Analgésicos, Antipiréticos e Anti-inflamatórios

Marcos Moreira

▪ séc. XVIII: Infusão de plantas (Salix alba vulgaris) como antipirético

▪ 1829: Henri Leroux isola o princípio ativo da casca do salgueiro – a salicina

Histórico

▪ 1899: Dreser introduziu o uso clínico do AAS

▪ 1900: Bayer produzia 4,2 toneladas

Histórico Sinais Locais Cardinais da InflamaçãoInflamação Aguda

”

Inflamação Local AgudaInflamação Aguda

”

Inflamação AgudaInflamação Aguda

”

Produtos da degradação do Ácido AraquidônicoDegradação do Ácido Araquidônico

Lesão tecidual, Citocinas

Indicadores do estresse oxidativo

Resolução da inflamação

Reações alérgicas

Vasodilatação

Inflamação e hiperalgesia

▪ O efeito principal de todos AINEs é diminuir a síntese de prostaglandinas através da inibição reversível da COX!

Anti-Inflamatórios não-Esteroidais - AINEs▪ Mais de 70 milhões de prescrições/ano nos EUA ▪ Mais de 100.000 hospitalizações e mais de 16.000 mortes nos EUA a cada ano devido complicações relacionadas ao uso de AINEs ▪ Custos ultrapassam US$ 2 bilhões

Anti-Inflamatórios não-Esteroidais - AINEs

Prostaglandinas e InflamaçãoInflamação AgudaInflamação Aguda

”

Normal

Inflamadoarteríola vênula

Arteríoladilatada Vênuladilatada

▪ Tecidos e vasos locais: PGE2 e PGI2

▪ Mastócitos: PGD2

▪ Macrófagos: PGE2, TxA2

Prostaglandinas e DorInflamação AgudaInflamação Aguda

”

lesãoPGs

histamina

Medulaespinhal

DOR

adaptado de De Menses S, Brain Research, 1981.

▪ Hiperalgesia por potencialização dos mediadores da dor ▪ sensibilização de nociceptores periféricos

Funções Fisiológicas das PGsInflamação AgudaInflamação Aguda

”

▪ Estimulação (TXA2) ou inibição (PGI2) da agregação plaquetária

Funções Fisiológicas das PGsInflamação AgudaInflamação Aguda

”

▪ Relaxamento vascular (PGE2, PGI)

▪ Contração vascular (PGF, TXA)

▪ Produção de febre (PGE2)

Funções Fisiológicas das PGsInflamação AgudaInflamação Aguda

”

▪ Contração (PGF2, LCT, TXA) ou relaxamento (PGE) brônquico

▪ Proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI)

Funções Fisiológicas das PGsInflamação AgudaInflamação Aguda

”

▪ Indução da contração uterina (PGE, PGF2)

▪ Manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2)

▪ Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclo-oxigenase (COX)

▪ enzima que catalisa a formação de prostaglandinas e tromboxanos do precursor (ácido araquidônico)

▪ diminuição da biossíntese e liberação dos mediadores da dor, inflamação e febre

Anti-Inflamatórios não-Esteroidais - AINEs Mecanismo Anti-Inflamatório▪ Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Vane, 1971) ▪ Inibição da liberação de histamina (Lewis e Whittle, 1977) ▪ Diminuição da migração PMN e monócitos (Di Rosa et al., 1971; Higgs et al., 1980)

▪ Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Moncada et al.,1978; Ferreira e Vane, 1979)

Mecanismo Analgésico Mecanismo Antipirético▪ Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Milton e Wendlant, 1971) ▪ Ação antipirética relacionada com uma interferência na liberação de PGs (Vane, 1971)

Ciclo-Oxigenases COX-1 ▪ Enzima essencial constitutiva encontrada na maioria das células e tecidos

▪ produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas

COX-2 ▪ Formação induzida no processo inflamatório e por interleucinas - IL1, IL2 e TNFα

