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SONESP - SOCIEDADE DE NEUROCIRURGIA DO ESTADO DE SÃO PAULO

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EDITOR BOLETIMDr. Roberto C. Gabarra

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EDITOR REVISTADr. Benedicto O. Colli

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Apresentação

O craniofaringioma é um tumor relativamente incomum, porém, o seu tratamento ainda

é um dos assuntos mais controversos na literatura neurocirúrgica. Apesar de ser um tumor

histologicamente benigno, o que acena com a possibilidade de cura, a sua ressecção completa,

mesmo em mãos experientes, apresenta complicações e não afasta por completo a possibilidade de

recidiva. A morbi-mortalidade associada a esta conduta impulsionou o desenvolvimento de novas

opções terapêuticas como a radiocirurgia para pequenos tumores sólidos e a implantação de isótopos

radioativos para tumores císticos e, posteriormente, a quimioterapia intratumoral com bleomicina e

interferon alfa-2.

Neste trabalho é apresentada uma revisão da literatura para o tratamento do

craniofaringioma com uma análise detalhada dos vários procedimentos empregados, com ênfase na

conduta multidisciplinar padronizada para alguns tipos específicos (císticos, por exemplo), mas com

flexibilidade suficiente para ser individualizada para outros tipos como os predominantemente

calcificados. Com base na revisão da literatura e na experiência pessoal da autora são propostas

indicações para terapia intratumoral e indicações para a ressecção cirúrgica dos craniofaringiomas.

Além disso, é apresentada, como apêndice, as condutas adotadas pela Unidade de

Neuroendocrinologia da Divisão de Neurocirurgia Funcional do HCFMUSP, para as abordagens dos

pacientes submetidos a tratamento cirúrgico das lesões selares e para-selares, o que pode ser muito

útil para os neurocirurgiões que se propõem a tratar estas doenças.

Benedicto Oscar ColliEditor

Março de 2006

Craniofaringioma: Atualização Terapêutica Nelci Zanon-Collange

Craniofaringioma: Atualização Terapêutica

Craniofaringioma: Atualização TerapêuticaNelci Zanon-Collange

Mestra e Doutora pela Universidade Federal de São Paulo UNIFESP/EPMEspecialização em Neurocirurgia Pediátrica na França - MarseilleNeurocirurgiã Pediátrica e Preceptora dos Residentes de Neurocirurgia no Hospital SantaMarcelina-Itaquera e no Hospital da Beneficência Portuguesa de São PauloChefe do Plantão da Neurociurgia no Pronto Socorro do Hospital São Paulo / UNIFESPNeurocirurgiã Pediátrica no Hospital Samaritano e no Hospital Infantil Darcy Vargas.


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Sinopse

O craniofaringioma é um tumor

relativamente incomum e poucos casos são

tratados anualmente mesmo em grandes centros

de neurocirurgia. A conduta terapêutica do

craniofaringioma permanece um dos assuntos

mais controversos entre os neurocirurgiões

pediátricos. O objetivo final é o controle de um

tumor histologicamente benigno com a

preservação das funções neurológicas,

comportamentais, visuais e endócrinas. A

ressecção completa de alguns

craniofaringiomas, tratamento ideal dos

tumores intracranianos, mesmo em experientes

mãos neurocirúrgicas, não é isenta de

complicações e não previne 100% das

recidivas. A morbi-mortalidade associada a esta

conduta impulsionou o desenvolvimento de

novas opções terapêuticas. Yasargil foi um dos

pioneiros no uso do microscópio cirúrgico,

possibilitando ressecções mais seguras. No

início da década de 1980, a radiocirurgia

começou a ser usada para tratar pequenos

tumores sólidos, entre eles o craniofaringioma

e isótopos radioativos para tratar

craniofaringiomas císticos. Na década de 1990

houve o pico do entusiasmo para a cirurgia do

craniofaringioma. Posteriormente, alternativas

com tratamentos mais conservadores passaram

a ser estimuladas e publicações referentes á

técnica de quimioterapia intratumoral foram

feitas por Takahashi et al. (1985) usando

bleomicina e por Cavalheiro et al., (2005),

usando o interferon alfa-2. O desafio é manter

uma conduta multidisciplinar para o

craniofaringioma, ao mesmo tempo

padronizada para alguns tipos específicos

(císticos, por exemplo), mas com flexibilidade

suficiente para ser individualizada para outros

tipos como os predominantemente calcificados.

Neste trabalho é apresentada uma

revisão da literatura para o tratamento do

craniofaringioma e acrescentada a experiência

acumulada nas teses de Mestrado e Doutorado

apresentadas pela autora à UNIFESP/EPM,

respectivamente em 1997 e 2003.

Palavras-chave

Craniofaringioma, tratamento cirúrgico,

radioterapia, bleomicina, interferon alfa.

Abstract

Craniopharyngiomas: therapeutic

actualization.

Craniopharyngioma is uncommon

tumor and a few cases are treated annually

even in the major neurosurgical centers.

Treatment of craniopharyngiomas remains one

of the most controversial topics among

pediatrics neurosurgeons. The goal of this

treatment is to control a histological benign

tumor with preservation of neurological,

behavioral, visual and endocrine functions.

Total resection of some craniopharyngiomas,


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that is the ideal for intracranial tumors, even in

expert hands is not performed without

complications and do not prevent 100% the

recurrence. The morbi-mortality associated to

total resection stimulated the development of

new therapeutic options. Yasargil was one of

the pioneers to introduce the operative

microscope in neurosurgery, allowing more

safety resections. In the beginning of 1980th,

radiosurgery start to be used for treating small

solid tumor including the craniopharyngioma

and the radioactive isotopes start to be used for

treating cystic craniopharyngiomas. In the 1990

decade there was the enthusiastic peak for

surgical treatment of craniopharyngioma. After

that, more conservative alternative treatments

were more stimulated and reports on the

technique of intratumoral chemotherapy were

done by Takahashi et al. (1985) using

bleomicin and by Cavalheiro et al., (2005),

using the alfa-2 interferon. The challenged is to

keep a multidisciplinary approach for

craniopharyngiomas, at the same time adequate

for some specific types of tumors (cystics, for

example), but with flexibility enough for being

individualized for other types as that

predominantly calcified.

This paper presents a review of the

literature on the treatment of

craniopharyngiomas and the experience

accumulated in the Master and PhD thesis

presented by the author to the UNIFESP/EPM,

respectively in 1997 and 2003.

