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1
Seleção de modelos de substituição de nucleotídeos − I
1. Revisão
2. Princípio da verossimilhança
3. Teste da razão das verossimilhanças
Objetivos: Compreender o princípio de verossimilhança e sua aplicação em estimação de parâmetros e teste de hipóteses e o uso desse princípio para selecionar modelos de substituição de nucleotídeos.
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2
A G
TC
Seleção de modelos de substituição
1. Revisão
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3
Matriz de taxas instantâneas, Q
A
C
G
T
A C G T
Q =
μ → taxa média de substituição instantâneaa, b,…, l → taxas relativas de substituição
π → frequência do nucleotídeo
Seleção de modelos de substituição
1. Revisão
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4
A G
TC
a g
bh
cj
d
i f l
ek
Seleção de modelos de substituição
1. Revisão
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5
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6
A G
TC
Seleção de modelos de substituição
1. Revisão
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7
Nú
mero
de s
ítio
s co
m n
mu
taçõ
es
Número de mutações
Seleção de modelos de substituição
1. Revisão
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8
1.0
0
0.5
Taxa de substituição (r)
Pro
po
rção
de s
ítio
s f
(r)
Distribuição gama com parâmetro de forma αSeleção de modelos de substituição
1. Revisão
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9
• Distribuição da taxa de substituição, r,para diversos valores do parâmetro de
forma, α, da distribuição gama
Valores baixos de αAlta variação nas taxas ⎯ maioria dos sítios éinvariável, mas alguns sítios têm altas taxas de substituição
Valores altos de αBaixa variação nas taxas ⎯ maioria dos sítios tem a mesma taxa de substituição
Seleção de modelos de substituição
1. Revisão
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10
Sequências alinhadas
Modelo de substituição de nucleotídeos
Variação na taxa de substituição entre sítios
Seleção de modelos de substituição
1. Revisão
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Seleção de modelos de substituição de nucleotídeos − I
1. Revisão
2. Verossimilhança
3. Teste da razão das verossimilhanças
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12
Sequência do gene globina−ψη humano
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
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13
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
A G
TC
α
α
αα αα
TGCA ππππ ===
JC69
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14
Qual a verossimilhança da sequência do
gene globina−ψη humano sob o modelo de
frequências de bases iguais,
Jukes & Cantor?
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
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15
• 894 sítios
• Modelo de substituição de Jukes & Cantor ⇒ frequência de nucleotídeos = 1/4
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
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16
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
89425,0=L34,1239)25,0ln(894ln −==L
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17
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
A G
TC
α
α
αα αα
TGCA ππππ ≠≠≠
F81
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18
Qual a verossimilhança da sequência
do gene globina−ψη humano sob o
modelo com frequências de bases
desiguais (F81)?
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
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19
• 894 sítios• A = 272, C = 297, G = 95, T = 230
• πA = 0,30 πC = 0,33
• πG = 0,11 πT = 0,26
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2. Verossimilhança
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20
TGCA nT
nG
nC
nAL ππππ ×××=
23095
297272
25,011,033,030,0
××
×=
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
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21
( ) ( )( ) ( )26,0ln23011,0ln95
33,0ln29730,0ln272ln+
++=L
17,1176ln −=L
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2. Verossimilhança
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22
17,1176ln 81 −=FL
34,1239ln −=−CantorJukesL
• Verossimilhança para o modelo F81 é maior que a verossimilhança para o modelo de Jukes-Cantor
• O modelo F81 explica melhor a variação nas sequências que o modelo de Jukes-Cantor(melhor ajuste)
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2. Verossimilhança
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23
• Suponha uma árvore com dois
nós conectados por um único
ramo
• Como calcular a verossimilhança
para uma árvore com dois nós?
