FERNANDA E SILVA LOPES DE PONTESMARCEL DAVI LOUREIRO DE MELO

FORTES EVIDÊNCIAS DO CAMPO DE CANCERIZAÇÃO NA PELE DE REGIÕES AGREDIDAS PELOS RAIOS-ULTRAVIOLETA

Maceió2005

FERNANDA E SILVA LOPES DE PONTESMARCEL DAVI LOUREIRO DE MELO

FORTES EVIDÊNCIAS DO CAMPO DE CANCERIZAÇÂO NA PELE DE REGIÕES AGREDIDAS PELOS RAIOS-ULTRAVIOLETA

Trabalho de conclusão de curso apresentado como critério parcial para obtenção da graduação em Medicina pela Universidade Federal de Alagoas.

Orientador: Profo Dro Cláudio Eduardo de Oliveira Cavalcanti

Maceió2005

2

SUMÁRIO

RESUMO ____________________________________________________ 4

ABSTRACT __________________________________________________ 6

INTRODUÇÃO ________________________________________________ 7

OBJETIVOS __________________________________________________ 12

CASUÍSTICA E MÉTODO ________________________________________13

RESULTADOS_________________________________________________14

DISCUSSÃO___________________________________________________17

CONCLUSÃO__________________________________________________21

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ________________________________22

3

RESUMO

Introdução: A teoria do “campo de cancerização” afirma que a

mucosa de uma região anatômica exposta a agentes carcinógenos, seria toda

ela susceptível ao desenvolvimento de neoplasias. O crescimento e a extensão

lateral dos tumores, assim como o aparecimento do segundo tumor primário,

seria decorrente da evolução do processo pré-neoplásico da mucosa "doente"

ao redor do câncer original. Esta teoria, desde então, passou a ser utilizada na

tentativa de explicar o desenvolvimento de múltiplos tumores primários e

câncer recorrente localmente.Evidências do “campo de cancerização” também

podem ser aplicadas a pele. A observação de que os carcinomas

espinocelulares (CEC) , basocelulares (CBC) , melanoma maligno(MM) e

adenocarcinoma de anexos cutâneos (AAC) podem ocorrer em múltiplas áreas

suporta esta teoria. Objetivo: Demonstrar evidências do “campo de

cancerização” através da análise de tumores cutâneos múltiplos, de prováveis

origens diferentes (CBC e CEC), e clones distintos (MM e AAC),

diagnosticados simultaneamente no mesmo paciente. Método: Foi realizado

um estudo retrospectivo com 1035 prontuários no período de janeiro de 2003 a

novembro de 2005, de onde foram analizados 22 pacientes portadores de

tumores cutâneos múltiplos (CBC , CEC, MM e AAC) através de exames

histopatológicos, diagnosticados no Hospital Universitário da Universidade

Federal de Alagoas – HU/UFAL, Santa Casa de Misericórdia de Maceió e

Hospital UNIMED. Foi analisada a localização do tumor , o tipo histológico, a

presença de lesões pré-malignas. A análise em microscopia óptica foi realizada

em lâminas coradas por hematoxilina-eosina examinadas por diversos

patologistas.Foi realizada observação simples pela freqüência de resultados.

Não houve comparação entre as amostras, havendo apenas a análise

descritiva. Resultados: Em 20 casos foram encontrados CBC e CEC

simultaneamente no mesmo paciente em regiões diversas (Face, pescoço,

tórax). Em 1 caso foram encontrados CBC e MM simultaneamente no mesmo

paciente em perna esquerda. Em 1 caso foram emcontrados simultaneamente

no mesmo paciente CBC, CEC e AAC em região fronto parietal. Conclusão: o

diagnóstico de tumores múltiplos de histologias diferentes em um mesmo

paciente sugere evidências do “campo de cancerização” na pele exposta ao

4

sol. Necessita de estudos com marcadores imunohistoquímicos para maiores

confirmações dos resultados.

Palavras-Chave: Câncer-Diagnóstico, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas, melanoma maigno,adenocarcinoma de anexos cutâneo, ceratose actínica.

