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LUCIANA FEITOSA MUNIZ

Síndrome metabólica em pacientes jovens

na pré-menopausa com lúpus eritematoso

sistêmico

Tese apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo para obtenção do título de Doutor em Ciências Programa de Ciências Médicas Área de concentração: Processos imunes e infecciosos Orientador: Prof. Dr. Eduardo Ferreira Borba Neto

São Paulo

2015

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

Preparada pela Biblioteca da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

©reprodução autorizada pelo autor

Muniz, Luciana Feitosa Síndrome metabólica em pacientes jovens na pré-menopausa com lúpus eritematoso sistêmico / Luciana Feitosa Muniz. -- São Paulo, 2015.

Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Programa de Ciências Médicas. Área de concentração: Processos Imunes e

Infecciosos.

Orientador: Eduardo Ferreira Borba Neto. Descritores: 1.Síndrome X metabólica 2.Lúpus eritematoso sistêmico 3.Pré-

menopausa 4.Adulto jovem 5.Cloroquina 6.Corticosteroides 7.Mulheres

USP/FM/DBD-196/15

“A menos que modifiquemos a nossa

maneira de pensar, não seremos capazes de

resolver os problemas causados pela forma

como nos acostumamos a ver o mundo.”

Albert Einstein

Dedico este trabalho à minha amada família que me ensinou o que é o

amor incondicional, demonstrado e cuidado sempre, e sem a qual eu não teria chegado até aqui.

À minha mãe Delmair (in memorian), por sonhar comigo, por ajudar-me a

buscar e realizar cada sonho, por ser minha inspiração, por ser meu maior e

melhor exemplo de mulher, lutadora e competente em tudo o que fez. Seus

ensinamentos serão para a vida toda. Meu amor e saudades serão eternos!

Ao meu pai Humberto, minha paixão e o ser humano com o coração mais lindo

que existe, homem admirável, exemplo de pai zeloso e trabalhador incansável.

Obrigada por me ensinar, diariamente, como a vida deve ser simples e leve.

Ao meu irmão Carlinhos, pelo amor genuíno e verdadeiro construído, que nos

une e fortalece, e por ser mais que um irmão: um amigo e companheiro para

toda a vida.

Ao meu irmão Júnior, por me dar apoio, mesmo que longe, e pelos meus lindos

sobrinhos.

AGRADECIMENTOS

“Não há no mundo exagero mais belo que a gratidão.” Jean de La Bruyere

Ao meu querido orientador Prof. Dr. Eduardo Ferreira Borba, pela confiança,

incentivos e ensinamentos contínuos, pelo exemplo profissional, pela paciência

em cada correção, e por fazer desta etapa um período de convivência

harmoniosa e de grande crescimento pessoal e profissional.

À Prof. Dra. Eloisa Bonfá, pelas suas contribuições tão valiosas e

fundamentais, que apenas alguém com seu conhecimento, lucidez e

entusiasmo pelo ensino e pela pesquisa pode fazer.

À Prof. Dra. Rosa Maria Pereira e ao Dr. Thiago, pela gentileza e auxílio com

os dados da pesquisa.

Ao Prof. Dr. Eduardo Freitas, pela primorosa ajuda com a análise estatística.

À Universidade de São Paulo, que me permitiu a realização de mais um sonho

e por ser uma instituição competente e que entusiasma aqueles que estão nela.

À Universidade de Brasília, minha primeira casa universitária, e todos seus

professores que me despertaram o interesse pela pesquisa e a vontade de

retribuir todo conhecimento adquirido.

Ao Cid, pelo amor e cuidado compartilhado, por vibrar tanto com cada

conquista minha, e por fazer esta etapa mais gostosa de ser vivida ao seu lado.

Às grandes amigas de residência na Reumato: Luiza, Isa, Fernanda, Renata e

Karina, pela amizade e carinho cultivados apesar do tempo e distância. Um

enorme prazer ter como amigas profissionais que tenho tanta admiração.

Às queridas amigas-irmãs Lia, Juliana, Fernanda e Camila que foram minha

pequena e grande família em São Paulo.

Aos meus amados familiares: avó Nair, tia Deise, tios, primos, cunhadas e

sobrinhos, pelo carinho que dá um toque muito especial a tudo.

À Didi, por cuidar tão bem de mim e da minha família.

Aos amigos especiais que a medicina me deu, muitos ainda tão presentes em

minha vida: da turma medicina 69 UnB (em especial, Paulinha, Flavinha, Déa,

Priscila, Leonardo, Dani, Juliano e Emmano), residência de Clínica Médica da

Santa Casa-SP (em especial, Silvana e Felipe) e da residência de Reumato do

HCFMUSP, pelos maravilhosos anos de convívio e aprendizado

compartilhados.

Às lindas amigas Flores, em especial Dani, Lorena, Marília e Luana, pelo apoio

que deixa a vida mais leve e amizade que deixa o meu dia-a-dia mais colorido.

Aos professores da Reumato-USP, pelo carinho, acolhimento e por tantos

incentivos que me deram, desde a residência até hoje.

À equipe de enfermagem do HCFMUSP e secretárias, pela disposição em

ajudar.

Às pacientes desta pesquisa, que nos permitiram estudar um pouco de si

mesmas no anseio que pudéssemos ajudá-las de alguma forma. Desejo que

este trabalho cumpra a finalidade maior de ajudar a cuidar melhor de cada

paciente com lúpus eritematoso sistêmico.

À Deus, por ter me presenteado com uma vida cheia de maravilhosos motivos

para sorrir e agradecer eternamente.

Esta tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento desta publicação:

Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors (Vancouver).

Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Serviço de Biblioteca e Documentação.

Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias. Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F. Crestana,

Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 3a ed. São Paulo: Divisão

de Biblioteca e Documentações; 2011.

Abreviatura dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals Indexed in Index Medicus.

SUMÁRIO Lista de abreviaturas e siglas

Lista de tabelas Resumo

Abstract 1 INTRODUÇÃO...............................................................................................15

1.1 Doença Cardiovascular no Lúpus Eritematoso Sistêmico …………………16

1.2 Síndrome Metabólica …………………………………………………………..18

1.2.1 Síndrome Metabólica no LES………………………………………………..19

2 OBJETIVOS...................................................................................................21

3 PACIENTES E MÉTODOS............................................................................23

3.1 População do estudo ..................................................................................24

3.2 Protocolo de estudo.....................................................................................24

3.3 Definição da Síndrome Metabólica..............................................................25

3.4 Avaliação laboratorial...................................................................................26

3.5 Análise estatística........................................................................................27

4 RESULTADOS ..............................................................................................29

4.1 LES versus controles …………...……………...............................................30

4.2 LES com e sem Síndrome Metabólica ........................................................32

4.3 Análise multivariada e propensity score .....................................................36

5 DISCUSSÃO...................................................................................................39

6 CONCLUSÕES...............................................................................................45

REFERÊNCIAS ................................................................................................47

ANEXOS............................................................................................................55

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

LES - Lúpus Eritematoso Sistêmico

DCV - Doença cardiovascular

SM - Síndrome metabólica

TNF-α - Fator de necrose tumoral alfa

PAI-1 - Inibidor ativado de plasminogênio 1

ACR - American College of Rheumatology

CAPPesq - Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa

SLEDAI - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index

SLICC/ACR DI - Systemic Lupus International Collaborative

Clinics/American College Rheumatology Damage Index

SCORE - Systematic Coronary Risk Evaluation

IMC - Índice de massa corporal

OMS - Organização Mundial de Saúde

JIS - Joint Interim Statement

IDF - International Diabetes Federation

NHLBI - National Heart Lung and Blood Institute

AHA - American Heart Association

Lp(a) - Lipoproteína-a

HDL - Lipoproteína de alta densidade

LDL - Lipoproteína de baixa densidade

TG - Triglicérides

HOMA-IR - Homeostasis model assessment index

RI - Resistência à insulina

VHS - Velocidade de hemossedimentação

Apo A1 - Apoliproteína A1

Apo B - Apoliproteína B

PCR - Proteína C reativa

IV - Intravenoso

DP - Desvio padrão

IC - Intervalo de confiança

RP - Razão de prevalência

SLAM-R - Systemic Lupus Activity Measure, Revised

Anti-dsDNA - Anti-DNA de cadeia dupla

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 -

Parâmetros clínicos, demográficos e laboratoriais dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) e controles ....................

