SINDROME NEFRÓTICO Imunossupressão além da corticoterapia · 2019. 6. 4. · SINDROME NEFRÓTICO...
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SINDROME NEFRÓTICO Imunossupressão além da corticoterapia
Telma Francisco
Unidade de Nefrologia Pediátrica
Área da Mulher, Criança e Adolescente, CHULC, EPE
Reunião da Sociedade Portuguesa de Nefrologia Pediátrica 2018
30 de Novembro de 2018
Auditório Dr. Alexandre Moreira , Centro Hospitalar do Porto
Definições
Fisiopatologia
Opções terapêuticas no SN corticodependente
Opções terapêuticas no SN corticorresistente
Novos tratamentos em estudo
Casuística rituximab
Conclusões/pontos-chave
Sumário
Definições
SÍNDROME NEFRÓTICO - Edema - Proteinúria (> 40 mg/m2/h ou prot/creat U >2 mg/mg) - Hipoalbuminémia (Alb < 2.5 g/dL)
CORTICOSSENSÍVEL (SNCS) (85-90%) Resposta aos CT em até 6 sem
RECAÍDAS SIMPLES
RECAÍDAS MÚLTIPLAS >2, 6 meses
>4, 1 ano
CORTICORRESISTENTE (SNCR) Ø resposta aos CT mesmo após pulsos EV de metilprednisolona
CORTICO-DEPENDENTE
Recaída durante ↓ CT ou até 2 sem após paragem
Outro imunossupressor
- Recaídas com dose 0.5 mg/kg/dias alternos - Atraso crescimento - Efeitos adversos - Má adesão terapêutica aos CT
Definições
Corticorresistência inicial: durante tratamento inicial com prednisolona. Corticorresistência tardia: durante tratamento de recidiva, em doente que
havia respondido inicialmente ao tratamento com CT ou IS de 2º linha.
Remissão completa Remissão parcial Ausência de resposta
Proteinúria Ø/vestígios ou prot/creat U < 0.2
Proteinúria +/++ ou prot/creat 0.2 – 2
Proteinúria +++/++++ ou prot/creat >2
Ou albumina <2.5 g/dL
E Ø edema Ou edema
Definições válidas para tratamento com prednisolona ou qualquer outro IS
Fisiopatologia do SN idiopático
J Clin Invest. 2002;109(4):447-9
SN CorticoResistente
~30% dos casos com alt genética em proteínas dos podócitos (70 genes). Ø de resposta a outros IS
Casos restantes: fator circulante? resposta a outros IS
Histologia:
GSFS: 35-55% LM: 25-40% GM mesangioproliferativa: 10-15%
Resposta à corticoterapia é um indicador prognóstico importante da
sobrevivência da f renal SNCR com maior risco de DRC.
Doentes também resistentes a outros IS declínio da f renal DRC terminal.
Apesar de o objetivo ser a remissão completa, mesmo a remissão parcial é satisfatória.
»» Características clínicas semelhantes. »» Menos importante que a resposta à IS para determinar evolução.
SNCR – alterações genéticas
Preston R. Pediatr Nephrol 2017
Outros imunossupressores
Fármaco SN CorticoDependente SN CorticoResistente
Levamisol Ciclofosfamida EV... Ciclosporina Tacrolimus Micofenolato de mofetil
...
Rituximab ...
Pravitsitthikul N, et al. Non-corticosteroid immunosuppressive medications for steroid-sensitive nephrotic syndrome in children. Cochrane Database Syst Rev. 2013
Hodson EM, et al. Interventions for idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome in children. Cochrane Database Syst Rev 2016.
Levamisol
Dose Efeitos Adversos Monitorização
2-2.5 mg/kg/dose (comp 50 mg)
Dias alternos 6-12 meses 2 anos
Neutropénia, leucocitose Vasculite cutânea ou de pequenos vasos ANCA+ Manifestações GI Citólise hepática Convulsões e ataxia
Hemograma e transaminases A cada 2-4 semanas durante 2 meses; depois 4/4 meses
Imunomodulador: aumenta resposta Th1 e diminui resposta Th2.
SN corticodependente (++ recidivas múltiplas).
Eficácia moderada??
Em curso: estudo randomizado com 100 crianças (levamisol vs placebo).
Pouco tóxico (efeitos adversos em 1-2%, todos reversíveis após interrupção).