5

ABSTRACT

Introduction: the “field cancerization” theory affirms that the mucosa of the

different anatomic regions exposed for the same carcinogenic agent answer

simultaneously to the attack; and not only the tumor´s site. And second the

tumor arises from the same field exposed by the carcinogens, around the

primary tumor.This theory was proposed to explain the development of multiple

primary tumors and locally recurrent cancer. The observation that squamous

cell carcinoma (SCC),basal cell carcinoma (BCC), malignant melanoma(MM)

and cutaneous adnexal neoplasms(CAN) may occur on multiple areas supports

this theory. Purpose: to demonstrate evidence of “field cancerization” across

the analyses of multiple skin tumors (CBC,CEC,MM,CAN), of probable

different origin, diagnosed simultaneously in the same patient. Method: it was

realized one retrospective study with 1035 records between January 2003 to

November 2005.In this records was analysed 22 patients bearer of multiple

epithelial tumors (BCC,SCC,MM,CAN) across of the analyses of charts and

histopatologic exams, diagnosed in the Hospital Universitário de

Alagoas-HU/UFAL, Santa Casa de Misericórdia de Maceió and Hospital

UNIMED. It was analysed the tumor’s site and the histopatologic kind, presence

of the premalignant lesions of the skin. The analyses in microscopic optic was

realized in hematoxylin and eosin stained examined for several pathologists. It

was realized simple observation by frequency of the results. There isn’t

comparative between the patterns, no existing statistics analyses. Results: In

20 cases was met BCC and SCC simultaneously in the same pacient in

different anatomic regions( face, neck and chest).In 1 case was met BCC and

MM simultaneously in the same pacient in left leg. In 1 case was met

BCC ,SCC and MM simultaneously in the same pacient in front parietal

region.Conclusion: the diagnose of multiple tumors of histologic different in the

same patient suggest evidence of “field cancerization” in the sun burned skin.

Needs studies with immunohistochemical markes for confirmation of the results.

Key-word: Câncer diagnosis, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, malignant melanoma, cutaneous adnexal neoplasms, actinic keratosis.

6

Introdução

Em 1953, Slaughter et. al introduziu o conceito de “campo de

cancerização”, segundo este conceito, a mucosa de uma região anatômica

exposta a agentes carcinógenos, seria toda ela susceptível ao desenvolvimento

de neoplasias. O crescimento e a extensão lateral dos tumores, assim como o

aparecimento do segundo tumor primário, seria decorrente da evolução do

processo pré-neoplásico da mucosa "doente" ao redor do câncer original. Esta

teoria, desde então, passou a ser utilizada na tentativa de explicar o

desenvolvimento de múltiplos tumores primários e câncer recorrente

localmente.

A teoria do “campo de cancerização” afirma que os epitélios

agredidos por um mesmo agente carcinogênico respondem simultaneamente a

agressão (VRABEC, 1979).

A pele é um órgão onde evidências do “campo de cancerização”

podem ser encontradas através da observação de que tumores de pele de

origem diferente podem ocorrer em múltiplas áreas de um mesmo paciente. O

mecanismo básico para o desenvolvimento de tumores primários múltiplos na

pele seriam as alterações neoplásicas ocorridas em grandes áreas de epitélio

expostas simultaneamente a ação dos raios solares (UVB) (YUESHENG,

2002).

Segundo LACOUR(2002) a radiação ultra-violeta(UV) alcança as

células epiteliais onde cada um dos precursores celulares dos diferentes

tumores da pele estão localizados. A radiação UV é absorvida pelo DNA e

induz mutações em alguns genes dessas células epiteliais. As mutações mais

significativas ocorrem nos genes supressores de tumor; como no gene p53

para carcinoma espinocelular (CEC), carcinoma basocelular (CBC), melanoma

maligno (MM), e no gene PTCH (patch gene) para CBC, sendo estes genes os

maiores alvos da radiação. A inativação desses genes induz a proliferação

celular.As alterações do DNA induzidas pelos raios UV ocorrem principalmente

em pirimidinas vizinhas causando a formação de dímeros (C-T, CC-TT ),essa

alteração é considerada a "assinatura" dos raios UV no DNA (UV signature).A

mutação no p53 está presente em torno de 56% dos CBC, mesmo nas

7

pequenas lesões iniciais. A "UV signature" pode ser encontrada em 65%

desses casos. Nos casos de CBC esporádicos com mutação do gene PTCH há

“UV signature” é observada em apenas 41% dos casos. A menor incidência de

“UV signature” no PTCH do que no p53 sugere que outros eventos

mutagênicos que não a incidência de raios UVB devem estar causando

também a inativação do PTCH e desencadeando carcinogênese de CBC.Esses

dados são consistentes com estudos epidemiológicos que demonstraram pobre

correlação entre dose de raios UV e incidência de CBC, diferentemente da

correlação entre a dose de raios UV e a incidência de CEC.