Keywords

Craniopharyngioma, surgical treatment,

radiotherapy, bleomicin, alpha-interferon.

Introdução

O craniofaringioma é um tumor

relativamente incomum e poucos casos são

tratados anualmente mesmo em grandes

centros de neurocirurgia. A conduta terapêutica

do craniofaringioma permanece um dos

assuntos mais controversos entre os

neurocirurgiões pediátricos (Tomita, 2005). O

objetivo final é o controle de um tumor

histologicamente benigno com a preservação

das funções neurológicas, comportamentais,

visuais e endócrinas. A ressecção completa de

alguns craniofaringiomas, tratamento ideal dos

tumores intracranianos, mesmo em experientes

mãos neurocirúrgicas, não é isenta de

complicações e não previne 100% das

recidivas.

Na tentativa de evitar as

complicações advindas da ressecção cirúrgica

completa do craniofaringioma, múltiplas

alternativas terapêuticas foram propostas, mas

nenhuma é universalmente aceita. Até o final

da década de 1970, a ressecção completa era o

objetivo em todos os casos de craniofaringioma

e nos casos em que era impossível, a

radioterapia convencional era o complemento.

A morbi-mortalidade associada a esta conduta

impulsionou o desenvolvimento de novas

opções terapêuticas. Yasargil (Yasargil et al.,


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1990) foi um dos pioneiros no uso do

microscópio cirúrgico, possibilitando

ressecções mais seguras. No início da década

de 1980, a radiocirurgia começou a ser usada

para tratar pequenos tumores sólidos, entre eles

o craniofaringioma e isótopos radioativos para

tratar craniofaringiomas císticos. Na década de

1990 houve o pico do entusiasmo para a

cirurgia do craniofaringioma (Saint Rose et al.,

2005). Entre os neurocirurgiões pediátricos, os

fundadores da especialidade foram seus

maiores ícones e publicaram os resultados de

suas séries de craniofaringiomas tratados

cirurgicamente (Epstein, 1993; Hoffman, 1994;

Choux et al., 1991; Pierre-Khan et al., 1988;

Caldarelli et al., 1998). Eles mesmos

começaram a estimular alternativas com

tratamentos mais conservadores (Choux tratou

seus primeiros pacientes com bleomicina

intratumoral em 1990). Posteriormente outras

publicações referentes á técnica de

quimioterapia intratumoral foram feitas por

Takahashi et al. (1985) usando bleomicina e

por Cavalheiro et al. (2005), usando o

interferon alfa-2.

O desafio é manter uma conduta

multidisciplinar para o craniofaringioma, ao

mesmo tempo padronizada para alguns tipos

específicos (císticos, por exemplo), mas com

flexibilidade suficiente para ser individualizada

para outros tipos como os predominantemente

calcificados.

Neste trabalho é apresentada uma

revisão da literatura para o tratamento do

craniofaringioma e acrescentada a experiência

acumulada nas teses de Mestrado e Doutorado

apresentadas pela autora à UNIFESP/EPM,

respectivamente em 1997 e 2003.

Histologia

O craniofaringioma é um tumor da

região selar derivado da bolsa de Rathke. Ele

está classificado pela Organização Mundial da

Saúde como grau I, caracterizado como tumor

com baixo ou incerto potencial de

malignização ou malignidade limítrofe. A

origem do craniofaringioma é ainda discutida

na literatura. Em 1899, Mott & Barrett (apud

Carmel, 1996), propuseram uma teoria segundo

a qual esse tumor origina-se do ducto

hipofisário ou bolsa de Rathke. Em 1904

Erdheim (apud Carmel, 1996), descreveu

semelhanças histológicas entre o

craniofaringioma e os adamantinomas, tumores

primários da região bucal. Alguns autores

descreveram diferenças histológicas entre os

craniofaringiomas de adultos e crianças,

podendo indicar origens diversas (Kahn et al.,

1973). Para Pertuiset (1975), metade dos

tumores dos adultos é formada por epitélio

papilar escamoso. Em crianças, é descrita a

presença do epitélio sem paliçadas e sem outras

características dos adamantinomas.

Histologicamente as lesões císticas

na região da sela turca são classificadas em

cistos da bolsa de Rathke, craniofaringiomas,

cistos epidermóides e dermóides, cistos de

aracnóide e cistos epiteliais. Harrisson et al.

(1994) ao estudarem 19 casos destas lesões


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epiteliais, publicaram as características

histológicas que as diferenciam:

Cistos da bolsa de Rathke: parede do cisto

de lesões selares e supra-selares;

componente epitelial não invasivo;

revestimento epitelial predominantemente

colunar, com vários graus de tamanhos dos

cílios, e células globosas.

Cistos epidermóides: qualquer localização;

componente epitelial não invasivo;

revestido pelo epitélio escamoso com uma

camada granular ceratohialina linear;

revestido também por um feixe de

queratina.

Cistos dermóides: cistos revestidos por

epitélio escamoso queratinizado; anexos da

pele presentes na parede do cisto; outros

tipos de tecido podem ser encontrados na

parede do cisto.

Cistos epiteliais: não têm localização

característica; cisto para-selar com epitélio

colunar ou cuboidal; sem evidências de

epitélio escamoso, formação de queratina

ou invasão. Não há evidência histológica de

sua origem.

Craniofaringiomas: composto por epitélio

escamoso ou adamantinomatoso;

componente epitelial invadindo o

parênquima cerebral adjacente; formações

de queratina; camada granular

ceratohialina, não linear e descontínua.

Embora existam dois tipos de

craniofaringiomas, o adamantinomatoso e o

papilar, descritos como lesões histologicamente

distintas, ocasionalmente um único tumor pode

ter focos separados de ambos os exemplares

histológicos (Petito et al., 1976). Nesses casos

os craniofaringiomas são classificados como

mistos (Weiner et al., 1994). Os

adamantinomas são apanágios das crianças

(Arita et al., 1986). O craniofaringioma papilar

ocorre quase exclusivamente no adulto, numa

faixa etária de 40 anos até 45 anos (Adamson

et al., 1990). Do ponto de vista citogenético,

estudos falharam em demonstrar ganhos ou

perdas na seqüência do DNA nos

craniofaringiomas (Yoshimoto et al., 2004)

.