31

Tabela 2 - Características clínica, laboratoriais e da terapêutica dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) com e sem síndrome metabólica (SM)............................................................

33

Tabela 3 - Perfil metabólico dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) com e sem síndrome metabólica (SM)...............

35

Tabela 4 - Fatores relacionados ao lúpus eritematoso sistêmico (LES) e associados à síndrome metabólica (SM) na análise multivariada e com propensity score.................................................................

37

RESUMO

Muniz LF. Síndrome metabólica em pacientes jovens na pré-menopausa

com lúpus eritematoso sistêmico [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina,

Universidade de São Paulo, 2015.

Introdução: A síndrome metabólica (SM) é preditor independente de doença

cardiovascular, a principal causa de mortalidade no Lúpus Eritematoso

Sistêmico (LES). Não existem dados sobre os principais fatores associados à

SM em pacientes jovens na pré-menopausa, população mais afetada pelo LES.

Objetivo: Avaliar a prevalência da SM em mulheres jovens na pré-menopausa

com LES e identificar fatores relacionados a doença e à terapêutica que

contribuem para a SM, utilizando a análise pelo propensity score. Materiais e

Métodos: Foram avaliadas 103 pacientes com LES (critérios do American

College Rheumatology 1997) na pré-menopausa, com idade inferior a 40 anos

de idade. Foram selecionadas 35 mulheres saudáveis como controles, com

menos de 40 anos de idade, sem doenças crônicas e autoimunes. Os critérios

de exclusão foram idade inferior a 18 anos, menopausa e gravidez. Parâmetros

clínicos, laboratoriais e de terapêutica foram avaliados. A definição da SM foi

feita de acordo com os recentes critérios do Joint Interim Statement de 2009.

Análise multivariada utilizou a regressão de Poisson e a análise pelo propensity

score foi realizada para o controle das variáveis de confusão. Resultados: A

prevalência de SM foi mais elevada no grupo LES (22,3 vs. 5,7%; p=0,03),

assim como o risco cardiovascular pelo Systematic Coronary Risk Evaluation

(SCORE) (1,4 ± 0,8 vs. 1,1 ± 0,4; p=0,01). Hipertensão arterial sistêmica (42,7

vs. 2,9%; p<0,0001) e circunferência abdominal aumentada (83,5 vs. 37,1%;

p<0,0001) foram critérios da SM mais frequentes no LES, que apresentou

maiores Homeostasis Model Assessment Index (HOMA-IR) (1,8 + 0,9 vs. 1,3 +

1,0; p=0,0008). Não houve diferença significativa quanto à idade, tempo de

doença e pontuação no Systemic Lupus International Collaborative Clinics

(SLICC/ACR DI) entre os grupos LES com e sem SM. No grupo com LES com

SM, os escores do Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index

(SLEDAI) foram significativamente mais elevados (5,9 ± 7,6 vs. 1,9 ± 2,7;

p=0,006), assim como atividade renal prévia (73,9 vs. 51,2%; p=0,05) e

atividade renal atual (34,8 vs. 10,0%; p=0,008), dose atual de prednisona (20

[0-60] vs. 5 [0-60]mg/dl; p=0,018) e dose cumulativa de prednisona (41,48 ±

24,7 vs. 27,81 ± 18,66g; p=0,023). A cloroquina foi menos utilizada nos

pacientes LES com SM (65,2 vs. 90,0%; p=0,008). Na análise multivariada,

apenas o uso atual de cloroquina (razão de prevalência [RP]=0,29; IC95%

0,13-0,64) e dose cumulativa de prednisona foram associados com SM

(RP=1,02; IC95% 1,01-1,04), mesmo após ajuste pelo propensity score. O uso

de cloroquina determina uma redução de 71% na prevalência de SM no LES.

Por outro lado, para cada aumento de 1g da dose cumulativa de prednisona

determina um aumento de 2% na prevalência de SM. Importante notar que o

uso da cloroquina reduziu a prevalência estimada de SM mesmo quando do

uso de corticosteroides, e este benefício foi maior quanto maior a dose

cumulativa de prednisona. Conclusão: A prevalência da SM em pacientes

jovens com LES na pré-menopausa é alta, sendo principalmente influenciada

pelas terapias com prednisona ou cloroquina. Os antimaláricos possuem um

efeito protetor sobre a prevalência da SM no LES, sendo que este benefício

compensou o efeito deletério do corticoide de maneira dose-dependente.

Descritores: síndrome X metabólica; lúpus eritematoso sistêmico; pré-

menopausa; adulto jovem; cloroquina; corticosteroide; mulheres.

ABSTRACT

Muniz LF. Metabolic syndrome in young premenopausal patients with

systemic lupus erythematosus [thesis]. São Paulo: “Faculdade de Medicina,

Universidade de São Paulo”, 2015.

Background: There are no data about the main factors associated with

metabolic syndrome (MetS) in young premenopausal systemic lupus

erythematosus (SLE) patients. Objectives: The aim of the study was to

evaluate the frequency of MetS and disease- or therapy-related factors in

premenopausal young SLE patients. Methods: 103 premenopausal SLE

patients with age less than 40 years old were selected and compared to 35

healthy premenopausal age-matched female. MetS was defined according to

the 2009 Joint Interim Statement. Results: A higher frequency of MetS (22.3 vs.

5.7%, p=0.03) was observed in SLE group. MetS-SLE patients presented higher

SLE Disease Activity Index (SLEDAI) scores (5.9 ± 7.6 vs. 1.9 ± 2.7, p=0.006),

more frequently previous (73.9 vs. 51.2%, p=0.05) and current renal disease

(34.8 vs. 10.0%, p=0.008), higher current prednisone dose (20 [0-60] vs. 5 [0-

60] mg/dl, p=0.018) and cumulative prednisone dose (41.48 + 27.81 vs. 24.7 +

18.66 g, p=0.023) than those without MetS. Chloroquine was less frequently

used in MetS-SLE patients (65.2 vs. 90.0 %, p=0.008). In multivariate analysis,

only current chloroquine use (prevalence ratio [PR]=0.29; 95% CI 0.13–0.64)

and cumulative prednisone were associated with MetS (PR=1.02; 95% CI 1.01–

1.04). Further estimated prevalence analysis identified that antimalarial use

promoted continuous decrease in the progressive MetS prevalence associated

with glucocorticoid cumulative dose. Conclusion: The prevalence of MetS in

premenopausal young adult SLE patients is high, and is mainly affected by

steroid and antimalarial therapies. Chloroquine has protective effect on the

prevalence of MetS in these patients and this benefit counteracts the

deleterious effect of glucocorticoid in a dose dependent manner.

Keywords: metabolic syndrome X; lupus erythematosus systemic;

premenopause; young adult; chloroquine; adrenal cortex hormones; women.

15

1 INTRODUÇÃO

INTRODUÇÃO

16

O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune

sistêmica caracterizada pela produção de autoanticorpos, formação e

deposição de imunocomplexos, com inflamação e dano em diversos órgãos.

Sua etiologia permanece pouco conhecida, porém sabe-se da interação entre

fatores hormonais, ambientais, genéticos e imunológicos para o surgimento da

doença. 1,2

O LES tem evolução crônica, com períodos de exacerbação e remissão.