Induz remissão em até 30-45% dos doentes, mas apenas 14% se mantêm em remissão após descontinuação do fármaco.
Levamisol
Cochrane Database Syst Rev 2013
Levamisol melhor que prednisolona Levamisol semelhante à ciclofosfamida
Levamisol
17 doentes; Maio/1990 – Janeiro/2013; Hospital Universitário de La Paz, Madrid
Francisco T, Peña A, et al. A retrospective study of tretment with levamisole in children with nephrotic syndrome. 47th ESPN Annual Scientific Meeting of the European Society of Paediatric Nephrology, 18-20/9/2014, Porto (Poster)
Levamisol
19 doentes; 1999 – 2016 Hospital D. Estefânia
Francisco T, Neto G, Santos R, Serrao AP, Abranches M. ① Terâpêutica com levamisol no síndrome nefrótico idiopático – experiência de uma unidade de nefrologia pediátrica; ② Eficácia a longo prazo da terapêutica com levamizol no síndrome nefrótico. XLI Congreso Nacional y VI Hispano-Portugués de Nefrología Pediátrica, Salamanca 2016 (posteres)
10 doentes cumpriram ≥12 meses de tratamento e 7 doentes ≥ 24 meses ②
①
Ciclofosfamida – CPA
Dose Efeitos Adversos Monitorização
ORAL: 2mg/kg/dia, 12 sem ou 3mg/kg/dia, 8 sem (cáps. 50 mg)
EV: 500-750 mg/m2, mensal, 6 meses + MESNA + ondansetrom Ajustar à TFG
Cistite hemorrágica Vómitos Alopécia Supressão da MO ↑ risco infeccioso Infertilidade ↑ risco neoplasias
Hemograma - Semanal (se ciclo 8 sem) - Quinzenal (se ciclo 12 sem)
Se neutrófilos 500-1000 reduzir dose em 50% até recuperação. Se neutrófilos <500: suspender
Agente alquilante.
Fixa-se nas bases guanina do DNA impede divisão celular (++ linfócitos).
Toxicidade sobretudo infertilidade e risco de neoplasias.
Ciclofosfamida – CPA
SN CorticoDependente
Remissão prolongada após suspensão: 70% aos 2 anos: 30-40% aos 5 anos. Cochrane Database Syst Rev 2013:
CPA melhor que prednisolona
Ciclofosfamida – CPA
SN CorticoResistente
CPA oral sem benefício vs corticóides no SNCR não recomendada no SNCR CPA EV mais eficaz que tratamento oral. 6 meses de CPA EV mensal + PD dias alternos. Remissão parcial ou completa em 30-35% dos doentes.
Ciclosporina – CyA
Inibidores da calcineurina – inibição dos linfócitos T.
Ciclosporina – efeito directo na actina do citosqueleto dos podócitos.
Muito eficaz.
“Ciclosporina dependência”. Muitas recaídas após interrupção.
Ciclosporina:
inibe desfosforilação calcineurina-dependente
da sinaptopodina ↓
Impede desestabilização do citosqueleto do
podócito
Ciclosporina – CyA
Preocupações com nefrotoxicidade.
Nefrotoxicidade cumulativa com IECAs.
Dose Efeitos Adversos/Precauções Monitorização
4–6 mg/kg/dia, 2 id Vale: 80–150 ng/mL Citocromo P450 (CYP3A)
Nefrotoxicidade HTA Hipertricose Hiperplasia gengival Suspender temporariamente se desidratação grave
Níveis séricos Ureia, creatinina Glucose Transaminases
Scanning electron micrograph of an afferent arteriole (AA) and glomerular tuft from a control animal. (Right) From a similar animal after 14 d of cyclosporine treatment.
English J Transplantation 1987;44(1): 135–41.
Ciclosporina – CyA
SN CorticoDependente
CPA semelhante à CyA
60-80% de remissão no 1º ano; 30-40% nos anos subsequentes.
Remissão a longo prazo: 28% “ciclosporina-dependência”.
Até 40% doentes com necessidade de PD em dias alt. para manter remissão.
Cochrane Database Syst Rev 2013:
Ciclosporina – CyA
Indução de remissão completa ou parcial de SNCR em estudos controlados.
Estudo do NIH: taxa combinada de resposta completa ou parcial de 46% (Kidney Int 2011;80(8):868-78).