A análise do espectro das mutações do gene p53 no CBC e no CEC

demonstraram diferenças significativas. No CBC vemos tipicamente mutações

nos codons 177 , 196 e 245 .O codon 177 não está frequentemente mutado em

outros cânceres e aparenta ser específico para CBC;este codon é uma

seqüência que é reparada muito devagar após irradiação UV.A mutação do

codom 278 aparenta ser específica do CEC, ela está mutada também em

outros tipos de câncer de órgão internos , porém numa frequência muito

menor.Nesta seqüência as lesões induzidas por raios UV são normalmente

reparadas entre 24 e 48 horas.Essas diferenças achadas em CBC e CEC

podem ser explicadas de duas formas:uma hipótese é que CEC e CBC derivam

de uma única célula precursora e que mutações diferentes no p53 produzidas

aleatoriamente levariam ao fenótipo CBC ou ao fenótipo CEC.A segunda

hipótese é que CBC e CEC seriam derivados de duas células precursoras

diferentes e que em cada uma delas o p53 exerceria uma ação diferente na

proteção do genoma. O p53 agiria ativando ou inibindo certos genes

específicos na célula precursora do CBC e outros genes na célula precursora

do CEC.Essa segunda teoria é mais provável tendo em vista o fato da mutação

do gene PTCH ser encontrada exclusivamente no CBC ( GIGLIA, 2003).

Outros tumores de pele não apresentam relação tão significativa com

a exposição solar demostrada geneticamente. No melanoma maligno a

presença de “UV signture” se situa em torno de 10%.

Nos tumores de anexo cutâneo ainda não foi evidenciada a presença

de “UV signture” no espectro de suas mutações genéticas.

8

Apesar disso, há fortes indícios epidemiológicos indicando o

envolvimento da radiação ultra-violeta na gênese dessas neoplasias, pois

esses tumores se originam comumente em áeas expostas ao sol.

Alguns autores propuseram possíveis evidências do “campo de

cancerização” na vizinhança de tumores de pele através de modelos

histopatológicos incidentais. A confirmação de dano genético na pele agredida

pelos raios UVB é evidenciada pelo nível histológico freqüentemente presente,

como lesões precursoras (ceratose actínica) associada ao carcinoma

espinocelular ( CARLSON, 2001).

A ceratose actínica é considerada a mais precoce alteração clínica

perceptível do carcinoma espinocelulares (CEC) in situ.O risco de progressão

da ceratose actínica para CEC invasivo tem sido reportado como sendo de

0,25-20% entre 10-25 anos( SHUMACK,2003).

Diversos autores demonstraram que a origem do carcinoma

basocelular (CBC) é diferente da origem do CEC (KOPKE,2002).

Os carcinomas basocelulares (CBC) são tumores freqüentes e de

crescimento lento. Eles originam-se em áreas de epitélio onde há encontrado

folículo piloso e não ocorrem nas superfícies mucosas ( KORE-EDA, 1998).

Alguns autores afirmam que o CBC origina-se da camada mais

externa do epitélio do folículo piloso. A citrulina está presente na queratina do

pêlo. A presença de citrulina nas células tumorais aponta para sua derivação

da matriz do pêlo, uma vez que essa substância não está presente na

queratina das células basais da epiderme ( KOPKE, 2002).

Alguns autores demonstraram a relação histogenética entre CBC e

folículos pilosos através da imunohistoquímica (YOSHIKAWA, 1998).Eles

usaram anticorpos monoclonais antiqueratinas contra K1, K7, K8, K10, K14,

K16, K17, K18 e K19, e mostraram que as células do CBC reagem

positivamente com anticorpos contra K8, K14, K17 e K19, mas não reagem ou

são raramente positivos com anticorpos K1, K7, K10, K16 e K18.

A expressão de queratina está intimamente relacionada com a

diferenciação e estruturas teciduais (YOSHIKAWA, 1998). A literatura

(YOSHIKAWA, 1998) já afirma que níveis de K17 são mais altos que níveis de

9

K16 em tumores foliculares, em comparação com tumores de pele não-

foliculares. Baseado nesses resultados, níveis mais altos de K17 com pouca

expressão de K16 em CBC sugere fortemente que o CBC é um tipo de tumor

folicular. A expressão de K5 e K14 mostra a estratificação da estrutura epitelial

do tumor. A expressão de K1/K10 expressa diferenciação de queratinócitos

suprabasais. Pouca expressão de K5 e K10 em CBC mostra que ele raramente

se diferencia de queratinócitos suprabasais (YOSHIKAWA,1998).