A apresentação clínica da doença pode variar de lesões mucocutâneas e artrite

a serosite, nefrite, vasculite, sintomas constitucionais, alterações hematológicas

e diversos quadros neuropsiquiátricos. 1,2

Grupos étnicos com ascedência africana ou asiática têm maior risco de

desenvolver a doença, que pode ser mais grave do que na raça branca. A

doença é 9 a 10 vezes mais frequente em mulheres em idade fértil. A

incidência estimada em diferentes locais do mundo é de aproximadamente 1 a

22 casos para cada 100.000 pessoas por ano, e a prevalência pode variar de 7

a 160 casos para cada 100.000 pessoas. 2 No Brasil, a incidência do LES é de

8,7 casos para cada 100.000 pessoas por ano.3

Apesar da expectativa de vida dos pacientes com LES ter aumentado

nas últimas décadas, a mortalidade permanece 3 a 5 vezes maior do que a da

população geral, e está relacionada à atividade inflamatória da doença,

especialmente quando há acometimento renal e do sistema nervoso central, ao

maior risco de infecções graves e, tardiamente, às complicações da própria

doença e do tratamento. 2,4,5

1.1 Doença Cardiovascular no Lúpus Eritematoso Sistêmico

Com o aumento da sobrevida dos pacientes com LES, várias

comorbidades emergiram, sendo a doença cardiovascular (DCV) a principal

INTRODUÇÃO

17

causa de morbimortalidade e responsável por 20-30% das mortes em

pacientes com lúpus. 6,7

Estudos em pacientes com LES mostram incidência anual de 1,5% de

novo evento coronariano, com prevalência geral de 6-19%. 8,9 Comparando-se

com a população geral, pacientes com lúpus apresentam risco 5-10 vezes

maior de apresentarem novo evento coronariano, sendo que mulheres entre 35

e 44 anos apresentam risco 50 vezes maior do que a população geral de terem

infarto do miocárdio. 8,10 Acidente vascular cerebral pode ocorrer em mais de

15% dos pacientes com LES. 7

Assim, a aterosclerose precoce é uma complicação bem estabelecida do

LES.11 Vários trabalhos têm demonstrado também aterosclerose subclínica nos

pacientes com lúpus. 12 Estudos de autópsias mostraram aterosclerose

generalizada em aproximadamente 50% 13 e aterosclerose coronariana em

42% dos pacientes que fizeram uso de corticoide por pelo menos um ano. 14

A patogênese da aterosclerose precoce nos pacientes com LES é

multifatorial, envolvendo fatores de risco tradicionais, fatores específicos do

LES e inflamação crônica.8,12,15-17 Bruce e colaboradores mostraram que

mulheres lúpicas apresentam maior prevalência de hipertensão arterial,

diabetes mellitus e dislipidemia do que os controles saudáveis da mesma

idade. 18 Alguns estudos também demostraram prevalência aumentada de

outros fatores de risco tradicionais, incluindo fatores modificáveis como

tabagismo, obesidade, dislipidemia, bem como fatores não modificáveis como

idade, sexo e história familiar de eventos cardiovasculares.6 Com relação a

idade, a DCV ocorre tipicamente em mulheres acima dos 60 anos. Entretanto,

em pacientes com LES observou-se que a média de idade do primeiro evento

cardiovascular é 49 anos.10 Dessa forma, o risco cardiovascular em pacientes

com LES tende a ser maior na pré-menopausa. 6

Os fatores de risco tradicionais não justificam completamente o aumento

da DCV em pacientes com LES. Esdalie e colaboradores demonstraram risco

10 vezes maior de infarto agudo do miocárdio não fatal e risco 17 vezes maior

de morte por doença cardiovascular, mesmo após controle dos fatores de risco

INTRODUÇÃO

18

tradicionais. 19 Assim, acredita-se que fatores relacionados ao próprio LES

contribuam para o desenvolvimento da DCV. 12,15

1.2 Síndrome Metabólica

A Síndrome Metabólica (SM) é caracterizada por um grupo de fatores de

risco cardiovasculares interligados que inclui hipertensão arterial, intolerância a

glicose, dislipidemia e obesidade.20 A SM é preditor independente de

morbidade e mortalidade cardiovascular, principalmente em mulheres.21 Uma

metanálise de 21 estudos mostrou que indivíduos com SM têm maior

mortalidade por todas as causas e por DCV, bem como aumento na incidência

de DCV, incluindo doença coronariana e acidente vascular cerebral. 22

A exata prevalência na população geral depende da definição usada e

varia muito entre as diferentes populações. Sabe-se entretanto, que a

prevalência da SM está aumentando, em paralelo com o aumento da

prevalência da obesidade. 12,23

Uma dificuldade evidenciada nos trabalhos sobre SM é a falta de

uniformidade na definição. Desde 1998, ano que foi publicada a primeira

definição formal de SM pela Organização Mundial de Saúde (OMS) 24, foram

publicadas várias outras definições de SM por diferentes grupos. 25-28 Estas

definições diferem no método para avaliar a resistência a insulina, valores de

referência para obesidade (circunferência abdominal) e inclusão do tratamento

medicamentoso. Em 2009, várias instituições elaboraram um consenso para a

definição de SM: o Joint Interim Statement (JIS) of International Diabetes

Federation (IDF), National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI), American

Heart Association (AHA), World Heart Federation, International Atherosclerosis

Society and International Association for the Study of Obesity. 29

INTRODUÇÃO

19

1.2.1 Síndrome metabólica no LES

A prevalência da SM é elevada em pacientes com LES, mas a sua

frequência varia de acordo com os critérios citados anteriormente para

definição da SM, sendo de 16% a 38,2% em diferentes populações com

lúpus.5,30,31 Entretanto, a identificação acurada da SM em pacientes com LES é

muito dificultada pela inclusão de pacientes idosos nos estudos, pois o

envelhecimento pode prevalecer sobre os fatores relacionados ao LES no

surgimento da SM.32 Além disso, a menopausa é outra variável de confusão

relevante em estudos anteriores, 5,15,16,19,30,31 pois esta condição sabidamente

aumenta a prevalência da SM. 33-36

Além dos fatores de risco cardiovasculares que compreendem a SM,

existe uma forte associação da SM com inflamação,37 com uma participação

complexa de imunomediadores e citocinas tanto na população geral quanto em

pacientes com LES. 6,15

Acredita-se que a inflamação também possa facilitar a resistência a

insulina, que têm papel importante na SM e na qual observa-se aumento de

adipocinas como fator de necrose tumoral – alfa (TNF-α), interleucina-6,

leptina, resistina, inibidor ativado de plasminogênio 1 (PAI-1) e proteínas de

fase aguda, como a proteína C reativa (PCR). 15,38 Alguns destes

imunomediadores também são encontrados em níveis elevados em pacientes

com lúpus como a leptina, interleucina-6, TNF-α, fibrinogênio e PAI-1. 15

Algumas substâncias inflamatórias estão relacionados com aumento do risco

de eventos cardiovasculares e também podem ser encontrados em níveis

aumentados na atividade lúpica como proteína C reativa, homocisteína, fixação

de imunocomplexos, ativação do sistema complemento, moléculas de adesão

intercelular e vascular I, ligante de CD-40, ácido úrico, fibrinogênio e D-dímero. 15,23,38, .

Outros fatores relacionados ao LES, como a doença renal, e fatores

relacionados à terapia imunossupressora podem influenciar a prevalência da

SM entre pacientes com lúpus. Existe alguma evidência de que a terapia com

INTRODUÇÃO

20

glicocorticóides é fator predisponente à SM, enquanto antimaláricos podem ter

um efeito protetor 5,12,36,38. No entanto, estas associações não são consistentes,

provavelmente, devido à influência da idade, da menopausa e ao viés de

indicação terapêutica de todos os estudos prévios que avaliaram SM no LES 32,38.

Assim, não existem dados sobre a prevalência e os fatores relacionados

à SM em pacientes jovens na pré-menopausa com LES, apesar deste ser o

grupo de pacientes mais frequentemente acometido pelo lúpus.

21

2 OBJETIVOS

OBJETIVOS

22

- Avaliar a prevalência da Síndrome Metabólica em mulheres jovens na

pré-menopausa com Lúpus Eritematoso Sistemico.

- Identificar fatores relacionados à doença e à terapêutica que podem

contribuir com a Síndrome Metabólica.