Craniofaringiomas Adamantinomatosos

Macroscopicamente o tumor é

heterogêneo, com parte sólida e parte cística,

superfície lisa, irregularmente lobulada. O

líquido em seu interior é de aspecto marrom ou

amarelado, contendo cristais de colesterol. As

áreas sólidas têm consistência granulosa,

contendo micro cistos formados de queratina e

cálcio (Gambarelli & Perez-Castillo, 1991). O

tecido cerebral adjacente ao tumor é formado

por uma gliose densa, rica em fibras de

Rosenthal. Ele contém pequenas ilhas de

células tumorais, distantes do tumor principal,

responsável por uma exérese completa muitas

vezes difícil, explicando, em parte, as

recidivas.

Craniofaringioma Papilar

O aspecto macroscópico deste

tumor é de um cisto com paredes finas.

(Giangaspero et al., 1984). Histologicamente o


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tumor é formado de cordões anastomóticos de

epitélio pavimentoso no interior de um estroma

de tecido conjuntivo frouxo. O epitélio achata-

se progressivamente da periferia para o centro,

onde são encontradas numerosas células

queratinizadas. Esse tipo de tumor não tem

nódulos queratóides, calcificações ou cristais

de colesterol. O tecido cerebral peritumoral é

formado por uma gliose discreta, mas

desprovido de células tumorais, o que explica a

menor freqüência de recidiva nesse tipo

tumoral (Gambarelli & Perez-Castillo, 1991).

Incidência e Localização

É a mais freqüente neoplasia

intracraniana não neuro-epitelial em crianças

(Adamson et al., 1990). Na literatura, a

incidência do craniofaringioma é variável,

podendo representar de 1,2% até 10% de todos

os tumores intracranianos (Adamson et al.,

1990, Buning et al., 1998). Nas crianças

japonesas a incidência é o dobro daquela

encontrada no ocidente (Kuratsu & Ushio,

1996)

A incidência do craniofaringioma

em adultos e crianças foi comparada entre

3.202 pacientes envolvendo 30 séries relatadas

na literatura, tendo sido encontrados 41,15%

dos craniofaringiomas em crianças e 58,85% na

população adulta (Choux et al., 1991). Raro,

mas não excepcional, o craniofaringioma pode

ter seu diagnóstico realizado intra-útero ou no

período neonatal (Freeman et al., 1988; Müller-

Scolden et al., 2000). O craniofaringioma

papilar ocorre quase exclusivamente no adulto,

numa faixa etária preferencial de 40 anos até

45 anos (Adamson et al., 1990; Crotty et al.,

1995). O craniofaringioma não apresenta

prevalência quanto ao sexo (Choux et al.,

1991). Os casos familiares são excepcionais

(Vargas et al., 1981; Combelles et al., 1984;

Green et al., 2002).

Quanto à localização, o

craniofaringioma é mais freqüentemente

encontrado na região supra-selar com

componente intra-selar. Tumores restritos à

região intra-selar representam apenas 5% dos

casos. Extensão para a fossa anterior ocorre em

30%, para a fossa média em 23% e retroclival

em 20% (Harwood-Nash, 1994) e para a fossa

posterior em 25% dos casos (Young et al.,

1987). O craniofaringioma também pode ter

localizações ectópicas, tais como região pineal,

osso esfenóide, fissura silviana, faringe e

ângulo pontocerebelar (Thapar & Kovacs,

1998). É raro que o craniofaringioma seja

puramente intraventricular (Rush et al., 1975);

nestes casos subentende-se intraventricular

como dentro do terceiro ventrículo pela

proximidade anatômica. Somente 22 casos

tinham sido descritos como unicamente

intraventriculares até 1990 (Ikezaki et al

(1990). Szeifert et al. (1990), descreveram o

caso de um craniofaringioma localizado dentro

do quarto ventrículo.

Manifestações Clínicas

O craniofaringioma é responsável

por um conjunto de sinais e sintomas que


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envolvem predominantemente aspectos

endócrinos, visuais e do sistema nervoso

central.

O déficit endócrino está mais

associado ao craniofaringioma papilar do que o

adamantinomatoso (Yasargil et al., 1990). A

exploração das funções endócrinas revela

déficit corticotrófico em 32%, déficit

gonadotrófico em 65% em adultos, déficit

somatotrófico em 70% em crianças, déficit

tireotrófico em 30% e déficit da função

antidiurética em 17% (Van Effenterre & Boch,

1997).

O distúrbio visual é mais comum

no adulto do que na criança. Em algumas séries

as diferenças não são significantes, registrando

alterações em 55,5% nas crianças e 66,6% dos

adultos (Ribeiro, 2001). Outras séries

evidenciam detalhadamente cada segmento

visual alterado (Tabela 1).

O principal sinal neurológico

descrito é a hipertensão intracraniana, traduzida

por cefaléia e vômitos. O déficit cognitivo

também pode estar presente, manifestado

principalmente por apatia, distúrbios de

memória e alteração do comportamento.

Crise convulsiva tem incidência

variando de 5% a 15% (Ribeiro 2001,

Matushita 1991). Quando associada a

hipertensão intracraniana pode chegar a 25%

(Adeloye et al., 1988)

Embora a hidrocefalia esteja

presente em muitos casos, apenas 25% deles

necessitam de tratamento cirúrgico (Choux

1991).

Figura 1. TC de crânio cortes axiais. A. Sem contraste, com umcraniofaringioma cístico supra-selar e calcificações periféricasFigura B. Após injeção endovenosa de contraste, com umcraniofaringioma cístico antes do tratamento.

Diagnóstico por Imagem

Excepcionalmente o diagnóstico

pode ser inferido incidentalmente numa

radiografia simples do crânio quando é

detectada uma modificação ou ampliação da

sela turca, destruição das clinóides anteriores

ou posteriores e a presença de calcificações na

região selar. Estes fatos ocorriam com

freqüência maior quando o diagnóstico era

tardio.

O craniofaringioma tem aspectos

clássicos na tomografia computadorizada (TC)

de crânio (Fitz, 1985). Na maioria das vezes a

localização é supra-selar e com calcificações

presentes em até 90% dos casos. Estas

calcificações podem estar em forma de uma

fina camada semelhante a um anel envolvendo

o tumor como se fosse uma cápsula tênue.

Neste caso o conteúdo geralmente é líquido e a

imagem é hipodensa. Após injeção intravenosa

de contraste iodado, a captação é anelar e o

conteúdo intracístico continua hipodenso

(Figura 1).

