecircncia 25 25 0 0
Dificuldade de concentraccedilatildeo 0 0 0 0
Alteraccedilotildees agudas de humor 0 0 0 0
Irritabilidade 0 0 0 0 (a)
ETCC eletroestimulaccedilatildeo transcraniana por corrente contiacutenua
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and
late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24
2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum
2005 4(1)2ndash6
3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis
2006 147
4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et
al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements
mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71
5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)
the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24
6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet
ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the
literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3
7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin
Rehabil 2011 25(3)195ndash216
8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-
rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter
study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95
9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social
economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative
cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7
10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar
TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical
biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12
30
11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer
Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother
2005 9(2)7ndash26
12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level
following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8
13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor
cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60
14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by
weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639
15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the
after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain
J Physiol 2005 568(2)653-663
16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does
transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal
activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504
17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation
(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33
18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke
rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481
19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke
Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576
20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex
excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8
21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the
development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302
31
22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize
motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg
2009 111(4)796ndash806
23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al
Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three
Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12
24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI
study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex
Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23
25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool
for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin
Neurophysiol 2006 117(4)845-50
26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct
current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007
72(4-6)208-214
27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci
2010 11(38)1-10
28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial
direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45
29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for
Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6
30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP
Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and
Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30
32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica
2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years
J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann
Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC
stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
25
VI DISCUSSAtildeO
Os dados apresentados respaldam a seguranccedila e a confiabilidade da ETCC Os
eventos adversos referidos foram autolimitados e tiveram curta duraccedilatildeo como
sugerido por outros autores26 28 32
A ETCC anoacutedica induz modificaccedilotildees locais levando agrave neuromodulaccedilatildeo da aacuterea
diretamente ativada22
Os efeitos iniciais e durante a estimulaccedilatildeo satildeo
neuromodulatoacuterios porque geram modificaccedilatildeo no disparo neuronal Os efeitos
tardios satildeo neuroplaacutesticos e decorrentes de vaacuterios fatores tais como induccedilatildeo gecircnica
(c-fos e c-jun) e potenciaccedilatildeo de longo prazo nos circuitos que utilizam o glutamato
como neurotransmissor No entanto apesar de esses efeitos terem sido identificados
em estudos animais e em humanos mediante neuroimagem funcional a relevacircncia
da ETCC emerge dos efeitos clinicamente comprovados
Um dos questionamentos estaacute relacionado ao melhor local para posicionamento
do eletrodo ativo Em lesotildees cerebelares tem sido identificada hipoexcitabilidade do
coacutertex cerebral13
Assim a ativaccedilatildeo do coacutertex motor primaacuterio poderia gerar mais
estabilizaccedilatildeo dos atos motores e consequentemente reduccedilatildeo da ataxia Grimaldi et
al33
demonstraram que a estimulaccedilatildeo anoacutedica do coacutertex cerebelar reforccedila a
atividade inibitoacuteria dessa estrutura sobre os nuacutecleos cerebelares e
consequentemente acelera o processo de aprendizagem motora da memoacuteria de
trabalho e da adaptaccedilatildeo locomotora No entanto ainda natildeo foram realizados
estudos com essa metodologia para detectar melhora sobre as funccedilotildees cerebelares
envolvidas na ataxia Considerando os aspectos fisiopatoloacutegicos envolvidos nas
lesotildees cerebelares a aacuterea escolhida para estimulaccedilatildeo neste estudo foi o coacutertex
motor bilateralmente (C3 e C4) com objetivo de reduzir a hipoexcitabilidade local
proporcionada pela lesatildeo cerebelar
Apesar da casuiacutestica pequena foi possiacutevel observar melhora da marcha e da
pontuaccedilatildeo global da SARA assim como incremento no desempenho motor aferido
pela plataforma Wiifit apoacutes ETCC Apenas um estudo foi realizado previamente
com o mesmo objetivo do atual Pozzi et al23
em ensaio aberto com trecircs
participantes mostraram resultados similares com melhoras da marcha da postura e
nos paracircmetros do instrumento especiacutefico (SARA) Entretanto os recursos de
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and
late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24
2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum
2005 4(1)2ndash6
3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis
2006 147
4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et
al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements
mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71
5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)
the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24
6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet
ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the
literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3
7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin
Rehabil 2011 25(3)195ndash216
8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-
rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter
study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95
9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social
economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative
cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7
10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar
TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical
biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12
30
11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer
Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother
2005 9(2)7ndash26
12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level
following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8
13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor
cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60
14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by
weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639
15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the
after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain
J Physiol 2005 568(2)653-663
16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does
transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal
activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504
17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation
(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33
18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke
rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481
19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke
Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576
20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex
excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8
21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the
development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302
31
22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize
motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg
2009 111(4)796ndash806
23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al
Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three
Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12
24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI
study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex
Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23
25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool
for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin
Neurophysiol 2006 117(4)845-50
26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct
current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007
72(4-6)208-214
27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci
2010 11(38)1-10
28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial
direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45
29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for
Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6
30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP
Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and
Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30
32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica
2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years
J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann
Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC
stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
26
avaliaccedilatildeo objetiva da postura adotados por Pozzi foram diferentes dos utilizados
neste estudo (plataforma Wiifit e CVMOB) natildeo sendo possiacutevel comparar os
resultados
Foi observado que na SARA plataforma Wiifit e CVMOB houve pouca ou
nenhuma melhora quando avaliados paracircmetros isolados Entretanto melhora
significativa foi encontrada quando comparados os escores totais fornecidos por
esses instrumentos Isto sugere que os participantes obtiveram melhora em
paracircmetros distintos e isso eacute esperado quando a amostra eacute heterogecircnea Outra
possibilidade eacute que a baixa casuiacutestica natildeo permite identificaccedilatildeo de diferenccedilas em
paracircmetros especiacuteficos mas eacute amenizada apoacutes a somatoacuteria dos paracircmetros em um
escore total aumentando o poder do estudo
Subjetivamente a ETCC se acompanhou de percepccedilatildeo de melhora mais
significativa que o sham-ETCC Todos os sujeitos relataram percepccedilatildeo de melhora
apoacutes a ETCC com pontuaccedilotildees maiores que as observadas apoacutes sham-ETCC Um
aspecto que tem suscitado discussotildees diz respeito agrave melhora funcional que nem
sempre estaacute aliada agrave mudanccedila positiva nos paracircmetros objetivos e vice-versa
Assim a percepccedilatildeo dos sujeitos a respeito das mudanccedilas deve ser valorizada em
estudos sham-controlados
Em se tratando de doenccedilas cerebelares nas quais os recursos terapecircuticos satildeo
limitados a identificaccedilatildeo de resultados positivos nos paracircmetros motores tornam a
ETCC muito promissora sobretudo pelo baixo custo e facilidade teacutecnica
Entretanto estudos com maior casuiacutestica e maior tempo de acompanhamento satildeo
necessaacuterios para estabelecer se os efeitos observados se mantecircm a longo prazo e
qual a repercussatildeo da ETCC sobre o prognostico destes indiviacuteduos
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and
late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24
2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum
2005 4(1)2ndash6
3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis
2006 147
4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et
al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements
mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71
5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)
the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24
6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet
ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the
literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3
7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin
Rehabil 2011 25(3)195ndash216
8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-
rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter
study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95
9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social
economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative
cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7
10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar
TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical
biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12
30
11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer
Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother
2005 9(2)7ndash26
12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level
following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8
13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor
cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60
14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by
weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639
15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the
after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain
J Physiol 2005 568(2)653-663
16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does
transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal
activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504
17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation
(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33
18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke
rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481
19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke
Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576
20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex
excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8
21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the
development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302
31
22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize
motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg
2009 111(4)796ndash806
23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al
Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three
Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12
24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI
study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex
Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23
25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool
for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin
Neurophysiol 2006 117(4)845-50
26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct
current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007
72(4-6)208-214
27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci
2010 11(38)1-10
28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial
direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45
29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for
Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6
30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP
Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and
Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30
32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica
2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years
J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann
Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC
stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
27
VII CONCLUSAtildeO
Os dados apresentados apontam para melhora de paracircmetros objetivos e