23

3 PACIENTES E MÉTODOS

PACIENTES E MÉTODOS

24

3.1 População do estudo

Este estudo transversal selecionou 126 pacientes consecutivos com

LES, do sexo feminino, seguidos regularmente no Ambulatório de Lúpus do

Hospital da Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo,

Brasil, de agosto de 2009 a julho de 2011. Dados demográficos, dados

laboratoriais, clínicos e sobre a terapêutica foram obtidos pelo mesmo

investigador (LFM) através de entrevista direta, exame físico e avaliação do

prontuário eletrônico. Todos os pacientes preencheram 4 ou mais dos critérios

revisados do American College of Rheumatology (ACR 1997) para a

classificação do LES. 39

O principal critério de inclusão foi idade inferior a 40 anos de idade. Os

critérios de exclusão foram idade inferior a 18 anos, menopausa e gravidez no

momento do estudo. Foram incluídas neste estudo 103 pacientes, pois 22

pacientes não realizaram todos os testes laboratoriais exigidos e 1 paciente

estava grávida. Trinta e cinco indivíduos saudáveis, do sexo feminino, entre 18

e 40 anos de idade, sem doenças auto-imunes, menopausa e gravidez foram

selecionados como controles durante o mesmo período.

O estudo foi aprovado pela Comissão de Ética para Análise de Projetos

de Pesquisa (CAPPesq) da Universidade de São Paulo (número 0040/10 –

Anexo A) e um termo de consentimento informado foi obtido de todos os

sujeitos da pesquisa (Anexo B).

3.2 Protocolo de estudo

Parâmetros demográficos incluíram idade e raça. Hábitos de vida como

o tabagismo atual e sedentarismo foram avaliados. O sedentarismo foi definida

pela ausência de atividade física, do tipo resistência, por pelo menos 3 horas

por semana durante pelo menos 2 meses. 27 As características clínicas


25

incluíram a duração da doença (desde o diagnóstico) e a avaliação das

manifestações prévias do LES de acordo com a classificação do ACR para

LES. 39 A atividade da doença foi determinada pelo Systemic Lupus

Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI). 40 O dano da doença foi

avaliado pelo Systemic Lupus International Collaborative Clinics/American

College Rheumatology Damage Index (SLICC/ACR DI). 41 A avaliação de

comorbidades incluiu a presença de hipotireoidismo, fatores de risco

cardiovascular e evento cardiovascular prévio. Escore de risco cardiovascular

de Framingham 42 e do modelo Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE) 43 foi aplicado para estimar o risco cardiovascular em 10 anos.

O exame físico incluiu a avaliação da pressão arterial (medida duas

vezes na paciente sentada, depois de pelo menos 5 minutos de repouso), peso,

altura, índice de massa corporal (IMC, calculado pela divisão do peso em

quilogramas pelo quadrado da altura em metros - kg/m2) e circunferência

abdominal (medida na cintura, na metade do caminho entre o gradil costal e a

crista ilíaca, durante a expiração). Sobrepeso e obesidade foram definidos de

acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS). 44

3.3 Definição da Síndrome Metabólica

Foi utilizado o critério mais recente para a definição da SM (JIS, de

2009), já que este é um consenso de diversas instituições com o propósito de

harmonizar os critérios anteriores. 29 Segundo este critério, a SM foi definida para os pacientes com LES e

controles de acordo com a presença de três ou mais dos seguintes critérios:

(1) aumento da circunferência abdominal (para mulheres sul-

americanas): mulheres > 80 cm;

(2) aumento dos triglicérides (tratamento medicamentoso para

triglicérides elevados é indicador alternativo): > 150 mg/dl;


26

(3) redução da lipoproteína de baixa densidade (HDL) (tratamento

medicamentoso para redução do colesterol HDL é indicador alternativo): <50

mg/dL (mulheres);

(4) aumento da pressão arterial (tratamento anti-hipertensivo em

pacientes com histórico de hipertensão é indicador alternativo): sistólica > 130

mmHg e/ou diastólica > 85 mmHg;

(5) elevação da glicemia em jejum (tratamento medicamentoso de

aumento de glicose é indicador alternativo): > 100 mg/dl.

3.4 Avaliação laboratorial

Todos os pacientes com LES e controles estavam em sua dieta habitual

e em jejum por pelo menos 12 horas. Amostras de sangue foram obtidas para

análise bioquímica e imunológica.

Colesterol total, lipoproteína de alta densidade (HDL), lipoproteína de

baixa densidade (LDL) e triglicérides (TG) foram medidos por

espectrofotometria em um analisador Hitachi Modular (Roche Diagnostics

GmbH, Mannheim, Alemanha). As apolipoproteínas A1 (apo A1) e B (apo B)

(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha) foram medidas por

imunoturbidimetria no mesmo analisador. Lipoproteína-a plasmática [Lp(a)] foi

medida por imunoturbidimetria no analisador Integra 400 (Roche Diagnostic

Systems, Inc., Somerville, Nova Jersey, Estados Unidos). A proteína C-reativa

foi determinada no Nephelometer Analyzer II (Dade Behring Marburg GmbH,

Marburg, Alemanha).

Glicemia plasmática de jejum foi medida utilizando o método da glicose

oxidase. Os níveis de insulina foram medidos por ensaio imunofluorométrico

(mU/ml).

A avaliação da resistência à insulina (RI) foi feita pelo Homeostasis

model assessment index (HOMA-IR). O HOMA-IR foi calculado de acordo com


27

as fórmulas do modelo, utilizando os valores de insulina plasmática e glicemia

de jejum. 45,46

3.5 Análise estatística

Na análise bivariada, para as variáveis contínuas (expressas em média

± desvio padrão) e que apresentavam distribuição gaussiana, a comparação

entre os grupos se deu pela utilização do teste t de Student, ou pelo teste de

Mann-Whitney para aquelas que não apresentavam distribuição gaussiana.

Para as variáveis expressas em frequência (categóricas) a comparação entre

os grupos se deu pelo uso do teste de qui-quadrado, ou pelo teste exato de

Fisher quando mais de 20 % das caselas apresentaram frequência esperada

inferior a 5. Quando necessário, o coeficiente de correlação de Pearson foi

utilizado para avaliar o grau de relacionamento linear entre duas variáveis

quantitativas.

Empregou-se um modelo multivariado e razões de prevalência com

intervalo de 95 % foram calculadas para se analisar a intensidade da

associação entre cada variável independente e a presença de síndrome

metabólica. Neste modelo, após análise bivariada inicial, as variáveis com

significância p< 0.05 com a SM foram introduzidas na equação de regressão

através do método stepwise backward. A significância da contribuição das

variáveis ao modelo foi estimada e comparada com o critério de remoção (p =

0,05). Quando um potencial preditor atingia o critério de remoção ele era

removido do modelo de regressão. O modelo era então reestimado para as

variáveis remanescentes, e o processo era então repetido até que nenhum

preditor atingisse o critério de remoção. A análise multivariada foi conduzida

empregando-se uma regressão de Poisson com variância robusta (log-linear).

Usou-se esta regressão porque ela fornece a melhor estimativa das razões de

prevalência, que por sua vez representam de forma mais significativas as

medidas de efeito para estudos transversais 47.


28

A análise pelo propensity score também foi realizada para controlar os

possíveis fatores de confusão na indicação da terapia imunossupressora. 48 O

modelo do propensity score incluiu todas as variáveis que foram

potencialmente relacionadas com o resultado e foi estimado incluindo o valor

como covariável no modelo linear generalizado. 49

As análises foram realizadas utilizando SAS 9.3. A significância

estatística foi definida como p <0,05.

29

4 RESULTADOS

RESULTADOS

30

4.1 LES versus controles

A média de idade foi semelhante no grupo LES e controle e também não

houve diferença significativa em relação à raça, peso e IMC entre os grupos

(Tabela 1). A média da pressão arterial sistólica (122,3 + 14,5 vs. 103,1 + 11,9

mmHg, p<0,0001) e da pressão arterial diastólica (79,8 + 10,9 vs. 67,3 + 10,5

mmHg, p<0,0001) foram significativamente maiores no grupo LES. As

freqüências de sobrepeso (26 vs. 28,6%, p=0,77) e obesidade (15 vs. 11,4%,

p=0,78) foram semelhantes em ambos os grupos. O uso de estatina (p=0,007)

foi mais frequente em pacientes com LES. Em contraste, a prevalência de

tabagismo (12,8 vs. 2,9%, p=0,29), sedentarismo (80,4 vs. 74,3%, p=0,44),

infarto do miocárdio (sem eventos em ambos os grupos) e acidente vascular

cerebral (1,9 vs. 0%, p=1.0) foram semelhantes entre os grupos. Não foram

detectadas diferenças nas médias do escore de Framingham em ambos os

grupos, mas a média do risco SCORE foi maior no LES (Tabela 1).