Inibidores não-seletivos de COX ▪ Salicilatos: AAS ▪ Ácidos acéticos: indometacina; diclofenaco; cetorolaco trometamol; etodolaco

Inibidores não-seletivos de COX ▪ Ácidos propiônicos: ibuprofeno; cetoprofeno; naproxeno; flurbiprofeno ▪ Fenamatos: ácido mefenâmico ▪ Oxicans: piroxicam; meloxicam; tenoxicam

■ Inibe irreversivelmente a COX (por toda a vida útil celular) ■ Inibe síntese de PGs ■ Inibe agregação plaquetária ■ Efeito antipirético ■ Atividade analgésica

Aspirina - ácido acetilsalicílico

■ Absorção por via oral ■ biodisponibilidade: 80-100% ■ estômago e intestino delgado ■ níveis plasmáticos em 5-30 min; pico em 0,25-3 horas ■ duração: 4-6 horas

Aspirina - ácido acetilsalicílico■ Distribuição: livres e ligados à albumina ■ BHE, barreira placentária, líquido sinovial, peritoneal,

saliva, fezes, leite, suor.

Aspirina - ácido acetilsalicílico

▪ Metabolização ▪ fígado via sistema enzimático microssomal ▪ esterases da mucosa gastrointestinal (hidrólise)

Aspirina - ácido acetilsalicílico▪ Eliminação

▪ meia-vida: dose baixa : 2-3 horas; dose alta: 15-30 horas ▪ excreção renal (80-100%); suor; saliva e fezes

Aspirina - ácido acetilsalicílico

■ Analgesia para dores leves a moderadas ■ cefaleia, dismenorreia, artralgias, neuralgias,

desconforto pós-operatório ■ Antipirético ■ Anti-inflamatório ■ Antiagregante plaquetário

Aspirina - ácido acetilsalicílico■ Inibição de COX-1 pela aspirina leva à diminuição na

síntese de TXA2 - importante componente vasoconstritor e indutor de agregação plaquetária

Aspirina - ácido acetilsalicílico

■ Sintomas TGI mais frequentes com tratamento prolongado e doses elevadas ■ Intolerância gástrica (dor, desconforto epigástrico,

náuseas, vômitos, anorexia) ■ Ulceração da mucosa com sangramento ■ Exacerbação na presença de etanol

Aspirina - ácido acetilsalicílico■ Nefrotoxicidade

■ 21 a 28% de incidência de necrose papilar e nefrite intersticial nos pacientes artríticos.

■ diminuição da função renal. ■ Hepatotoxicidade

■ aumento níveis de transaminases. ■ dose-dependente.

Aspirina - ácido acetilsalicílico

■ desequilíbrio ácido-básico (acima de 50 mg/100 mL) ■ alcalose respiratória (hipoventilação e hipercapnia) ■ acidose metabólica (acúmulo de ácido lático, pirúvico e

cetoácidos)

Aspirina - ácido acetilsalicílico■ Devido efeitos antiagregantes

■ Cirurgias ■ Devido efeitos sobre TGI

■ Úlcera péptica ■ Gastrite ou sangramento gastrintestinal

Aspirina - ácido acetilsalicílico

■ Gravidez ■ Gestação prolongada ■ Trabalho de parto prolongado ■ Risco de sangramento materno

■ Febre em crianças por vírus tipo influenza ■ síndrome de Reye.