Também foi demonstrado por alguns autores semelhanças

morfológicas entre o CBC e a matriz folicular, dessa vez usando a microscopia

eletrônica;foi encontrando hemidesmossomos pobremente organizados e a

lâmina densa incompleta nestas duas estruturas (KORE-EDA, 1998).

O carcinoma espinocelular na histopatologia possui células

espinhosas atípicas e células diferenciadas que formam centros córneos

(ROBBINS,1989).Mizutami et. al (1998) demonstraram através de

imunohistoquímica que a trombomodulina (TM) imunorreativa é evidenciada em

tumores derivados do CEC, bem com em queratinócitos da camada espinhosa

da pele . A TM não se expressa em CBC e ceratose senil.

O CBC e o CEC podem ocorrer concomitantemente no mesmo

“tumor”, assim chamado carcinoma basoescamoso, tumor metatípico ou tumor

de coalisão (BEER, 2000).

Beer et al. (2000) investigaram o valor da imunohistoquímica na

diferenciação dos carcinomas basocelular, espinocelular e basoescamoso. Eles

arquivaram amostras de tecido embebido em parafina de carcinoma

basocelular (n=39), carcinoma espinocelular (n=23) e carcinoma

basoescamoso (n=13) e coraram imunohistoquimicamente essas amostras

usando um painel de anticorpos Ber EP4 e Antígeno Epitelial de Membrana

(EMA) .Todos os CBC coraram positivamente para Ber EP4, em contraste com

o grupo do CEC, no qual nenhum se corou. A maioria dos CEC (22 de 23) se

coraram com o EMA, nenhum CBC foi evidenciado. Nos casos de carcinoma

basoescamoso ou metatípico houve a reação positiva para Ber EP4 e EMA,

havendo predomínio de um ou outro tumor.Outros marcadores

imunohistoquímicos falharam em diferenciar e especificar o carcinoma

10

basocelular, carcinoma espinocelular e o carcinoma metatípico. Com este

trabalho BER et al. demonstraram que a diferença dos carcinomas basocelular,

espinocelular e basoescamoso pode ser distinguidas imunohistoquímicamente

usando BerEP4 e EMA.

Os adenocarcinomas anexiais cutâneos (AAC) são tumores que se

comportam de maneira agressiva, resultando em metástases precoces. Esses

tumores são classificados de acordo com o grau de diferenciação de suas

células percussoras nos diversos tipos de estruturas anexas da pele, como:

exócrino, apócrino, folicular ou sebáceo (STORM, 2002).

O melanoma maligno é um tumor originado dos melanócitos. O

potencial maligno do MM esta ligada a espessura da infiltração do tumor nas

camadas da pele. Os MM tem uma grande propensão a gerar metástases à

distância.

A exposição aos raios solares tem um papel importante na etiologia

do MM, mas essa relação é mais difícil de explicar do que a relação

estabelecida entre CEC e a exposição aos raios solares.

Através da origem histológica diferente (clones distintos) de tumores

de pele como: O CEC; o CBC; o MM; e o AAC. Procuramos evidenciar o

campo de cancerização.

Essa evidência tem importante implicação clínica já que o “campo de

cancerização” freqüentemente permanece após o tratamento do tumor primário

e pode levar a novos cânceres, designado atualmente pelos clínicos como “um

segundo tumor primário” ou “recorrência local”. (BRAAKHUIS, 2003).

Dessa forma, os tratamentos comumente empregados no câncer

atualmente, como a quimioterapia, a radioterapia e as cirurgias, não seriam

definitivos, e sim paliativos.

A eficácia de novas modalidades terapêuticas que abranjam não só a

lesão desenvolvida, mas todo o epitélio agredido pelo sol, como a

imunoterapia, podem estar indicando o surgimento de uma abordagem mais

completa do tratamento dessas neoplasias. SHUMACK (2003) demostrou que

o Imiquimod a 5% teve sucesso no tratamento de CBC e ceratose actínica.