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
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24
Sequência 1
A A T C G A
G C C A T A
G C G
Sequência 2
A A C A G A
C A C A G T
C C G
Árvore com dois nós
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
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25
Sequência 1 — A A T C G A G C C A T A G C G
Sequência 2 — A A C A G A C A C A G T C C G
( ) ( )tii eiitP αα 431
41Pr)( −+== 2 seq. na 1 seq. na
( ) ( )tij eijtP αα 41
41Pr)( −−== 2 seq. na 1 seq. na
Probabilidades de transição segundo
o modelo de Jukes & Cantor
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
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26
Sequência 1 — A A T C G A G C C A T A G C G
Sequência 2 — A A C A G A C A C A G T C C G
Probabilidades de transição segundo o
modelo de Jukes & Cantor
Qual a verossimilhança do sítio 1 (L1)?
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
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27
( )( )1 seq. na A com começa 2 seq. na A com termina
1seq.naAcom começaPr
Pr1 ×=L
( )44 344 21
iiP
teL ⎥⎦⎤
⎢⎣⎡ +×⎟
⎠⎞
⎜⎝⎛= − α4
1 3141
41
( )teL α41 31
161 −+=
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
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28
Sequência 1 — A A T C G A G C C A T A G C G
Sequência 2 — A A C A G A C A C A G T C C G
Probabilidades de transição segundo o
modelo de Jukes & Cantor
Qual a verossimilhança do sítio 12, (L12)?
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
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29
( )( )1 seq. na G com começa 2 seq. na Tcom termina
1 seq. na G com começa
PrPr12 ×=L
( )4434421
ijP
teL ⎥⎦⎤
⎢⎣⎡ −×⎟
⎠⎞
⎜⎝⎛= − α4
12 141
41
( )teL α412 1
161 −−=
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
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30
Seqüência 1 — A A T C G A G C C A T A G C G
Seqüência 2 — A A C A G A C A C A G T C C G
Qual a função de verossimilhança
para todos os sítios?
8 sítios idênticos e 7 diferentes
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
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31
Qual a função de verossimilhança,
L(αt), para todos os sítios?
( ) ( )44 344 2144 344 21
diferentes sítios idênticos sítios 7
74
8
84 1
16131
161
⎥⎦⎤
⎢⎣⎡ −×⎥⎦
⎤⎢⎣⎡ += −− tt eeL αα
( ) ( )⎥⎦⎤
⎢⎣⎡ −+⎥⎦
⎤⎢⎣⎡ += −− tt eeL αα 44 1
161ln731
161ln8ln
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
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32
Qual o parâmetro desconhecido
na função de verossimilhança?
( ) ( )⎥⎦⎤
⎢⎣⎡ −+⎥⎦
⎤⎢⎣⎡ += −− tt eeL αα 44 1
161ln731
161ln8ln
Parâmetro desconhecido na
função de verossimilhança é α t
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
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33
• O parâmetro desconhecido na função de verossimilhança é α t
• Quem é α t?
–Produto da taxa de substituição pelo tempo
Número total, por sítio, de substituições em entre duas linhagens
α t = comprimento do ramo
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
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34
( ) ( )⎥⎦⎤
⎢⎣⎡ −+⎥⎦
⎤⎢⎣⎡ += −− tt eeL αα 44 1
161ln731
161ln8ln
• Como estimar o parâmetro desconhecido αt?