A B


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BA

Figura 2. RM do encéfalo, cortes sagitais mostrando recidiva decraniofariongioma gigante predominantemente cístico. A. Semcontraste. B. Com contraste.

Nos casos em que o

craniofaringioma é sólido ou misto (parte

cístico e parte sólido), as calcificações podem

ser grosseiras e com distribuição irregular pelo

tumor. Nesses casos a imagem é heterogênea:

hipodensa em algumas partes e hiperdensa em

outras.

Na ressonância magnética (RM), o

craniofaringioma cístico pode apresentar

imagens de hiposinal ou hipersinal nas

aquisições ponderadas em T1. Os cistos podem

ser únicos ou múltiplos, mas respeitam o tecido

cerebral adjacente com um limite bem definido.

Nos casos em que o craniofaringioma cístico

apresenta-se com hiposinal nas aquisições

ponderadas em T1 mais escuro do que

normalmente, o diagnóstico diferencial com o

astrocitoma pode ser difícil (Barkovich, 1995).

Os cistos da bolsa de Rathke são lesões císticas

da região selar que também têm um hipersinal

nas seqüências ponderadas em T1, podendo

assim ser confundidos com o craniofaringioma

cístico. Embora os craniofaringiomas, tanto os

císticos quanto os sólidos, tendam a ter um

hipersinal nas seqüências ponderadas em T2, o

componente cístico tende a apresentar um

hipersinal mais evidente do que o componente

sólido. A porção sólida do craniofaringioma

tem uma captação heterogênea do contraste

paramagnético. As paredes finas das porções

císticas do tumor geralmente captam contraste.

A Figura 2 exemplifica um craniofaringioma

gigante pré e pós-injeção intravenosa de

contraste.

Avaliação Anterior à DecisãoTerapêutica

Além da avaliação clínica de rotina

com anamnese, exame neurológico e exames

complementares de rotina, todos os tumores da

região selar, em especial os craniofaringiomas

deverão ter avaliações endócrina e

oftalmológica. A avaliação endócrina, além da

análise laboratorial de rotina (GH, FSH, LH,

T3. T4, T4 livre, testosterona, prolactina,

cortisol plasmático e urinário, sódio e

potássio), decidirá pela necessidade ou não de

um megateste e deve incluir o RX das mãos

para avaliar a idade óssea. Além disso, irá

analisar a necessidade de tratamento

medicamentoso substitutivo e orientar na coleta

de exames laboratoriais no intra-operatório, no

pós-operatório imediato, na UTI, durante todo

o período de internação hospitalar e no

seguimento ambulatorial. A avaliação

oftalmológica de rotina inclui fundo de olho,

acuidade visual, campimetria e estudo da

motricidade ocular extrínseca. Mais

recentemente estuda-se a importância de um

exame neuropsicológico pré-operatório e,


12

periodicamente no acompanhamento

ambulatorial para detectar e tratar

precocemente as alterações psicossociais nestes

pacientes. Nem sempre conseguimos fazer a

diferença das manifestações ligadas ao

craniofaringioma daquelas advindas do

tratamento.

Este acompanhamento inicial

multidisciplinar, neurológico, oftalmológico e

endocrinológico continuará durante toda a vida

do paciente com craniofaringioma.

Dependendo das necessidades específicas,

ainda serão incluídos neurologistas clínicos ou

pediátricos, psicólogos, assistentes sociais e a

enfermagem hospitalar e / ou domiciliar.

Tratamento Clássico

É muito antiga a discussão entre

remoção total do craniofaringioma (Matson &

Crigler, 1960) versus uma conduta mais

conservadora com cirurgia parcial seguida de

radioterapia (Kramer et al., 1968).

Nas maiores séries pediátricas de

craniofaringiomas, a exegese foi possível em

55,3% a 90% (Yasargil et al., 1990, Choux et

al., 1991). As recidivas após tratamento

cirúrgico com ressecção completa do

craniofaringioma variam de 7% a 53%

(Yasargil et al., 1990; Hoffman, 1994;

Caldarelli et al., 1998; Sanford, 1994; Zuccaro

et al., 1996). Em praticamente todas as grandes

séries da literatura encontramos recidivas após

remoção total do tumor (Carmel, 1996). Até

2002 acreditava-se que o exame de RM da

hipófise, realizado de rotina no pós-operatório,

colocava em evidência potencialmente todos os

possíveis resíduos tumorais pós-operatórios.

Van Effenterre & Boch (2002) mostraram que

naqueles casos onde o cirurgião deixa

microfragmentos de resíduos tumorais que

invadiam o parênquima cerebral, a RM

realizada três meses após a cirurgia pode não

detectá-los em até 20% dos casos. A estimativa

do neurocirurgião quanto à qualidade da

ressecção no final da cirurgia, com o máximo

de magnificação possível pelo microscópio

cirúrgico, é o melhor parâmetro para

determinar se a ressecção do craniofaringioma

foi total ou subtotal. Na série destes autores, a

RM pós-operatória mostrou uma ressecção

total de 79%, considerando uma ressecção total

na descrição cirúrgica, em apenas 59% dos

pacientes.

Evidências histológicas de invasão

cerebral não estão relacionadas com um maior

índice de recidivas nos casos em que há uma

ressecção macroscópica total (Weiner et al.,

1994). Alguns autores relacionam um melhor

prognóstico do craniofaringioma papilar em

relação ao adamantinomatoso (Giangaspero et

al., 1984; Adamson et al., 1990), enquanto

outros não identificaram diferenças

significantes (Weiner et al., 1994; Crotty et al.,

1995). A tentativa de ressecção completa do

craniofaringioma pode resultar em dano para o

eixo hipotálamo-hipofisário. O sucesso na

ressecção total do craniofaringioma está

relacionado à experiência do neurocirurgião

(Yasargil et al., 1990; Hoffman, 1994; Carmel,

1996).


13

O pan-hipopituitarismo após a

ressecção do craniofaringioma ocorreu em

aproximadamente 80% dos casos (Paja et al.,

1995). Nesta série, o infundíbulo foi ressecado

em 48% dos casos, levando ao diabetes

insipidus em 100% desses pacientes. As lesões

maiores do que 6 cm de diâmetro tiveram pior

prognóstico. Considerando a mortalidade, os

tumores com menos do que 2 cm de diâmetro

têm mortalidade de 6,3% e os de tamanho

maior do que 6 cm de diâmetro tem

mortalidade de 87,5% (Yasargil et al., 1990).