A SM foi mais prevalente em pacientes com LES (22,3 vs. 5,7%, p=0,03)

(Tabela 1). Nenhum dos pacientes com LES tinha todos os cinco critérios do

JIS e apenas 1,9% não tinham nenhum critério. Hipertensão arterial e

circunferência abdominal foram critérios mais frequentes no LES do que nos

controles (p <0,0001). Diabetes não foi identificado em nenhum paciente dos

dois grupos, mas os níveis de insulina (p=0,004) e HOMA-IR (p=0,004) foram

significativamente maiores no grupo LES. Dislipidemia (p=0,024) foi mais

frequente nos pacientes com LES do que nos controles, assim como os níveis

médios de triglicérides (p <0,0001) foram mais elevados neste grupo. Quanto

às provas de atividade inflamatória, pacientes com LES tiveram níveis mais

elevados de velocidade de hemossedimentação (VHS) (p <0,001), mas

apresentaram níveis semelhantes de PCR em comparação com os controles

(Tabela 1).

RESULTADOS

31

Tabela 1 – Parâmetros clínicos, demográficos e laboratoriais dos pacientes com lupus eritematoso sistêmico (LES) e controles

Variáveis LES

(n=103)

Controles

(n=35) P

Idade (anos) 31,3 + 5,5 30,2 + 4,6 0,19

Raça negra (%) 5,8 5,7 1,0

Peso (kg) 65,5 + 14,1 60,9 + 10,3 0,09

IMC (kg/m2) 25,4 + 4,7 23,9 + 4,2 0,06

Pressão arterial sistólica (mmHg) 122,3 + 14,5 103,1 + 11,9 <0,0001

Pressão arterial diastólica (mmHg) 79,8 + 10,9 67,3 + 10,5 <0,0001

Estatinas (%) 16,5 0 0,007

Risco SCORE 1,4 ± 0,8 1,1 ± 0,4 0,01

Escore de Framingham 1,1 + 0,5 1,1 + 0,5 0,72

Critérios da SM JIS(%) 22,3 5,7 0,03

Hipertensão arterial (%) 42,7 2,9 <0,0001

Circunferência abdominal >80cm (%) 83,5 37,1 <0,0001

HDL <50 mg/dl *(%) 38,8 37,1 0,86

Triglicérides > 150mg/dl *(%) 18,5 5,7 0,07

Glicemia em jejum > 100mg/dl *(%) 4,8 2,9 1,0

Glicemia de jejum (mg/dl) 80,2 ± 10,4 74,6 ± 11,5 0,004

Insulina (µU/ml) 8,9 ± 4,3 6,8 ± 4,5 0,004

HOMA-IR 1,8 + 0,9 1,3 + 1,0 0,0008

Dislipidemia (%) 64,1 11,4 <0,0001

Colesterol total(mg/dl) 176,7 ± 44,8 191,9 ± 42,7 0,035

LDL(mg/dl) 97,9 ± 34,6 114,0 ± 29,5 0,002

HDL(mg/dl) 56,7 ± 16,5 59,8 ± 20,6 0,59

Triglicerídes (mg/dl) 111,3 ± 55,1 89,3 ± 38,2 0,024

ApoA1 (mg/dl) 151,3 ± 31,6 156,6 ± 44,9 0,80

continua

RESULTADOS

32

IMC: Índice de massa corpórea; SCORE: systematic coronary risk evaluation; SM: síndrome metabólica; JIS: joint interim statement; HDL: lipoproteína de alta densidade; HOMA-IR: homeostasis model assessment index; LDL: lipoproteína de baixa densidade; ApoA1; apoliproteína A1; ApoB: apolipoproteína B; VHS: velocidade de hemossedimentação; PCR: proteína-C reativa. Valores expressos em média ± desvio padrão (DP) ou porcentagem * Ou uso de medicação

4.2 LES com e sem Síndrome Metabólica

As características clínicas, laboratoriais e da terapêutica dos pacientes

com LES, com e sem síndrome metabólica, são apresentadas na Tabela 2. A

idade média dos pacientes foi semelhante entre os grupos (p=0,79), enquanto

o IMC foi mais elevado no grupo com SM (27,3 + 4,3 vs. 24,9 + 4,7 kg/m2;

p=0,008). Não houve diferença significativa em relação ao tempo médio de

doença e à pontuação no SLICC/ACR DI entre os grupos, mas os escores

SLEDAI foram significativamente mais elevados no grupo SM (p=0,006).

Atividade renal prévia (p=0,05) e atividade renal atual (p=0,008) foram mais

frequentes no grupo com SM, bem como a proteinúria em 24h foi mais elevada

neste grupo (p=0,008) (Tabela 2). Em contraste, a presença do anti-dsDNA

(21,7 vs. 16,3%, p=0,54), os níveis de C3 (73,0 + 42,6 vs. 85,2 + 40,9 mg/dl,

p=0,25) e de C4 (15,8 + 10,4 vs. 14,7 + 8,3 mg dl, p=0,72), e os de creatinina

(0,8 + 0,2 vs. 0,8 + 0,2 mg/dl, p=0.67) foram similares entre os grupos.

conclusão

Variáveis LES

(n=103)

Controles

(n=35) P

ApoB (mg/dl) 89,9 ± 22,9 83,2 ± 21,7 0,22

Lipoproteína (a) (mg/dl) 45,7 ± 63,6 37,2 ± 39,9 0,60

VHS (mm/h) 18,8 ± 20,0 5,5 ± 3,2 <0,0001

PCR (mg/dl) 5,6 ± 13,1 3,0 ± 2,2 0,34

RESULTADOS

33

Tabela 2 - Características clínica, laboratoriais e da terapêutica dos

pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) com e sem síndrome metabólica (SM)

IMC: Índice de massa corpórea; SLEDAI: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index; SLICC/ACR-DI: Systemic Lupus International Collaborative Clinics/American College Rheumatology Damage Index: ; IV: intravenosa. Valores expressos em média ± DP ou porcentagem.

Variáveis

Síndrome Metabólica P

Sim (n=23) Não (n=80)

Idade (anos) 31,3 + 6,3 31,4 + 5,3 0,79

Peso (kg) 68,8 + 12,2 64,5 + 14,5 0,89

IMC (kg/m2) 27,3 + 4,3 24,9 + 4,7 0,008

Duração da doença (anos) 10,6 + 5,5 9,2 + 6,0 0,23

SLEDAI 5,9 + 7,6 1,9 + 2,7 0,006

SLICC/ACR-DI 0,7 + 0,9 0,4 + 0,7 0,07

Doença renal (%) 73,9 51,2 0,05

Nefrite atual (%) 34,8 100 0,008

Proteinúria em 24h (mg) 1,4 + 2,2 0,5 + 1,0 0,008

Dose atual de prednisona (mg/d) 22,5 + 19,4 12,5 + 14,5 0,018

Dose cumulativa de prednisona (g) 41,48 + 27,81 24,76 + 18,66 0,023

Tempo de uso da prednisona (meses) 117,5 + 67,7 94,5 + 68,4 0,12

Pulso de metilprednisolona (n) 2,7 ± 3,5 1,9 ± 2,9 0,30

Uso de cloroquina atual (%) 65,2 90 0,008

Tempo de uso da cloroquina (meses) 104,5 + 71,3 91,1 + 65 0,40

Uso atual de ciclofosfamida IV (%) 17,4 3,8 0,042

RESULTADOS

34

Não houve diferença também em relação à prevalência do

hipotireoidismo (10 vs. 3,9%, p=0,27), sedentarismo (87 vs. 78,5%, p=0,55),

eventos cardiovasculares (9,1 vs. 1,3%, p=0,12), tabagismo atual (4,4 vs.