• Usar possíveis valores de αt na função de verossimilhança, para obter valores de ln L
• Escolher o valor de αt que maximiza ln L
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
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35
Seleção de modelos de substituição
2. Verossimilhança
αt — número esperado de substituições por sítio
ln L
ln L = − 1589,77 e αt = 0,03091825
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36
Seleção de modelos de substituição de nucleotídeos − I
1. Revisão
2. Verossimilhança
3. Teste da razão das verossimilhanças
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• Teste da razão das verossimilhanças
–Medida da plausibilidade relativa de duas hipóteses é dada pela razão de suas verossimilhanças
)](max[])(max[ 0
Amostraoalternativ ModeloAmostranulo Modelo
ALL
=Λ
L0 → Verossimilhança dos dados sob a hipótese nula
L1 → Verossimilhança dos dados sob a hipótese alternativa
Seleção de modelos de substituição
3. Teste da razão das verossimilhanças
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Λ =
A G
TC
α
α
αα αα
TGCA ππππ ===
1
2
3
4
A G
TC
α
α
ββ ββ
TGCA ππππ ===
1
2
3
4
Seleção de modelos de substituição
3. Teste da razão das verossimilhanças
K81
JC69
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Teste hierárquico de modelos de substituição de DNA
Taxas iguais entre os sítiosF81vs
F81 + GAMA
HKY85vs
HKY85 + GAMA
K80vs
K80 + GAMA
JC69vs
JC69 + GAMA
RejeitaAceita
Frequências de bases iguais
JC69 vs F81
Taxas de transição e transversão iguais
JC69 vs K80 F81 vs HKY85
RejeitaAceita RejeitaAceita
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40
Estatística do teste da razão das verossimilhanças
)](max[])(max[ 0
Amostraoalternativ ModeloAmostranulo Modelo
ALL
=Λ
Seleção de modelos de substituição
3. Teste da razão das verossimilhanças
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41
Seleção de modelos de substituição
3. Teste da razão das verossimilhanças
⎟⎟⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛−
1
0log2LL
;log2 Λ−1
0
LL
=Λ
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42
Seleção de modelos de substituição
3. Teste da razão das verossimilhanças
⎟⎟⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛−
1
0log2LL
10 log2log2 LL +−( )01 loglog2 LL −
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43
Estatística do teste da razão
das verossimilhanças
Λ− log201 loglog2 LL −
Seleção de modelos de substituição
3. Teste da razão das verossimilhanças
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44
• Hierarquia de modelos aninhados
–O modelo na hipótese nula (L0) é um
caso especial do modelo na hipótese
alternativa (L1)
Por exemplo, o modelo de Jukes-Cantor (JC)
e o modelo de Felsenstein 1981 (F81) são
aninhados [JC é um caso especial de F81]
No modelo JC as frequências de bases são
todas iguais a 0,25, ao passo que no modelo
F81 as frequências podem ser diferentes
Seleção de modelos de substituição
3. Teste da razão das verossimilhanças
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45
Seleção de modelos de substituição
3. Teste da razão das verossimilhanças
86,7675log 0 −=L
Peixe
Rã Humano
Pássaro
Rato
A G
TC
α
α
αα αα
TGCA ππππ ===
Peixe
Rã Humano
Pássaro
Rato
α
α
αα αα
A G
TC
TGCA ππππ ≠≠≠
08,7667log 0 −=L
F81
JC69
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46
( )01 loglog2 LL −
( ) ( )[ ]86,767508,76672 −−−
[ ] 56,1786,767508,76672 =+−
Cálculo da estatística do teste da
razão das verossimilhanças
Seleção de modelos de substituição
3. Teste da razão das verossimilhanças
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47
• Estatística do teste da razão
das verossimilhanças, −2 log Λ,
pode ser comparada à
distribuição χ2 com 3 graus de
liberdade
−2 log Λ = 17,56
Seleção de modelos de substituição
3. Teste da razão das verossimilhanças
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48
Valores críticos da distribuição χ2
com ν graus de liberdade
Seleção de modelos de substituição
3. Teste da razão das verossimilhanças
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49
Seleção de modelos de substituição
3. Teste da razão das verossimilhanças
• Conclusão
–Hipótese nula de frequências de bases iguais é rejeitada
–Modelo alternativo F81 resulta em melhor ajuste dos dados que o modelo de Jukes & Cantor
81,795,17ln2 >=Λ−
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Teste hierárquico de modelos de substituição de DNA
Taxas iguais entre os sítiosF81vs
F81 + GAMA
HKY85vs
HKY85 + GAMA
K80vs
K80 + GAMA
JC69vs
JC69 + GAMA
RejeitaAceita
Frequências de bases iguais
JC69 vs F81
Taxas de transição e transversão iguais
JC69 vs K80 F81 vs HKY85
RejeitaAceita RejeitaAceita
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51
Seleção de modelos de substituição de nucleotídeos − I
1. Revisão
2. Princípio da verossimilhança
3. Teste da razão das verossimilhanças
Objetivos: Compreender o princípio de verossimilhança e sua aplicação em estimação de parâmetros e teste de hipóteses e o uso desse princípio para selecionar modelos de substituição de nucleotídeos.