Nas últimas décadas, a mortalidade do

craniofaringioma vem decrescendo. Num

seguimento de 15 anos, a mortalidade foi de

45% (Ribeiro 2001). De valores como 3,7% a

17% (Pierre-Kahn et al., 1988; Choux et al.,

1991; Matushita, 1991) até próxima de zero

(Albright et al., 2005; Marchal et al., 2005). O

controle hidro-eletrolítico adequado no pós-

operatório imediato pode minimizar a

mortalidade. Após o tratamento cirúrgico, a

maior causa de morbidade e mortalidade são os

distúrbios endócrinos (Tomlinson et al., 2001).

O ideal do acompanhamento são equipes

especializadas de neuroendocrinologistas em

unidades específicas de tratamento intensivo

neurológico, tanto pediátrica quanto em

adultos.

Mesmo com níveis hormonais

adequados logo após o tratamento, as

deficiências podem manifestar-se ao longo dos

anos subseqüentes. Essa é uma das razões da

recomendação do acompanhamento em longo

prazo, por equipe multidisciplinar envolvendo

pediatras, clínicos, endocrinologistas,

oftalmologistas e neuropsicólogos. A

obesidade hipotalâmica está descrita em 14% a

62% dos pacientes operados (Sorva, 1988; De

Vryes et al., 2003). Esta obesidade é resultado

de uma alteração da regulação do apetite.

Fisiologicamente, a produção de leptina

endógena inibe a sensação de fome. No

craniofaringioma, o hipotálamo é insensível a

leptina endógena e o nível sérico de leptina está

aumentado (De Ville et al., 1996).

A tendência atual é optar por

abordagens menos agressivas no tratamento do

craniofaringioma. O diagnóstico precoce

facilita uma melhor escolha terapêutica. Nos

tumores pequenos, com achados incidentais

envolvendo avaliações endocrinológicas,

oftalmológicas e neurológicas normais, é

possível optar-se por conduta expectante, desde

que com avaliações multidisciplinares e

exames de imagem periódicos muito próximos.

(Choux et al., 1991).

Radioterapia Convencional, Radio-cirurgia e Isótopos Radioativos

Alguns autores têm dúvidas quanto

à utilidade da radioterapia no craniofaringioma

(Weiner et al., 1994); outros a consideram útil,

principalmente após ressecção parcial do tumor

(Crotty et al., 1995; Mark et al., 1995; Voges et

al., 1997).

A dose total de radioterapia varia

entre 45 Grays (Gy) até 65 Gy (Habrand et al.,

1999). Porém, doses superiores a 51 Gy pode

causar danos hipotalâmicos irreversíveis


14

(Lusting 2003). Deficiência endócrina, neurite

óptica e demência foram descritas como

complicações relacionadas à radioterapia

(Carmel, 1979). A ocorrência de astrocitoma

anaplásico de 5 até 14 anos após radioterapia

para tratamento do craniofaringioma têm sido

relatada na literatura (Komaki et al., 1977;

Sogg et al., 1978; Maat-Schieman et al., 1985;

Ushio et al., 1987; Habrand et al., 1999;

Kranzinger et al., 2001). Recidivas têm sido

descritas num percentual de 15% até 60%

(Pierre-Khan et al., 1988; Tomita, 1988; Wara

et al., 1994; Caldarelli et al., 1998), sendo que a

maioria fica entre 20% até 30%.

Várias séries enfatizam o impacto

da radioterapia e os resultados mais favoráveis.

Para Regine et al. (1993), a sobrevida em 20

anos é de 78% quando a criança recebe

radioterapia logo após a primeira cirurgia sem

ressecção total e apenas 25%, quando a

radioterapia é feita na recidiva. Esses achados

não têm similar na população adulta. Em 2002,

Merchant et al. relataram que a cirurgia

(radical?) causou maior déficit neurológico

permanente (visual, motor e sensitivo) e piores

déficits endócrinos transitórios ou permanentes,

como o diabetes insipidus, do que a cirurgia

limitada seguida de radioterapia. Marchal et al.,

(2005), descreveram que a radioterapia

conformacional 3D é mais segura do que a

radioterapia convencional e poderá

eventualmente substituí-la. Outra opção de

tratamento para tumores pequenos ou residuais

(< do que 2,5cm) é a radiocirurgia (Ulfrarsson

e al., 2002), mantendo uma distância de 5 mm

de estruturas tais como tronco cerebral, vias

ópticas, nervos cranianos e retina (Habrand et

al., 1999).

Os craniofaringiomas císticos

correspondem a 60% dos casos de

craniofaringiomas (Miles, 1977; Cabezudo et

al., 1981). Embora séries mais recentes não

façam referência ao percentual de

craniofaringiomas císticos e sólidos, o uso

quase universal da ressonância magnética pré-

tratamento pode ter alterado esta estatística

para mais ou para menos. A primeira série de

pacientes com tumores cerebrais císticos

tratados por reservatórios subcutâneos foi

descrita por Ratcheson & Ommaya (1968),

com o relato de 60 casos. O tratamento

endocavitário do craniofaringioma cístico

começou em 1971 com Leksell, que colocou

fósforo radioativo (P32) intratumoral usando

estereotaxia. Desde então, outros autores

também publicaram craniofaringiomas tratados

com isótopos radioativos: Ytrium90 (Frank et

al., 1995) , Fósforo32 (Hasegawa et al., 2004) ,

Renium186 (Berenger et al., 1993, Marchal et

al., 2005). Os isótopos radioativos não são de

acesso universal e outras opções terapêuticas

foram desenvolvidas como a injeção

intratumoral de bleomicina (Takahashi, et al.,

1985) e mais recentemente o interferon alfa-2.

(Cavalheiro et al., 2005).

Bleomicina

A bleomicina é um antibiótico e

antineoplásico obtido do Streptomyces

verticillus. Foi usado como droga


15

anticancerígena descrita por Umezawa et al.

(1966) contra carcinoma de células escamosas.

Hoje a bleomicina é uma droga antineoplásica

usada para o tratamento de muitos carcinomas e

linfomas. Acredita-se que a ação farmacológica

da bleomicina nestas doenças deva-se à divisão

oxidativa no ácido desoxirribonucléico (DNA)

das células tumorais (Kuramochi et al., 1981).