Esse conceito pode ser extendido para outras regiões do organismo.

11

Objetivos

O objetivo do presente estudo é demonstrar evidências do “campo de

cancerização” através da análise de tumores cutâneos múltiplos (carcinoma

basocelular, carcinoma epidermóide, adenocarcinoma de anexo cutâneo e

melanoma maligno) de origens diferentes, diagnosticados simultaneamente no

mesmo paciente.

12

Casuística e Método

Foi realizado um estudo retrospectivo através da análise de 1035

prontuários de pacientes portadores de tumores de pele entre janeiro de 2003

e novembro de 2005, diagnosticados no Hospital Universitário da Universidade

Federal de Alagoas – HU/UFAL, Santa Casa de Misericórdia de Maceió e

Hospital UNIMED.

I.Critérios de eleição:

Pacientes com tumores múltiplos simultâneos de pele com

histologias diferentes (CBC, CEC, MM, AAC) ou a presença de lesões pré-

malignas (comprovadas), que sabidamente se diferenciam em tumores,

principalmente a ceratose actínica em carcinoma epidermóide. Para realizar

este estudo forma utilizados os seguintes critérios:

II. Critérios de exclusão:

Foram excluídos da casuística todos os pacientes que

apresentaram tumores cutâneos múltiplos de mesma histologia.

III. Análise de dados:

Foram analisados a localização do tumor e o tipo histológico, a

presença de lesões pré-malignas.

IV. Análise histológica:

Foram analizados, por diversos patologistas, em microscopia

óptica as lâminas coradas por hematoxilina-eosina para identificar

respectivamente origem dos tumores.

V. Análise estatística:

Foi realizada observação simples pela freqüência de resultados.

Não houve comparação entre as amostras, não havendo análise estatística

13

Resultados

Foram encontrados entre os 1035 pacientes 22 (2%) casos de

tumores múltiplos de histologias diferentes simultaneamente em um mesmo

paciente. Encontra-se resumido no quadro abaixo (quadro 1) a localização

desses tumores encontrados em cada paciente. No paciente 1 foram

encontrados 1 CBC e 2 Ceratose Actínica (CA) em face. No paciente 2 foram

encontrados 3 CBC e 3 CEC em face. No paciente 3 foram encontrados 1 CA

em face, e 1 CBC, 5 CEC e 3 CA em pescoço. No paciente 4 foram

encontrados 1 CBC e 4 CA na face. No paciente 5 foram encontrados 2 CBC e

3 CA em face. No paciente 6 foram encontrados 1 CBC em face, 1 CEC em

pescoço e 1 CBC em tórax. No paciente 7 foram encontrados 1 CBC e 1 CA

em face. No paciente 8 foram encontrados 3 CBC e 6 CEC em face, e 1 CBC

em tórax. No paciente 9 foram encontrados 1 CBC e 1 CA em face. No

paciente 10 foram encontrados 1 CBC e 2 CEC na face, 1 CBC no pescoço, e

5 CBC e 1 CEC no tórax. No paciente 11 foram encontrados 2 CBC e 2 CA em

Face, e 1 CEC no tórax. No paciente 12 foram encontrados 1 CBC e 1 CEC em

face. No paciente 13 foram encontrados 1 CBC e 1 CEC em face. No paciente

14 foram encontrados 1 CBC e 1 CEC em face. No paciente 15 foram

encontrados 2 CBC e 1 CEC em face. No paciente 16 foram encontrados 1

CBC em face e 1 CEC membro inferior esquerdo. No paciente 17 foram

encontrados 1 CBC e 1 CEC em face. No paciente 18 foram encontrados 5

CBC e 1 CEC em face. No paciente 19 foram encontrados 1 CBC e 1 CEC em

face. No paciente 20 foram encontrados 1 CBC em face 1 CEC em pescoço.

No paciente 21 foram encontrados 1 CBC e 2 MM em membro inferior

esquerdo. No paciente 22 foram encontrados 1 CBC, 1 CEC e 1 AAC na face.