Cochrane Database Syst Rev 2016:
SN CorticoResistente
CyA superior à CPA
CNI CPA
Tacrolimus – FK506
Dose Efeitos Adversos/Precauções Monitorização
0.05–0.1 mg/kg/dia, 2 id Vale: 4–8 ng/mL Citocromo P450 (CYP3A)
Nefrotoxicidade HTA Hiperglicémia Convulsões Tremor Cefaleias Diarreia Hipomagnesémia Suspender temporariamente se desidratação grave
Níveis séricos Ureia, creatinina Glucose Transaminases Magnésio
Inibidor da calcineurina.
Muito eficaz.
Risco de diabetes mellitus iatrogénica: menor que no transplante (doses mais baixas no síndrome nefrótico).
Tacrolimus – FK506
SN CorticoDependente
Maior probabalidade de resposta completa ou parcial que com CPA.
Gulati A. Kidney Int 2012;82(10): 1130-5.
Tacrolimus – FK506
SN CorticoResistente
Mais eficaz em comparação com a ciclofosfamida EV
Tacrolimus vs CyA: Eficácia semelhante.
Tacrolimus: menos efeitos adversos.
50-70% SNCR com remissão total ou parcial sob inibidor da calcineurina.
Risco elevado de recidiva após suspensão.
Duração tratamento: 12 meses 24-36 meses
Cochrane Database Syst Rev 2016:
FK = CyA
Micofenolato de mofetil – MMF
Dose Efeitos Adversos/Precauções Monitorização
600-1200mg/m2/dia, 2 id Máximo: 2g/dia Introduzir lentamente: 200mg/m2/dia, 2 id, 1 sem 400mg/m2/dia, 2 id, 1 sem 600mg/m2/dia, 2 id
Dor abdominal Diarreia, anorexia Leucopénia ↑ transaminases
Se efeitos GI, aumentar frequência de administração: dividir dose diária em 3 id
Hemograma Transaminases Area under the curve
Leuc <4000 ou neutr 1000-1500 50% dose Leucócitos <2000 ou Neutr <1000 parar
Início de atuação é demorado. Ø nefrotoxicidade.
Precursor do ácido micofenólico (AMP), inibidor da IMPDH. AMP inibe 5x mais a isoforma II da IMPDH dos linfócitos que a isoforma I das outras células.
Inibição seletiva da replicação do DNA nos linfócitos T e B.
Micofenolato de mofetil – MMF
SN CorticoDependente
Eficaz no SNCD e nas recaídas múltiplas. Menor eficácia que inibidores da calcineurina. Redução de 50% na taxa de recaídas. Apenas 25% mantêm remissão após suspensão.
Cochrane Database Syst Rev 2013:
MMF inferior à CyA
Micofenolato de mofetil – MMF
SN CorticoResistente
Menor eficácia que inibidores da calcineurina.
Doentes que não respodem a inib. calcineurina associar MMF ou RTX?...
Ensaio NIH com crianças e adultos <40 anos: MMF + dexametasona ≈ CyA.
Cochrane Database Syst Rev 2016:
MMF + dexa ≈ CyA
Rituximab – RTX
Depleção de células B supressão de interação
entre células B e T. ↑ células T reguladoras. Ligação à SMPDL-3b,
impedindo conversão de esfingomielina em ceramida estabilização da estrutura dos podócitos.
Nat Rev Nephrol 2013;9(3):154-69
Anticorpo monoclonal anti-CD20 (CD20 – Ag presente na superfície das células B).
Rituximab – RTX
Dose Efeitos Adversos Monitorização
375–750 mg/m2 (máximo: 1000 mg), EV 2-4 infusões 2-4 semanas entre cada infusão
Reações alérgicas/anafiláticas Hipotensão Imunossupressão Raramente pneumonia por Pneumocystis jiroveci Leucoencefaloparia multifocal progressiva
Hemograma CD19 Rastreio Hepatite B Níveis de imunoglobulinas nos doentes que receberam várias doses de rituximab
Muito eficaz. SN complicado e também “1ª linha” em SNCD não complicado em alguns centros europeus.
Probabilidade de resposta e risco de recaída pós rituximab não relacionado com tipo histológico (LM vs GSFS).
Depleção CD19 sinal de eficácia do tratamento; dura 6-8 meses. Se depleção de CD19 se mantiver infrequente haver recaída. Mas... Se subida de CD19 pode não indicar recaída... Dados controversos... Recuperação de céls B memória pode prever recaída.