Takeuchi (1976) relatou que a bleomicina

aplicada intracisticamente diminuía a secreção

cística e causava a morte celular.

Takahashi et al., em 1985,

publicaram a primeira série de 7 pacientes com

craniofaringiomas tratados com bleomicina

intratumoral. Desde então, outras 10 séries

foram publicadas totalizando 99 pacientes

(Takeuchi, 1976; Broggi et al., 1989; Framk et

al., 1995, Zanon, 1999; Hader et al., 2000;

Mottolese et al., 2001; Jiang et al, 2002;

Hernandez et al., 2002; Park et al., 2002;

Cáceres, 2005). Num acompanhamento que

variou de 6 meses a 8 anos os resultados com

controle do craniofaringioma foram de 60 a

80% nas séries com maior tempo de

acompanhamento (Zanon, 1999; Mottolese et

al., 2001). Outros 7 casos foram publicados

individualmente (Haisa et al., 1994; Cavalheiro

et al., 1996; Sagoh et al., 1997; Rassi Neto et

al., 1998; Savas et al., 1999 e 2000; Alen et al.,

2002), 4 deles com sucesso no tratamento

(Cavalheiro et al., 1996; Rassi Neto et al.,

1998; Savas et al., 1999; Alen et al., 2002),

uma complicação reversível (toxicidade

hipotalâmica, Haisa et al., 1994), uma

complicação assintomática (estenose da artéria

cerebral posterior, Sagoh et al., 1997) e uma

complicação fatal (Savas et al., 2000). As doses

da bleomicina utilizadas variaram de 1 a 10 mg

ao dia totalizando 42 a 180 mg de dose

máxima. Os ciclos de bleomicina foram

distribuídos em diários, dias alternados ou

semanais.

Da série de pacientes originários do

Brasil e da França, estudados na nossa Tese de

Doutorado, 52 entraram no protocolo com

inserção do cateter intratumoral. Somente 39

pacientes receberam o tratamento proposto de

bleomicina intratumoral. A maioria das

exclusões foi ligada a problemas técnicos de

má colocação do cateter, cateteres inadequados

(por exemplo, cateteres ventriculares com

múltiplos orifícios em sua extremidade distal).

As recomendações para evitar os problemas

técnicos são: independentemente da técnica

cirúrgica utilizada, o cateter ideal é aquele com

um ou dois orifícios na extremidade distal ou,

na ausência deste, secionar os orifícios distais

do cateter do tipo ventricular reto com

múltiplos orifícios. Outra opção de cateter,

quando colocado através de craniotomia, é o

cateter ventricular de ângulo reto que, após

secção dos orifícios distais, deve ser invertido e

a porção angulada colocada dentro do tumor.

As vezes a porção angulada é muito longa e

deverá ser seccionada para não ficar colada na

parede contra-lateral do craniofaringioma. A

Figura 3 mostra a colocação do cateter por

craniotomia pterional e microcirurgia. A

Figura 4 mostra a marcação estereotáxica para

a colocação do cateter intratumoral.

Os reservatórios tipo Ommaya com

saída lateral são os mais indicados. O tamanho


16

BA

DC

grande tem um amplo domo, com superfície

plana para ampliar a área de punções (Figura

5). Deve-se evitar a colocação do reservatório

sob a cicatriz cirúrgica para facilitar as punções

de repetição e evitar problemas de pele. Os

reservatórios com saída inferior, dos tipos

Ommaya ou Rickhan, são mais indicados nas

trepanações, sejam elas para estereotaxia ou

para endoscopia

Dez a quinze dias após a colocação

do cateter (por craniotomia e microcirurgia,

estereotaxia ou endoscopia) é realizado um

teste com contraste intratumoral. Este teste

pode ser realizado com radiografias simples de

crânio, TC (contraste hidrossolúvel) ou RM

(gadolíneo). Para a aplicação da bleomicina

intratumoral, é necessário que o contraste fique

retido dentro do tumor. A Figura 6 mostra o

procedimento de aspiração percutânea do

líquido tumoral antes da injeção do agente

utilizado, seja contraste para teste do

reservatório, bleomicina ou interferon. Este

procedimento poderá ser efetuado

ambulatorialmente. Deve ser lembrado que a

assepsia deverá ser tão rigorosa como para um

procedimento cirúrgico para diminuir as

complicações infecciosas.

Caso haja vazamento do contraste

para o parênquima cerebral, ventrículos ou

cisternas da base, a aplicação de bleomicina

intratumoral estará contra-indicada por ser

neurotóxica. Na Figura 7 vemos TCs de crânio

realizadas 10 dias após a inserção do cateter

mostrando extravazamento do contraste

injetado. Nestas situações pode-se utilizar o

interferon ou outra abordagem terapêutica. O

contraste injetado através do reservatório

subcutâneo invade o parênquima no trajeto do

cateter na Figura 7A. Na Figura 7B, o contraste

preenche o IV ventrículo. Estes exames

impedem a realização da bleomicina

intratumoral por ser um quimioterápico

neurotóxico.

Figura 3. Fotos microcirúrgicas. A. Da esquerda para a direita:nervo ótico direito, tumor, artéria carótida Interna direita. B.Cateter em ângulo reto colocado dentro do craniofaringioma. C.Cateter intratumoral passando através da dura-máter para conectar-se ao reservatório subcutâneo. D. Reservatório de Ommayacolocado entre o osso e o pericrânio, fora do músculo temporalpara facilitar a punção percutânea.

Figura 4. Marcação estereotáxica para colocação do cateterintratumoral evitando-se a passagem pelos ventrículos laterais.


17

Figura 5. Resevatórios A. De Ommaya com saída lateral, tamanhogrande. B. Com menor área de punção. Neste caso, colocado porestereotaxia, não funcionou e foi substituído pelo da figura 5Aatravés de craniotomia. Paciente sem nenhum déficit endócrino.

Figura 6 - A. Aspiração percutânea de um craniofaringioma císticogigante utilizando escalpe nº 25. B. Fotografia do líquido tumoral(70 ml) aspirado do craniofaringioma gigante da Figura 2.

Figura 7. TCs do crânio, cortes axiais, após a injeção de contrasteintratumoral. A. Extrazamento de contraste no trajeto do cateterfrontal direito. B. Extravazamento para e espaço ventricular:contraste no IV ventrículo.