15,2%, p=0,29), ao escores médios de Framingham (1,2 ± 0,7 vs. 1,1 ± 0,4,

p=0,47) e risco SCORE (1,6 ± 0,9 vs. 1,4 ± 0,7, p=0,19) entre os grupos.

Quanto aos parâmetros inflamatórios, os pacientes com SM tiveram níveis de

VHS mais elevados (p=0,02), mas apresentaram níveis de PCR semelhantes

aos pacientes sem SM (Tabela 2).

Em relação à terapêutica, nos pacientes com LES e SM observou-se

dose de prednisona atual em doses mais elevadas (22,5 + 19,4 vs.12,5 + 14,5

mg/dl, p=0,018), assim como maior dose cumulativa de prednisona (41,48 +

27,81 vs. 24,7 + 18,66 g, p=0,023), mas não houve diferença em relação ao

tempo de corticoterapia ou uso de pulso de metilprednisolona entre os grupos.

O uso de ciclofosfamida endovenosa atual também foi mais frequente nos

pacientes com SM (17,4 vs. 3,8%; p=0,042). Já o uso da cloroquina foi mais

frequente nas pacientes com LES sem SM (90,0 vs. 65,2%; p=0,008) (Tabela

2).

Como esperado, houve maior frequência de todos os critérios de SM

(JIS) nos pacientes com LES e SM (p<0,0001) (Tabela 3). Pacientes com LES

e SM apresentaram maiores níveis de triglicerídeos (154,9 ± 53,2 vs. 98,8 ±

49,1 mg/dl; p<0,0001) e menores níveis de colesterol HDL (48,7 ± 13,2 vs. 59,0

± 16,6 mg/dl; p=0,007). Os níveis de apolipoproteína B foram maiores no grupo

com SM (93,9 ± 26,2 vs. 77,2 ± 20,6 mg/dl, p=0,0017), mas dentro dos valores

de referência para o método (Tabela 3).

RESULTADOS

35

Tabela 3 – Perfil metabólico dos pacientes com lúpus eritematoso

sistêmico (LES) com e sem síndrome metabólica (SM)

JIS: joint interim statement; HDL: lipoproteína de alta densidade; LDL: lipoproteína de baixa densidade; ApoA1; apoliproteína A1; ApoB: apolipoproteína B. Valores expressos em média ± DP ou porcentagem * Ou uso de medicação

Nas pacientes com LES, os níveis médios de glicemia de jejum (82,5 +

13,0 vs. 79,6 + 9,4 mg/dl, p=0,58), insulina (8,6 + 4,8 vs. 9,0 + 4,2 mU/ml,

p=0,75), HOMA-IR (1,8 + 1,1 vs. 1,8 + 0,8, p=0,74), e frequências de diabetes

(nenhum paciente em ambos os grupos) foram semelhantes entre os grupos

com e sem SM. Não se observou também correlação significativa do HOMA-IR

com idade (correlação de -0,08; intervalo de confiança [lC] de 95% -0,29 - 0,12;

p=0,41), IMC (correlação de 0,06; IC 95 % -0,15 - 0,27; p=0,56), uso de

prednisona atual (correlação de -0,00; IC 95 % -0,21 - 0,20; p=0,97) ou dose

cumulativa de prednisona (correlação de -0,05; IC 95 % -0,27 - 0,16; p=0,61).

Variáveis Síndrome Metabólica

P Sim (n=23) Não (n=80)

Critérios da SM (JIS)

Hipertensão arterial (%)* 87 30 <0,0001

Circunferência abdominal > 80cm (%) 100 78,7 0,011

HDL <50 mg/dl (%)* 65,2 31,3 0,003

Triglicérides > 150mg/dl (%)* 52,2 8,8 <0,0001

Glicemia em jejum > 100mg/dl (%)* 17,4 1,3 0,008

Dislipidemia (%) 95,6 55 0,0003

Colesterol total (mg/dl) 191,2 + 52,4 172,5 + 41,8 0,078

LDL (mg/dl) 111,3 + 40 94,0 + 32,1 0,06

HDL (mg/dl) 48,7 + 13,2 59 + 16,6 0,007

Triglicerídes (mg/dl) 154,9 + 53,2 98,8 + 49,1 <0,0001

Apo A1 (mg/dl) 146,3 + 33,4 152,8 + 31,1 0,39

Apo B (mg/dl) 93,9 + 26,2 77,2 + 20,6 0,0017

Lipoproteína (a) (mg/dl) 34,5 (7-145) 21 (7-486) 0,60

RESULTADOS

36

4.3 Análise multivariada e propensity score

Na análise multivariada, o uso de cloroquina atual foi negativamente

associado com SM e a dose de prednisona cumulativa foi positivamente

associada com SM no LES (Tabela 4). Pacientes com LES em uso de

cloroquina tiveram a prevalência de SM reduzida em 71%. Em contraste, a

prevalência de SM teve aumento de 2% por cada aumento de 1 g de dose de

prednisona cumulativa. No modelo multivariado que utiliza o método backward

stepwise, cada variável não significativa vai sendo eliminada, permanecendo

ao final da análise apenas as variáveis com significância estatística. Assim,

atividade renal atual, uso de ciclofosfamida, VHS, SLEDAI, proteinúria em 24h

não permaneceram significativa ao final do modelo multivariado. Além disso,

todas estas variáveis foram incluídas na análise pelo propensity score como

uma abordagem alternativa para identificar viés de confusão para indicação das

medicações. Os resultados foram muito semelhantes aos do modelo

multivariado: a razão de prevalência (RP) de SM associada com uso de

cloroquina foi de 0,30 (intervalo de confiança [lC] de 95%, 0,12 - 0,76;

p=0,0113) e com a dose de prednisona cumulativa foi de 1,02 (IC 95%: 1,0 -

1,03; p=0,0012) quando o propensity score foi incluído como co-variável no

modelo (Tabela 4).

RESULTADOS

37

Tabela 4 – Fatores relacionados ao lúpus eritematoso sistêmico (LES) e

associados à síndrome metabólica (SM) na análise multivariada e com propensity score

Variáveis

Modelo

multivariado P

Propensity

score P

RP (IC 95%) RP (IC 95%)

Uso atual de

cloroquina (%)

0,29

(0,13 – 0,64) 0,0023

0,30

(0,12 – 0,76) 0,0113

Dose cumulativa de

prednisona (g)

1.02

(1,01 – 1,04) 0,0009

1,02

(1,0 – 1,03) 0,0012

RP: razão de prevalência; IC: intervalo de confiança.

O uso da cloroquina reduziu a prevalência estimada de SM (de acordo

com o ajuste do modelo multivariado) mesmo em pacientes em uso de

corticosteroides e este benefício pareceu ser maior quanto maior a dose

cumulativa de prednisona (Figura 1). O uso do antimalárico promoveu uma

redução contínua e progressiva na prevalência estimada de SM associada com

a dose cumulativa de glicocorticoide. Por exemplo, para uma dose cumulativa

de prednisona de aproximadamente 20 g, a prevalência estimada de SM foi de

aproximadamente 34% para os que não usaram a cloroquina e de 10% para

aqueles que fizeram uso. Quando a dose cumulativa de prednisona foi de

aproximadamente 60g, a prevalência estimada de SM foi de aproximadamente

85% para os que não usaram a cloroquina, sendo reduzida para 25% naqueles

pacientes que usaram cloroquina (Figura 1).

RESULTADOS

38

Figura 1 – Prevalência estimada da síndrome metabólica (SM) de acordo

com uso de cloroquina e dose cumulativa de prednisona.

39

5 DISCUSSÃO

DISCUSSÃO

40

Este é o primeiro estudo que identificou prevalência aumentada de

síndrome metabólica nas pacientes jovens com LES na pré-menopausa e

sugere que os antimaláricos diminuem a prevalência de SM, apesar do uso de

corticosteroides.