Rituximab – RTX
SN CorticoDependente
Várias séries demonstram sucesso em atingir remissão sustentada e redução de dose de outras terapêuticas imunossupressoras.
Cochrane Database Syst Rev 2013:
RTX superior à CyA
Rituximab – RTX
SN CorticoResistente
Relatos de caso favoráveis... Estudos randomizados não demonstraram eficácia.
Coorte international de 27 crianças com SNCR: resposta em 67%, mas remissão completa em apenas 6 doentes (22%) (Prytula A. Pediatr Nephrol 2010; 25:461–8.)
Estudo controlado randomizado: 31 doentes resistentes a inib. calcineurina e CT. Todos mantiveram esses IS, mas 16 receberam RTX Ø diferença significat.
Cochrane Database Syst Rev 2016:
Ø diferença
Rituximab – RTX
Caso Clínico
EAD, ♀, 14 anos. SN desde 2007 (3 anos) e seguida na Consulta de Nefrologia do HDE desde
Dez/2008. BIÓPSIA RENAL (31/05/2012): LESÃO MINIMA. Comportamento SNCD/RM pelo que fez várias terapêuticas:
- CPA oral entre Out-Dez 2009 remissão de 5 meses. - LEVAMISOL (19 meses, de dez/10 a jul/12) sem resposta - CyA (inicio a 16/7/2012, total 18 meses) remissão 2 anos e 10 meses - 4 meses após parar CyA (Agosto/14) inicia série de recaídas (6 recaídas) - MMF (inicio a 1/9/2015) sem resposta
Várias recaídas sob MMF; SNCD para doses muito altas de PD (30 mg em DA) 2ª BIÓPSIA RENAL a 19/7/2017: GSFS
Ago-Set/2017 (10 anos doença): Rituximab, 750 mg/m2, x2 tomas, 2 sem intervalo Sem recaídas até final Jun/2018 (9,5 meses) 1º recaída pós RTX 3º pulso + CT Abril/2018: Subida CD19. Início Jun/2018: normalização CD19
Opções Terapêuticas no SNCD
Levamisol/ciclofosfamida + PD manutenção
Ciclofosfamida (se Ø previamente) + PD manutenção
Ciclosporina/Tacrolimus (mín. 6 meses) + PD manutenção
Micofenolato de mofetil + PD manutenção + IECA
MMF + ciclosporina + PD manutenção + IECA
Rituximab
/
/
Rituximab
Rituximab
Avançar no algoritmo apenas se doente não entrou em remissão
completa ou tem efeitos adversos intoleráveis da
medicação
Adaptado de: CHILDHOOD NEPHROTIC SYNDROME GUIDELINES
GOSH
Opções Terapêuticas no SNCR
Tullus K. Lancet Child Adolesc Health 2018. doi: 10.1016/S2352-4642(18)30283-9.
+ Prednisolona: - 1,5 mg/kg, DA, 2-4 sem; - 1.25 mg/kg, DA, 2-4 sem; - 1 mg/kg, DA, 3 meses - 0.5-0.75 mg/kg, DA, 9-12 meses
+ IECA
Novos tratamentos em estudo
Novos tratamentos em estudo no síndrome
nefrótico
Ofatumumab
Fresolimumab
Abatacept
ACTH
Adalimumab
Aferese de lipoproteinas
Adipose-derived mesenchymal stroma cells
Isotretinoina
Ofatumumab: Ac monoclonal IgG1 anti-CD20 completamente de origem humana.
Liga-se com maior afinidade ao CD20 citoxicidade dependente do C´ mais eficaz?
Pequenas séries – eficácia em crianças com SN resistente ao rituximab. BMJ Open 2017;7(3):e013319.
N Eng J Med 2014 370(13):1268-70 BMJ Case Reports 2015;2015.