subjetivos de funccedilatildeo motora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar A casuiacutestica
reduzida e a heterogeneidade da amostra satildeo fatores limitantes em estudos sham
controlados Ainda assim a ETCC deve ser considerada uma abordagem
terapecircutica promissora em indiviacuteduos com ataxia cerebelar natildeo progressiva ou
lentamente progressiva
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and
late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24
2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum
2005 4(1)2ndash6
3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis
2006 147
4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et
al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements
mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71
5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)
the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24
6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet
ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the
literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3
7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin
Rehabil 2011 25(3)195ndash216
8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-
rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter
study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95
9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social
economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative
cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7
10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar
TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical
biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12
30
11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer
Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother
2005 9(2)7ndash26
12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level
following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8
13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor
cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60
14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by
weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639
15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the
after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain
J Physiol 2005 568(2)653-663
16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does
transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal
activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504
17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation
(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33
18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke
rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481
19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke
Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576
20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex
excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8
21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the
development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302
31
22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize
motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg
2009 111(4)796ndash806
23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al
Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three
Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12
24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI
study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex
Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23
25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool
for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin
Neurophysiol 2006 117(4)845-50
26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct
current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007
72(4-6)208-214
27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci
2010 11(38)1-10
28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial
direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45
29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for
Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6
30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP
Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and
Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30
32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica
2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years
J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann
Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC
stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
28
VIII SUMMARY
IMPACT OF TRANSCRANIAL DIRECT-CURRENT STIMULATION IN
INDIVIDUALS WITH CEREBELLAR ATAXIA
Introduction Despite the low prevalence in the general population cerebellar ataxias
are often disabling disorders culminating in a significant negative impact on quality of
life of patients as well as a significant social cost Actually there are a few treatment
options for cerebellar ataxia In this context transcranial direct-current stimulation
(tDCS) emerges as a promising therapeutic strategyto be a non-invasive reliable
technique not painfull in humans and to determine positive results confirmed in several
neurological conditions Objective assess the impact of tDCS on posture gait and
coordination of movements in individuals with cerebellar ataxia Method It was
applied tDCS and sham-tDCS at different times in all participants for five consecutive
days so that they were blind to which of the two techniques was applied at all times
Subjects were evaluated before and after the interventions by the scale for the
assessment and rating of ataxia (SARA) and specific tests for graduation posture and
balance performed by Wiifit platform and Cvmob software Results Seven people were
selected to participate in the study There was a predominance of females (4 3) and the
age ranged from 14 to 57 years The results indicated a statistically significant
improvement in the gait parameters and the total score of SARA after tDCS compared
with the data obtained from sham-tDCS All participants reported improvement by the
PGI-I after active stimulation The main adverse events related to tDCS were itching
tingling and burning sensation at the site of electrode placement all of which are self-
limiting and mild to moderate intensity Discussion The data presented confirm the
safety and reliability of the tDCS Despite the small sample size it was observed
objective improvement of gait and overall score of SARA and of Wiifit platform test
after tDCS Subjectively the tDCS was accompanied by more significant impression of
improvement than the sham-tDCS Conclusion The tDCS should be considered a
promising technique for the treatment of nonprogressive or slowly progressive
cerebellar ataxias
Keywords 1 Cerebellar ataxia 2 transcranial stimulation 3 clinical trial
29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and
late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24
2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum
2005 4(1)2ndash6
3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis
2006 147
4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et
al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements
mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71
5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)
the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24
6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet
ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the
literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3
7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin
Rehabil 2011 25(3)195ndash216
8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-
rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter
study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95
9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social
economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative
cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7
10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar
TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical
biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12
30
11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer
Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother
2005 9(2)7ndash26
12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level
following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8
13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor
cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60
14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by
weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639
15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the
after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain
J Physiol 2005 568(2)653-663
16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does
transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal
activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504
17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation
(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33
18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke
rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481
19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke
Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576
20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex
excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8
21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the
development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302
31
22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize
motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg
2009 111(4)796ndash806
23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al
Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three
Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12
24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI
study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex
Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23
25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool
for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin
Neurophysiol 2006 117(4)845-50
26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct
current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007
72(4-6)208-214
27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci
2010 11(38)1-10
28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial
direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45
29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for
Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6
30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP
Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and
Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30
32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica
2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years
J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann
Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC
stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
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X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
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29
IX REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
1 Brusse E Maat-Kievit J Van Swieten JC Diagnosis and management of early- and
late-onset cerebellar ataxia Clin Genet 2007 71(1)12ndash24
2 Manto M-U The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) Cerebellum
2005 4(1)2ndash6
3 Palau F Espinoacutes C Autosomal recessive cerebellar ataxias Orphanet J Rare Dis
2006 147
4 Serrano-Munuera C Corral-Juan M Stevanin G San Nicolaacutes H Roig C Corral J et
al New subtype of spinocerebellar ataxia with altered vertical eye movements
mapping to chromosome 1p32 JAMA Neurol 2013 70(6)764ndash71
5 Buumlrk K Schulz SR Schulz JB Monitoring progression in Friedreich ataxia (FRDA)
the use of clinical scales J Neurochem 2013 126(1)118ndash24
6 Patiroglu T Eke Gungor H Arslan D Deniz K Unal E Coskun A Gastric signet
ring carcinoma in a patient with ataxia-telangiectasia a case report and review of the
literature J Pediatr Hematol Oncol 2013 35(8)341ndash3
7 Marsden J Harris C Cerebellar ataxia pathophysiology and rehabilitation Clin
Rehabil 2011 25(3)195ndash216
8 Schmitz-Huumlbsch T Coudert M Giunti P Globas C Baliko L Fancellu R et al Self-
rated health status in spinocerebellar ataxia--results from a European multicenter
study Mov Disord 2010 25(5)587ndash95
9 Loacutepez-Bastida J Perestelo-Peacuterez L Montoacuten-Alvarez F Serrano-Aguilar P Social
economic costs and health-related quality of life in patients with degenerative
cerebellar ataxia in Spain Mov Disord 2008 23(2)212-7
10 Farzan F Wu Y Manor B Anastasio EM Lough M Novak V et al Cerebellar
TMS in treatment of a patient with cerebellar ataxia evidence from clinical
biomechanics and neurophysiological assessments Cerebellum 2013 12(5)707ndash12
30
11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer
Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother
2005 9(2)7ndash26
12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level
following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8
13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor
cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60
14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by
weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639
15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the
after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain
J Physiol 2005 568(2)653-663
16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does
transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal
activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504
17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation
(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33
18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke
rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481
19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke
Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576
20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex
excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8
21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the
development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302
31
22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize
motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg
2009 111(4)796ndash806
23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al
Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three
Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12
24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI
study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex
Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23
25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool
for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin
Neurophysiol 2006 117(4)845-50
26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct
current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007
72(4-6)208-214
27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci
2010 11(38)1-10
28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial
direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45
29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for
Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6
30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP
Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and
Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30
32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica
2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years
J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann
Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC
stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
30
11 Gilula MF Kirsh DL Cranial Electrotherapy Stimulation review A Safer
Alternative to Pyschopharmaceuticals in the Treatment of Depression J Neurother
2005 9(2)7ndash26
12 Islam N Aftabuddin M Moriwaki A Hattori Y Increase in the calcium level
following anodal polarization in the rat brain Brain Res 1995 684(2)206ndash8
13 Priori A Beraderlli A Rona S Accornero N Polarization of the human motor
cortex through the scalp Neuroreport 1998 9(10)2257ndash60
14 Nitsche MA Paulus W Excitability changes induced in the human motor cortex by
weak transcranial direct urrent stimulation J Physiol 2000 527(3)633-639
15 Ardolino G Bossi B Barbieri S Priori A Non-synaptic mechanisms underlie the
after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain
J Physiol 2005 568(2)653-663
16 Lang N Siebner HR Ward NS Lee L Nitsche MA Paulus W et al How does
transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal
activity in the human brain The Eur Jour of Neuro 2005 22(2)495-504
17 Zheng X Alsop DC Schlaug G Effects of transcranial direct current stimulation
(tDCS) on human regional cerebral blood flow Neuroimage 2011 58(1)26-33
18 Webster BR Celnik PA Cohen LG Noninvasive brain stimulation in stroke
rehabilitation Neuro Rx 2006 3(4)474-481
19 Schlaug G Renga V Nair D Transcranial Direct Current Stimulation in Stroke
Recovery Arch Neurol 2008 65(12)1571-1576
20 Liepert J Kucinski T Tuumlscher O Pawlas F Baumlumer T Weiller C Motor cortex
excitability after cerebellar infarction Stroke 2004 35(11)2484ndash8
21 Hore J Flament D Changes in motor cortex neural discharge associated with the