A grande vantagem deste estudo foi a inclusão apenas de pacientes

adultas jovens com LES, uma vez que a prevalência de dislipidemia e SM

aumentam com o envelhecimento. 50 Além disso, apenas mulheres na pré-

menopausa com IMC semelhante foram incluídas (pacientes e controles), já

que a menopausa e obesidade também são fatores de risco para a síndrome

metabólica. 51

Identificamos prevalência aumentada de SM em pacientes com LES na

pré-menopausa, de acordo com a definição mais recente de SM adotada pelo

Joint Interim Statement (JIS) de 2009. 29 Neste consenso, a presença de

circunferência abdominal aumentada não é obrigatória, ao contrário da

definição anterior. 28 Apesar disso, todos os pacientes com LES e SM no

presente estudo tinham circunferência abdominal aumentada, o que poderia ser

explicada pela dose cumulativa de corticosteroide elevada usada por este

grupo de pacientes.

Estudos anteriores já haviam identificado circunferência abdominal

significativamente maior em pacientes com LES em comparação aos controles 32,52. Estes dados dão ênfase ao papel da obesidade central na patogênese da

síndrome metabólica. 32 Por outro lado, o estudo de Parker et al, que também

usou os critérios JIS para SM, não demonstrou uma associação entre

obesidade central e SM, porém a dose cumulativa de prednisona não foi

calculada. 53

No nosso estudo para o cálculo da dosagem cumulativa de prednisona

utilizou-se o banco de dados dos prontuários eletrônicos, que fornece

informações mais precisas. Apesar disso, a adesão do paciente ao tratamento

prescrito é uma possível limitação deste trabalho.

DISCUSSÃO

41

O presente estudo confirma a observação anterior de Chung et al de que

a associação de hipertensão e obesidade central foi o fenótipo mais prevalente

em pacientes com LES e SM. 54 De fato, demonstramos que hipertensão

arterial e aumento da circunferência abdominal foram componentes da

síndrome metabólica mais frequentemente encontrados em pacientes jovens

com LES na pré-menopausa do que nos controles.

A RI tem sido sugerida como um fator de risco cardiovascular

independente. 55 No presente estudo, os níveis de insulina e HOMA-IR foram

significativamente maiores nos pacientes com LES do que nos controles. Este

dado está de acordo com outros estudos que relataram maior prevalência de

RI em pacientes com LES. 38,56 A maior frequência de RI no LES pode também

ser explicada pelo uso de corticoide, uma vez que este medicamento pode ter

um papel na patogênese da RI. 56 Porém, em nosso estudo, não foi encontrada

correlação entre RI e o uso de prednisona atual ou dose cumulativa de

corticoide. Sabe-se que a RI também está associada com a presença de SM e

obesidade central. 54 No entanto, nosso estudo não detectou diferenças nos

escores de RI entre as pacientes lúpicas com e sem SM, sugerindo que a RI

não parece ter papel central no aumento da prevalência de SM nas pacientes

com LES na pré-menopausa.

Apesar da SM ser um importante fator de risco para doença

cardiovascular, não foram encontradas diferenças em relação a eventos

cardiovasculares, média do escore de Framingham e ao risco SCORE entre os

grupos com LES. Provavelmente, isto deve-se ao pequeno número de

pacientes na amostra que tiveram acidente vascular cerebral ou infarto do

miocárdio e à duração da doença (LES), relativamente curta para o surgimento

de eventos cardiovasculares, das nossas pacientes. Além disso, estudos

longitudinais seriam mais adequados para avaliar o impacto da SM na doença

cardiovascular em pacientes com lúpus.

DISCUSSÃO

42

Dislipidemia foi mais frequentemente observada no LES, apesar da

identificação de elevados níveis de colesterol total e LDL no grupo de controle,

o que pode ser explicado por uma maior proporção de pacientes com LES

usando estatinas e antimaláricos.57,58 Apesar do uso frequente de corticoide

nas pacientes com LES, sabe-se que os antimaláricos podem contrabalancear

o aumento da síntese hepática de lipoproteínas induzida pelos

corticosteroides.59

Vale ressaltar que o grupo de pacientes com LES e SM usou menos

cloroquina e que mais de 90% destes pacientes tinham dislipidemia. O perfil

lipídico mais observado neste grupo foi hipertrigliceridemia associado com

baixo níveis de HDL, que é um perfil lipídico relacionado com atividade de

doença lúpica, mesmo em pacientes sem glicocorticoides. 60,61 De fato, no

presente estudo, a pontuação no SLEDAI também foi significativamente maior

no grupo com SM. Essas alterações lipídicas também podem estar

relacionadas a outros fatores como doença renal, proteinúria e altas doses de

corticoides, 11,61,62 variáveis que também foram mais prevalentes no grupo com

LES e SM.

A inflamação e atividade de doença podem contribuir para a SM em

pacientes com lúpus. 38 Em nosso estudo, no entanto, os parâmetros

inflamatórios, as medidas de atividade de doença ou dano não foram

associados com SM em um modelo multivariado, o que está em concordância

com dois estudos anteriores, que não detectaram diferenças nas pontuações

SLEDAI entre pacientes lúpicos com e sem SM. 32,53 Porém, estudo de Negron

et al encontrou associação positiva entre o escore Systemic Lupus Activity

Measure Revised (SLAM-R) e níveis de VHS com SM. 5 Esta diferença em

relação ao nosso estudo está, possivelmente, relacionada ao fato de que o

SLAM-R inclui características subjetivas relatadas pelos pacientes e exclui

parâmetros imunológicos.

DISCUSSÃO

43

Em nosso estudo, observamos que a dose cumulativa de corticoide no

LES está claramente associada com a presença de SM, como anteriormente

demonstrado.5 De forma adicional, no presente estudo, identificamos um efeito

dose-dependente da dose cumulativa de glicocorticoide sobre a prevalência de

SM, o que não foi relatado anteriormente. Vale ressaltar que não observamos

associação entre SM e pulsoterapia com metilprednisolona. Assim, o uso de

corticoterapia oral parece ser mais relevante para a prevalência de SM em

mulheres lúpicas na pré-menopausa, provavelmente, pelo seu uso prolongado

e contínuo.

A exposição à corticoterapia 53 e doses elevadas de corticosteroides 17

foram associadas a SM em trabalhos prévios. No entanto, muitos outros

estudos não mostraram nenhuma associação entre estas variáveis e a

prevalência de SM. 30,32,38,63 A dose cumulativa de corticoide encontrada no

nosso estudo foi maior (média de 41,5 g) do que as doses cumulativas de

corticoide relatadas nesses estudos (variou de 9,24 a 23,4g), 30,32,54,63 o que,

provavelmente, contribuiu para uma discriminação mais precisa do efeito dos

corticoides na SM. É importante ressaltar que este resultado foi confirmado na

análise com o propensity score, que também não foi realizado em estudos

anteriores.

O achado mais relevante do nosso trabalho foi que os antimaláricos

tiveram um efeito protetor sobre a SM, mesmo após o ajuste pelo propensity

score. Nesta análise pelo propensity score foram incluídas as variáveis

significativas na análise bivariada: dose cumulativa de prednisona, atividade

renal atual, uso de ciclofosfamida, VHS, SLEDAI, proteinúria em 24h. Desta

forma, o efeito protetor da cloroquina na SM foi reforçado, pois manteve-se

mesmo após análise com as possíveis variáveis de confusão de indicação do

antimalárico. Esta é uma observação muito importante, pois eliminamos um

possível viés de seleção da indicação antimalárica para lúpus leve, não

avaliado em estudos anteriores. 30,32,38,63

DISCUSSÃO

44

O mecanismo subjacente para o efeito benéfico dos antimaláricos pode

estar relacionado com a melhora do perfil lipídico e da glicemia pela cloroquina

no LES, promovendo redução dos níveis de glicemia,58 aumento da

sensibilidade à insulina,46 redução da síntese de colesterol 59 e aumento da

captura de LDL.45 Além disso, o antimalárico parece reverter o aumento da

síntese hepática de lipoproteínas induzida por corticosteroides. 59,64 De fato, no

presente estudo, o uso de cloroquina reduziu a prevalência de SM mesmo em

pacientes com LES em uso de corticoide, e este benefício foi maior quanto

maior a dose cumulativa de prednisona.