Figura 8 - A. Controle imediato com contraste intratumoral(escopia intra-operatória) mostrando que não houveextravasamento de contraste. B. Rx simples de crânio comcontraste intratumoral no 15º pós-operatório de colocação docateter itratumoral. Não há extravazamento de contraste fora dotumor.

Figura 9. RM do encéfalo, cortes sagitais em T1 A. Sem injeçãoendovenosa de contraste. Craniofaringioma antes do tratamentocom bleomicina. B. Com injeção endovenosa de contraste.Craniofaringioma antes do tratamento com bleomicina. C.T1 cominjeção endovenosa de contraste. Craniofaringioma após o términodo 1º ciclo de bleomicina intratumoral.D. T2, recidiva cística docraniofaringioma 1 ano após tratamento com bleomicinaintratumoral. E. RX simples de crânio, após injeção de contrasteintratumoral sem extravazamento, antes do 2º ciclo de bleomicina.F. TC de crânio, após injeção de contraste intratumoral semvazamento, antes do 2º ciclo de bleomicina.

Figura 10. RM do encéfalo, cortes sagitais. A.T1 logo apóstérmino do 2º ciclo bleomicina. B. T2, 1 ano após 2º ciclo debleomicina intratumoral. C. RM do encéfalo, cortes sagitais T1, 3anos após 2º ciclo bleomicina intratumoral D. T1, 10 anos após 2ºciclo com bleomicina intratumoral.

BA

BA

BA

BA

BA

C D

E F

D

BA

C


18

Figura 11. RM do encéfalo, cortes coronais. A. Craniofaringiomasem tratamento prévio em 1997. B. Mesmo paciente de A, apóstratamento com bleomicina mostrando quase desaparecimento docraniofaringioma em 2005.C. Paciente 9 anos após o tratamentocom bleomicina intratumoral recebendo apenas suplementaçãocom hormônio tireóideo e cortisona. Na foto, com a filha de 1 anoem 2006.

Figura 12 - A. TC do crânio em cortes coronais mostrando umcraniofaringioma calcificado numa adolescente que só tem queixade obstrução nasal. B. RM do encéfalo, corte sagital da mesmapaciente da figura A, um craniofaringioma com pequenos cistos e amaioria da lesão é sólida. C. RM do encéfalo corte sagital. Terceirarecidiva de um craniofaringioma ressecado inicialmente, recidivacística tratada com bleomicina intratumoral e nova recidiva sólida.

Na Figura 8A, realizada com a

escopia no centro cirúrgico, vemos a colocação

adequada do cateter intratumoral. Este teste

deverá ser repetido entre o 10º e o 15º dia pós-

operatório antes de iniciar o tratamento com

bleomicina intratumoral. Neste período ocorre

a cicatrização e a quase certeza do não

vazamento durante o tratamento. Na Figura 8B,

a radiografia simples do crânio realizado no

13º dia pós operatório mostra o contraste retido

dentro do craniofaringioma. Neste momento

pode-se confirmar esta imagem com

radiografia simples do ou TC crânio utilizando

este mesmo contraste injetado (Figura 9) ou

complementar o exame no dia seguinte com

aplicação de gadolíneo intra-reservatório,

seguido de uma RM do encéfalo.

A Figura 10 apresenta um exemplo

de um craniofaringioma pré e após o uso da

bleomicina intratumoral. Um ano após o

tratamento houve recrescimento tumoral

(Figura 10C) detectado num exame de rotina.

Novamente foi realizado o teste de

permeabilidade do sistema implantado (Figura

9) e após um novo ciclo de tratamento com

bleomicina, o craniofaringioma permanece

ausente nas imagens de controle seqüencial até

10 anos e sem déficit visual ou endócrino

(Figura 10). Outro exemplo de um

craniofaringioma tratado está na Figura 11. Em

1997, um craniofaringioma cístico abriu o

quadro com hipertensão intracraniana (Figura

11A). Aos 11 anos ele foi tratado com

bleomicina intratumoral, um único ciclo de

80mg. Desde então os exames mostraram

diminuição progressiva do craniofaringioma

A

C

B

A

B C


19

(Figura 11B). Agora, aos 20 anos, tem uma

vida independente, apenas com reposição de

hormônio tireóideo e hidrocortisona. Na Figura

11C ele está com a filha de um ano no colo. A

maioria dos adolescentes com craniofaringioma

tem atraso na puberdade. A taxa de fertilidade

sem tratamento específico não é conhecida. De

Vries (2003) relata 82,5% de déficit

gonadotrófico quando realizado o teste por

estimulação específica.

A dosagem da desidrogenase

láctica no líquido tumoral tem sido descrita

como um dos critérios de boa resposta do

tratamento com bleomicina intratumoral

(Takahashi et al., 1985; Mottolese et al., 2001),

mas não é consenso entre os autores (Zanon,

1999)

Os resultados completos deste

trabalho estão no prelo para publicação.

Uso do Interferon

O interferon alfa é efetivo, in vivo e

in vitro, contra várias lesões malignas,

incluindo tumores cerebrais (Waldler &

Schuwartz, 1990). Ele pode ser administrado

intratumoral ou por via endovenosa e é ativo

contra o carcinoma de células escamosas da

pele (Lippman et al., 1992). O

craniofaringioma e o carcinoma de células

escamosas têm a mesma origem embriológica

(Jakacki et al., 2000). Este autor descreveu 12

pacientes com recidiva de craniofaringioma

tratados com interferon alfa subcutâneo. As

respostas foram melhores nos

craniofaringiomas maiores e com componente

cístico. A toxicidade foi reversível. Cavalheiro

et al. (2003), trataram 9 pacientes com

interferon alfa intratumoral (36 a 108 UM) nos

craniofaringiomas císticos, com redução e / ou

desaparecimento das lesões.

Enquanto para o tratamento dos

pequenos craniofaringiomas ou os grandes

císticos temos várias opções menos invasivas

de tratamento com preservação de parte da

função visual e endócrina, para os outros tipos

de craniofaringiomas avançamos muito pouco

nas últimas décadas. Nos exemplos das Figuras

12A e B, o craniofaringioma é calcificado e no

exemplo da Figura 12C, o maior componente é

sólido. Nestes casos a abordagem direta da

lesão parece ser a melhor opção terapêutica no

momento. Acreditamos que a melhor resposta

para o tratamento do craniofaringioma ainda

está por vir.