■ lesão hepática severa e encefalopatia

Aspirina - ácido acetilsalicílico Diclofenaco■ Inibe COX 1/2 sendo superior à indometacina,

ibuprofeno e cetoprofeno ■ biodisponibilidade: 50-60% ■ pico: 10 minutos - 3 horas ■ Efeitos adversos mais comuns:

■ TGI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração. ■ hepatotoxicidade (15%): aumento de transaminases

■ Inibição da COX 1/2 ■ inibição do sistema das cininas e histamina ■ Altera atividade linfocítica ■ Diminui atividade pró-inflamatória de citocinas ■ Inibe agregação neutrofílica

Naproxeno■ Biodisponibilidade: 95% ■ Início: 30-60 min ■ Duração: 12h ■ Pico: 1 até 24h ■ Ligação à proteínas: <99% ■ Metabolização: fígado (via conjugação)

Naproxeno

■ dispepsia e úlcera péptica ■ diarreia e hemorragia gastrointestinal ■ disfunção e falência renal

■ necrose papilar aguda, nefrite intersticial crônica, diminuição do fluxo sanguíneo renal e da taxa de filtração glomerular

Principais Efeitos Adversos (AINEs NS)■ Inibição da agregação plaquetária

■ aumento do tempo de sangramento ■ Alteração dos testes de função renal e hepática ■ Interação com outras drogas

Principais Efeitos Adversos (AINEs NS)

Dipirona■ Proscrita nos EUA ■ Pró-droga (metabólitos com propriedades analgésicas) ■ Inibe COX-3 e uma variante da COX-1 no SNC ■ Inibe PGs preferencialmente no SNC ■ Efeitos analgésico e antipirético podem ser esperados

em 30 a 60 minutos e geralmente duram 4 horas

Dipirona - Novalgina■ Efeitos adversos mais comuns:

■ náusea, vômitos, diarréia, retenção de sódio, fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia e anemia aplásica

■ agranulocitose é uma casualidade imunoalérgica rara que dura pelo menos uma semana: não é dose-dependente e pode ocorrer em qualquer momento durante o tratamento

Paracetamol - Tylenol■ Analgésico (elevação do limiar da dor) e antipirético

(ação no centro hipotalâmico) ■ Efeito tem início em 15-30 min e permanece por 4-6 h

■ menor grau de ligação às proteínas plasmáticas ■ não altera tempo de sangramento

■ hepatotoxidade (7,5-10g em ≤8 horas)

Ciclo-oxigenases

Inibidores Seletivos de COX-2 - Coxibes■ Celecoxibe ■ Etoricoxibe ■ Parecoxibe IM/IV

Inibidores Seletivos de COX-2

Mendes RT et al. Rev Bras Reumatol. 2012.

Inibidores Seletivos de COX-2 ■ Ação inibitória mais seletiva sobre a ciclo-

oxigenase (COX)-2 apresentando menos efeitos adversos gastrointestinais

Inibidores Seletivos de COX-2 ■ Pode causar aumento no risco de eventos

cardiovasculares trombóticos, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral

Inibidores Seletivos de COX-2 ■ Podem favorecer a trombose, por inibição da

síntese sistêmica de prostaciclina (PGI2) endotelial – efeito vasodilatador e inibidor da ativação plaquetária

Inibidores Seletivos de COX-2 ■ A inibição da COX-2 na região da mácula densa

renal secretora de renina pode causar HAS ■ O efeito hipertensivo é dependente da dose e do

tempo de uso

▪ As protaglandinas são mediadores de processos inflamatórios, febre e dor

▪ AINEs inibem sua síntese

▪ AINES possuem efeitos anti-inflamatório, antipirético e analgésico

Conclusões

▪ O uso de AINEs, seletivos ou não para COX-2, pode acarretar efeitos indesejados GI e CV

▪ Paracetamol e dipirona são analgésicos e antitérmicos, sem atividade anti-inflamatória apreciável

Conclusões

▪ Todos AINEs estão associados com um risco aumentado de IAM

▪ risco é maior durante o primeiro mês de tratamento e com doses maiores

Conclusões Referências■ Rang & Dale. Farmacologia. 7ª edição. Rio de Janeiro,

Elsevier, 2012. ■ Goodman & Gilman. As bases farmacológicas da

terapêutica. 12ª edição. Rio de Janeiro, McGraw-Hill, 2012.

■ Schellack G. Pharmacology in clinical practice. Editora Fundamento. 2006.

Conclusões