45

6 CONCLUSÕES

CONCLUSÕES

46

A prevalência da SM em mulheres jovens com LES na pré-

menopausa é alta (aproximadamente 22%).

A SM no LES foi influenciada, principalmente, pelas terapias com

corticosteróides e antimaláricos, mais do que aspectos da própria

doença. A cloroquina teve um efeito protetor sobre a prevalência da SM

nestes pacientes e este benefício compensou o efeito deletério do

corticoide de maneira dose-dependente.

47

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ANEXOS

55

ANEXO A – Aprovação da CAPPESQ

ANEXOS

56

ANEXO B – Carta de aceite do artigo para publicação na revista Arthritis Care & Research

Decision Letter (ACR-14-0871.R1)

From: [email protected]

To: [email protected]

CC:

Subject: Arthritis Care & Research - ACR-14-0871.R1

Body: 24-Mar-2015 ACR-14-0871.R1

Dear Dr. Muniz:

We are pleased to accept for publication in Arthritis Care & Research your manuscript entitled, "Impact oftherapy on metabolic syndrome in young adult premenopausal female lupus patients: beneficial effect ofantimalarial", by Muniz, Luciana; Pereira, Rosa; Ferreira Silva, Thiago; Bonfa, Eloisa; BORBA, EDUARDO.

The journal has instituted a Recently Accepted Articles section (E-pub ahead of print), in which articlesappear online after acceptance. The revision (as it was submitted) will be used in this section so articleswill be placed online before copyediting. The article will be listed in PubMed at the time of acceptance, andat the time of final publication, the copyedited, final-published version will replace the pre-copyedited onethat was initially published on the journal Web site and placed in PubMed.

Your article cannot be published until you have signed the appropriate license agreement. Within the nextfew days you will receive an email from Wiley’s Author Services system which will ask you to log in andwill present you with the appropriate license for completion.

We have instituted an electronic process to expedite the proofing of your manuscript once it has beencopyedited. In the next several weeks, you will receive an email containing log-on information when yourproofs are ready to be viewed online.

Page charges are $70 per page. You will receive the page charge bill with your proofs. Letters to theEditor and Invited submissions are *exempt* from these charges. Page charges are waived if the primaryauthor has been a member of ARHP (Association of Rheumatology Health Professionals) for at least 3years. Please indicate this by entering "ARHP member" and your membership number on your pagecharge form.

We very much appreciate that you have chosen to publish in Arthritis Care & Research and look forwardto seeing more of your work in the future.

Sincerely,

Dr. Marian T. Hannan Editor-in-Chief Arthritis Care & Research

Date Sent: 24-Mar-2015

Arthritis Care and Research

ANEXOS

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ANEXO C – Artigo aceito para publicação na revista “Arthritis Care & Research”

For Peer Review Only

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Arthritis Care & Research

ANEXOS

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ANEXOS

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ANEXO D – Trabalho aceito para apresentação oral no congresso American College Rheumatology Meeting 2014

acr/arhp 2014 Buscar em Mail Busca na web Luciana Perfil OK Sair Início

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Cabeçalhos completos Visualização para impressão

Monday, August 25, 2014Dear Luciana Muniz,We are pleased to inform you that the ACR/ARHP Abstract Selection Committee hasaccepted your abstract titled "Metabolic Syndrome in Young Premenopausal FemaleLupus Patients Is Mainly Influenced By Therapies" as an oral presentation at the 2014ACR/ARHP Annual Meeting, to be held in Boston, MA.The schedule for your presentation is as follows: Session Type: Oral Session Name: Systemic Lupus Erythematosus - Clinical Aspects and Treatment:Cardiovascular Disease and Pregancy Date and Session Time: Sunday, November 16, 2014; 2:30 PM - 4:00 PM Presentation Time: 2:45 PM - 3:00 PM Location: Boston Convention and Exhibition Center: 258 B Presentation Number: 864To accept or decline this invitation,* please click the link below: http://acr.confex.com/acr/2014/acr/extra/index.cgi?username=43471&password=698602&EntryType=PaperIMPORTANT: Please respond to this invitation by 9:00 AM ET on Tuesday, September 2,2014.PRESENTATION FORMAT In accordance with ACCME Standards for Commercial Support for CME and ACR policy,abstracts selected for oral or poster presentation must be free of bias. Reference to acompany or institution as part of the author information or disclosure statement as itappears in the submitted abstract is permitted in printed information - includinghandouts, brochures or products baring company or institution reference. Slide #1 mustbe your title slide and slide #2 must be your disclosure slide with the most currentinformation for you and your co-authors.Detailed instructions/guidelines for oral concurrent session presentations are availableon the ACR/ARHP annual meeting website.CO-AUTHOR COMMUNICATION As the presenting author, it is your responsibility to forward all correspondence to co-authors, including the ACCME Standards for Commercial Support which may be obtainedby clicking on the following link ACCME Standards for Commercial Support or by visitingthe ACCME website. The presenting author must adhere to these standards, includingdisclosure or be subject to corrective action as deemed appropriate by the leadership ofthe ACR.APPOINTING A CO-AUTHOR TO PRESENT YOUR ABSTRACT If you are the presenting author and have accepted an invitation to participate as aninvited speaker or moderator and a schedule conflict is identified, it is your responsibilityto appoint a co-author to present the abstract in your absence. Invited speaker andmoderator schedules cannot be changed to accommodate abstract oral or posterpresentations. The ACR will not collect alternate presenter information or make anypresenting author corrections to printed or online publications.ABSTRACT EMBARGO POLICY Accepted abstracts are made available to the public online in advance of the meetingand are published in a special online supplement of Arthritis & Rheumatology.Information contained in those abstracts may not be released until the abstracts appearonline. Academic institutions, private organizations and information contained in anabstract may issue a press release to coincide with the availability of an ACR abstract onthe ACR website. However, the ACR continues to require that information that goesbeyond that contained in the abstract (e.g., discussion of the abstract done as part ascientific presentation or presentation of additional new information that will be availableat the time of the meeting) is under embargo until 4:30 PM Eastern Time on Saturday,November 15, 2014.Violation of this policy may result in the abstract being withdrawn from the meeting andother measures deemed appropriate. Authors are responsible for notifying financial andother sponsors about this policy. Review permission policy details here >>2014 ACR/ARHP Annual Meeting abstracts will be published online on or before early-October. Presenting Authors will be notified by e-mail when the abstracts are availableonline. ACR staff will be unable to answer phone or e-mail inquiries regarding the exactabstract online publication launch date.GENERAL INFORMATION PLEASE NOTE: In rare instances, abstract presentation dates/times/locations are subjectto change. To confirm your final presentation date/time/location, please visit our websitein October to access the My Annual Meeting App which allows you to search for abstractsby keyword or author and view all educational sessions to create a personalized itineraryor refer to the session tracker, which will be distributed on site. The ACR will also sendout a final presentation confirmation email to all accepted abstract presenters a fewweeks before the meeting.2014 ACR/ARHP Annual Meeting abstracts will be published online on or before early-

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2014 ACR/ARHP Abstract Acceptance Notification

Segunda-feira, 25 de Agosto de 2014 13:13

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2014 ACR/ARHP Annual Meeting abstracts will be published online on or before early-October. Presenting Authors will be notified by e-mail when the abstracts are availableonline. ACR staff will be unable to answer phone or e-mail inquiries regarding the exactabstract online publication launch date.IMPORTANT: Per the 2014 Call for Abstracts guidelines, the ACR will not publish trialgroup acronyms in abstract title.Please visit our annual meeting website for more details on the abstract process. If youhave specific questions regarding your abstract, you may contact Stacey Boyd, SeniorSpecialist, Annual Meeting Abstracts, at [email protected] or 404-633-3777x804. We look forward to seeing you at this year’s annual meeting in Boston, MA!

Sincerely,

2014 ACR/ARHP Annual Meeting Planning Committee

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ANEXO E – Premiação no XXI Encontro de Reumatologia Avançada 2015

Síndrome metabólica em pacientes jovens na pré-menopausa ...€¦ · Síndrome metabólica em...

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