Conclusões

O tratamento do craniofaringioma

continua a desafiar os neurocirurgiões. Para

avaliar a efetividade de um tratamento é

necessário um segmento de longo prazo. Com

as terapias intratumorais (bleomicina,

interferon ou isótopos radioativos) nos

momentos em que há recidiva clínica ou

imageológica, os ciclos de tratamento poderão

ser repetidos, sem cirurgias adicionais, desde

que o sistema implantado esteja funcionante.

Em 3 situações a ressecção cirúrgica ainda é a

melhor opção no tratamento do

craniofaringioma: quando não há componente


20

cístico, quando o cisto não diminui apesar do

tratamento intratumoral e quando o

componente sólido do tumor continua a crescer

apesar do tratamento intratumoral (Marchal et

al., 2005).

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25

Agradecimentos:

Ao Dr. Maurice Choux que foi o mentor e Co-orientador do trabalho.

Agradeço aos colegas neurocirurgiões que gentilmente cederam os pacientes por eles tratados para

as minhas teses de Mestrado e Doutorado e parte deste material foi usado nesta publicação: Da

França, Dr. Alain Pierre-Kahn , Dr. Christian Saint Rose, Dr. Michel Zerah do Serviço de

Neurocirurgia Pediátrica do Necker Enfants Malades de Paris. De Goiânia, Dr. Paulo Ronaldo Jubé

Ribeiro. De Belo Horizonte: Dr. Gervásio Teles Cardoso de Carvalho e Dr. Geraldo Pianetti Filho.

De São Paulo, Dr. Mario Siqueira e Dr. Sergio Cavalheiro.

Ao Dr. Miguel Giudicissi Filho pela revisão final do texto.

Agradecimento especial à CAPES que patrocinou parcialmente o doutorado sanduíche na França.


26

Tabela 1. Alterações visuais em pacientes com cranifaringiomas, adultos e crianças (Chernikova et al., 1990).

Função Visual Alterada Crianças Adultos

Redução da acuidade visual 69,6% 81,8%

Déficit de campo visual 67,7% 81,8%

Papiledema 22% 12,5%

Atrofia óptica 52% 62,5%

Paresia de nervos cranianos 12% 16,7%

Nistagmo 8% 4,2%


27

Anexo I

Rotina do Serviço de Neuroendócrino da USPCondutas adotadas pela Unidade de Neuroendocrinologia da Divisão de Neurocirurgia Funcional do

HCFMUSPDra. Nina Musolino, Dr. Malebranche Cunha Neto, Dra. Jandimare de Melo

ABORDAGEM PERI-OPERATÓRIA DOS PACIENTES SUBMETIDOS À CIRURGIAHIPOFISÁRIA PELA VIA TRANSESFENOIDAL

1. EM TODOS OS CASOS:- Sempre deixar na prescrição: Hidrocortisona (Solucortef) 200mg IV se houver hipotensão

arterial sintomática ou vômitos persistentes.- Desmopressina (DDAVP) 1/8 ampola SC se houver sede intensa, associada à diurese >

600ml/2h, após a coleta de sódio. Nunca administrar DDAVP se houver hipotermia.

2. NO INTRA-OPERATÓRIO E NO PÓS-OPERATÓRIOA. Exceto Doença de Cushing:

- Se houver grande manipulação cirúrgica: tumores duros ou sangrantes ou cortisol basalpré-cirúrgico < 9mcg/dl, fazer hidrocortisona 200mg IV no intra-operatório e manterhidrocortisona 50mg a cada 8 horas. A partir do primeiro dia pós-operatório passa-se paraprednisona.

- 1º PO iniciar prednisona 5mg VO 2x ao dia (8:00h, 16:00h).- 2º e 3º PO passar para prednisona 5mg às 8:00h e 2,5mg às 16:00h.- 4º PO passar para prednisona 5mg às 8:00h e manter após a alta.- Ambulatorialmente suspender a prednisona por 5 dias para reavaliar a dosagem do cortisol.- Nos microadenomas ou pacientes com cortisol pré-operatório >13 mcg/dl, não administrar

glicocorticóide no intra e pós-operatório.- Se cortisol 9 a 13 mcg/dl, administrar hidrocortisona (Solucortef) 200mg IV na sala de

cirurgia e 50 mg IV de 8/8H, apenas no pós-operatório imediato.

B. Nos casos de Doença de Cushing:- Não há necessidade de glicorticóide no intra-operatório nem no PO imediato.- 1º PO iniciar prednisona 10mg VO às 8:00h e 5mg às 16:00h e 22:00h.- 2º PO prednisona 10mg VO às 8:00h e 5mg às 16:00h- 3º PO prednisona 5mg VO às 8:00h e 5mg às 16:00h- 4º PO prednisona 5mg VO às 8:00h (não dar à tarde)- 5º PO colher cortisol antes da dose de prednisona da manhã e dar alta com prednisona 5mg

às 8:00 e 2,5mg às 16:00h

3. NA INTERNAÇÃO. Checar:- T4L (para indicar reposição em caso de hipopituitarismo)- Prolactina (para afastar prolactinoma)- Último cortisol dosado para decisão de administração de corticosteróide intra e pós-operatório.

Colher cortisol na admissão, se não estiver em uso de glicocorticóide-

4. ALTA HOSPITALAR (5º PO)


28

- No dia da alta colher sódio, cortisol, além do hormônio que o tumor produz (prolactina, nosprolactinomas, GH e IGF1 nos acromegálicos, FSH e LH nos gonadotrofinomas e cortisol nospacientes com doença de Cushing).

- No dia da alta todos os pacientes deverão receber o impresso de orientações pós-operatórias.Os casos de outros serviços deverão levar cópia do resumo de alta e da descrição cirúrgicapara seus médicos.

Nas cirurgias transcranianas em que há risco de hipopituitarismo (doença hipotálamo-hipofisária),colher os exames hormonais basais antes do início de glicocorticóide. Repor tiroxina quandonecessário. Durante o uso de dexametasona, comum nas craniotomias, não é necessário o uso deoutros glicocorticóides. Após a redução progressiva da dexametasona, passar para reposição comprednisona 5mg/8hs e 2,5 mg às16hs em adultos.

OBS: Para crianças a partir de 9 anos: A dose de glicocorticóide intra operatória e no PO imediato éa mesma utilizada para os adultos, a reposição na alta pode ser iniciada com prednisona 2,5mg/manhã ou 5mg para crianças maiores. Crianças menores ou com baixo peso devem ter avaliaçãode endócrino-pediatra.

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