development of cerebellar limb ataxia J Neurophysiol 1988 601285ndash302
31
22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize
motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg
2009 111(4)796ndash806
23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al
Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three
Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12
24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI
study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex
Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23
25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool
for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin
Neurophysiol 2006 117(4)845-50
26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct
current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007
72(4-6)208-214
27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci
2010 11(38)1-10
28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial
direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45
29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for
Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6
30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP
Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and
Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30
32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica
2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years
J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann
Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC
stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
31
22 Ben Taib NO Manto M Trains of transcranial direct current stimulation antagonize
motor cortex hypoexcitability induced by acute hemicerebellectomy J Neurosurg
2009 111(4)796ndash806
23 Pozzi NG Minafra B Zangaglia R De Marzi R Sandrini G Priori A et al
Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Cortical Motor Areas in Three
Cases of Cerebellar Ataxia Cerebellum 2013 13(1)109-12
24 Nitsche MA Nieahaus L Hoffmann KT Liebetanz D Paulus W Meyer BU MRI
study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex
Clin Neurophysiol 2004 115(10)2419-23
25 Gandiga PC Hummel FC Cohen LG Transcranial DC stimulation (tDCS) a tool
for duble-blind sham-controlled clinical studies in brain stimulation Clin
Neurophysiol 2006 117(4)845-50
26 Poreisz C Boros K Antal A Pauluas W Safety aspects of transcranial direct
current stimulation concerning healthy subjects and pacients Brain Res Bull 2007
72(4-6)208-214
27 Vandermeeren Y Jamart J Ossemann M Effect of tDCS with an extracephalic
reference electrode on cardio-respiratory and autonomic functions BMC Neurosci
2010 11(38)1-10
28 Brunoni AR Amadera J Berbel B Volz MS Rizzerio BG Fregni F A systematic
review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial
direct current stimulation Int J Neuropsychopharmacol 2011 14(8)1133-45
29 Yabe I Matsushima M Soma H Basri R Sasaki H Usefulness of the Scale for
Assessment and Rating of Ataxia (SARA) J Neurol Sci 2008 266(1-2)164ndash6
30 Braga-Neto P Godeiro-Junior C Dutra LA Pedroso JL Barsottini OGP
Translation and validation into Brazilian version of the Scale of the Assessment and
Rating of Ataxia (SARA) Arq Neuropsiquiatr 2010 68(2)228ndash30
32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica
2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years
J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann
Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC
stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
32
31 Pentildea N Credidio B Correcirca L Franccedila L Cunha M Sousa M Miranda J Free
instrument for measurements of motion Revista Brasileira de Ensino de Fiacutesica
2013 35(3)1-5
32 Andrade AC Magnavita GM Allegro JVB Neto CEB Lucena RCS Fregni F
Fearsibility of transcranial direct curent stimulation use in children aged 5 to 12 years
J Child Neurol 2013 0(0)1-6
33 Grimaldi G Manto M Anodal transcranial direct current stimulation (tDCS)
decreases the amplitudes of long-latency stretch reflexes in cerebellar ataxia Ann
Biomed Eng 2013 41(11)2437ndash47
34 Groiss SJ Ugawa Y Cerebellar stimulation in ataxia Cerebellum 2012 11(2)440-
2
35 Parazzini M Rossi E Ferrucci R Liorni I Priori A Ravazzani P Modelling the
electric field and the current density generated by cerebellar transcranial DC
stimulation in humans Clin Neurophysiol 2013 125(3)577-84
36 Fogel BL Childhood cerebellar ataxia J Child Neurol 2012 27(9)1138ndash45
37 Ferrucci R Priori A Transcranial cerebellar direct current stimulation (tcDCS)
Motor control cognition learning and emotions Neuroimage 2014 85(3)918ndash23
38 Grimaldi G Argyropoulos GP Boehringer A Celnik P Edwards MJ Ferrucci R et
al Non-invasive Cerebellar Stimulation-a Consensus Paper Cerebellum 2014
13(1)121ndash38
39 Galea JM Jayaram G Ajagbe L Celnik P Modulation of cerebellar excitability by
polarity-specific noninvasive direct current stimulation J Neurosci 2009
29(28)9115ndash22
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
33
X APEcircNDICES
X1 Escala para Avaliaccedilatildeo e Graduaccedilatildeo de Ataxia (SARA)
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
42
43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
34
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
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43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
45
X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
47
48
49
35
X2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o participante adulto
36
37
38
X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
40
X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
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X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
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X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
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X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
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X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
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X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
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X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
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X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
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X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
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X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
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X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
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X3 Termo de assentimento para o participante menor
39
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X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
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X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
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X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
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X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
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X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
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X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
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X4 Termo de consentimento livre e esclarecido para o responsaacutevel pelo
participante menor
41
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X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
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X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
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X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
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X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
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X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
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X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
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43
X5 Termos de compromisso de utilizaccedilatildeo de dados
44
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X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
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X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
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X ANEXO
XI1 Parecer consubstanciado do Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa
46
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