Experiência com rituximab Unidades de Nefrologia Pediátrica de Portugal
Dados demográficos
Total: 19 doentes
Período: Mai/2009 –Ago/2018
11 4
2
2
CH Porto
HD Estefânia
HS Maria
HP Coimbra
N = 13 (68.4%)
N = 6
Síndrome nefrótico
Idade mediana de início do SN: 2,5 anos 16 meses – 10 anos Idade média: 3,7 anos
4
5
10
SNCR
SNCD
RM CSensível – 15 (79%)
(21%)
Terapêuticas prévias
3 4
10
2
0
2
4
6
8
10
12
1 IS 2 IS 3 IS 4 IS
Pe
rce
nta
gem
do
en
tes
Nº de imussupressores prévios (para além do corticóide)
6,7
26,7
53,3
13,3
50
0
50
0 0
20
40
60
80
100
1 IS 2 IS 3 IS 4 IS
SNCD/RM (n=15) SNCR (n=4)
Nº
do
en
tes
Percentagem de doentes com determinado número de
imunossupressores por tipo de SN
Nº de imunossupressores Nº de imunossupressores
N=19
Terapêuticas prévias N
º d
oe
nte
s
2
13 11
1
13
2 4
2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Lev CPA CyA FK MMF
SNCR (n=4) SNCD/RM (n=15)
Tipo de imussupressores prévios (para além do corticóide)
2 (10,5%) 1 (5,3%)
15 (79%) 15 (79%) 15 (79%)
Tipo de imunossupressores
Número e percentagem do total (n=19)
13,3
86,7
73,3
6,7
86,7
0
50
100
0
50
0
20
40
60
80
100
Lev CPA CyA FK MMF
SNCD/RM (n=15) SNCR (n=4)
Pe
rce
nta
gem
do
en
tes
Tipo de imunossupressores
Percentagem de doentes com determinado imunossupressor
por tipo de SN
Complicações
11
3
1 1 2
4
1 1 1 1
0
2
4
6
8
10
12
21,1%
Complicações prévias ao início da terapêutica com Rituximab
Nº
do
en
tes
Subnotificação??...
n=19
57,9%
15,8% 5,3%
10,5%
Início do Rituximab
Mínimo Máximo Mediana Média
Amostra global n=19 0,5 13 6,0 6,1
SNCD/RM n=15 2,5 13 6,0 7,1
SNCR n=4 0,5 7,0 2,25 3,0
Nº de anos de evolução do síndrome nefrótico antes do início do rituxumab
Idade em anos aquando de início do rituxumab
Mínimo Máximo Mediana Média
Amostra global n=19 3 16,5 10,2 10,0
SNCD/RM n=15 4,3 16,5 10,5 10,6
SNCR n=4 3 10,5 8,2 7,5
Terapêutica com Rituximab
Esquema terapêutico inicial
Complicações imediatas
Complicações Tardias
Nº doentes (percentagem)
375 mg/m2, 2 doses 2 (10,5%)
375 mg/m2, 4 doses 12 (63,2%)
750 mg/m2, 2 doses 4 (21,1%)
Desconhecido 1 doente – 1 toma. Dose?
Ø
1 doente – tosse sem broncospasmo clemastina 1 doente – hipotensão ligeira ↓ velocidade perfusão 1 doente – reação anafilática
12 2
4
1
375 mg/m2, X4 375 mg/m2, x2 750 mg/m2, x2 Desconhecido
Evolução
SN CorticoDependente n=15
2 doentes com tempo de seguimento <6 meses
SN CorticoResistente n=4
3 doentes (75%): sem resposta evolução para DRC terminal
1 doente: evolução para recaídas simples Recaida 1 ano após RTX; medicado com corticóide
13 doentes
10 doentes (77%) Ø novas recaídas (seguimento: 7 – 17 meses)
3 doentes (23%): evolução para recaídas simples - 1 doente: 9 meses pós RTX retomou CyA - 1 doente: 9 meses pós RTX novo pulso de RTX - 1 doente: 16 meses após RTX novo pulso de RTX
Melhoria em 100%!
IDEIAS-CHAVE
A resposta à corticoterapia é o principal factor prognóstico da evolução da função renal.
O SNCD, devido aos efeitos adversos da terapêutica prolongada com CT, e o SNCR, têm indicação para outros imunossupressores.
Quer no SNCD quer no SNCR os inibidores da calcineurina parecem ser muito eficazes, mas são nefrotóxicos.
No SNCD, a CyA mostrou-se semelhante à ciclofosfamida e superior ao MMF, mas o MMF tem a vantagem de não ser nefrotóxico.
No SNCD o RTX tem revelado resultados muito promissores, parecendo até ser mais eficaz que a CyA.
Os casos de SNCR em que também não há resposta aos inib. da calcineurina constituem um verdadeiro desafio terapêutico... Associar MMF ou RTX?
Apesar de muito promissor no SNCD, o papel do RTX no SNCR não está ainda tão bem estabelecido e a probabilidade de resposta é baixa.
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