14

paciente Face

N de casos

Pescoço

N de casos

Tórax

N de casos

Membros

N de casos

CB

C

CE

C

\CA

MM AA

C

CB

C

CE

C

\CA

MM AA

C

CB

C

CE

C

\CA

MM AA

C

CB

C

CE

C

\CA

MM AA

C

15

1 1 0\2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

2 3 3\0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

3 0 0\1 0 0 1 5\3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4 1 0\4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

5 2 0\3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

6 1 0 0 0 0 1\0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0

7 1 0\1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

8 3 6\0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0

9 1 0\1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

10 1 2\0 0 0 1 0 0 0 5 1\0 0 0 0 0 0 0

11 2 0\2 0 0 0 0 0 0 0 1\0 0 0 0 0 0 0

12 1 1\0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

13 1 1\0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

14 1 1\0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

15 2 1\0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

16 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1\0 0 0

17 1 1\0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

18 5 1\0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

19 1 1\0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

20 1 0 0 0 0 1\0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

21 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 2 0

22 1 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

QUADRO 1. Tumores CBC ,CEC,MM e AAC em diferentes regiões anatômicas no mesmo paciente.

16

FIGURA 1. tumores múltiplos de pele FIGURA 2. tumores múltiplos de pele

FIGURA 3. Tumores múltiplos de pele FIGURA 4. Tumores múltiplos de pele

17

Discussão

Neste trabalho foi encontrado a presença de tumores de pele de

mais de um tipo (CBC, CEC, MM e AAC) simultaneamente, em várias

localizações, em 2% dos casos analisados, sugerindo que esses tumores

surgiram de uma forma simultânea e multicêntrica (QUADRO 1). Este achado

está de acordo com a literatura, que aponta para a origem diferente desses

tumores.

De acordo com a literatura, a origem diferente dos tumores do tipo

não-melanoma (CBC CEC), melanoma maligno, e adenocarcinonma de anexo

cutâneo pode ser evidenciada apenas pela análise histologica simples, que

demostra clones de celulares percussores distintos.

Já a demostração da origem diferente dos tipos de tumores não-

melanoma (CBC e CEC) pode ser mais difícil, necessitando de recursos mais

apurados na investigação, como a imunohistoquímica.

O CBC tem algumas características que sugerem a sua relação com

os folículos pilosos (KORE-EDA, 1998), como o raro crescimento em áreas de

pele sem folículos pilosos, como palmas, plantas, lábios e mucosas. Na

imunohistoquímica, o CBC expressa positividade para citrulina, evidenciando

sua origem a partir da matriz dos folículos pilosos, uma vez que a citrulina é

encontrada na queratina da camada externa do folículo piloso e não é

encontrada nas queratinas das células basais da epiderme ( KOPKE,2002).

Níveis de anticorpos antiqueratinas K17 mais altos no CBC sugerem

fortemente sua origem folicular, ao mesmo tempo que a pouca expressão de

K1 e K10 em CBC mostra que raramente se diferencia de queratinócitos

suprabasais (YOSHIKAWA,1998).

Por outro lado, evidencia-se a origem do CEC a partir de

queratinócitos da camada espinhosa da epiderme (MIZUTAMI,1996). Na

imunohistoquímica, trombomodulina (TM) é evidenciada em CEC, ceratose

actínica e doença de Bowem, bem com em queratinócitos da camada

espinhosa da pele. A TM não se expressa em CBC ou ceratose senil. Beer et

al. (2000) investigaram o valor da imunohistoquímica na diferenciação dos

carcinomas basocelular, espinocelular e basoescamoso. Eles arquivaram

18

amostras de tecido embebido em parafina de carcinoma basocelular (n=39),

carcinoma espinocelular (n=23) e carcinoma basoescamoso (n=13) e coraram

imunohistoquimicamente essas amostras usando um painel de anticorpos Ber

EP4 e Antígeno Epitelial de Membrana (EMA) .Todos os CBC coraram

positivamente para Ber EP4, em contraste com o grupo do CEC, no qual

nenhum se corou. A maioria dos CEC (22 de 23) se coraram com o EMA,

nenhum CBC foi evidenciado. Nos casos de carcinoma basoescamoso ou

metatípico houve a reação positiva para Ber EP4 e EMA, havendo predomínio

de um ou outro tumor. Outros marcadores imunohistoquímicos falharam em

diferenciar e especificar o carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular e o

carcinoma metatípico. Com este trabalho BER et al. demonstraram que a

diferença dos carcinomas basocelular, espinocelular e basoescamoso pode ser

distinguida imunohistoquímicamente usando BerEP4 e EMA.

Quadro 2. Evidências das origens independentes do CEC e

do CBC, denotando tumores de histologias diferentes

originados de possíveis clones diferentes.

Nesta pesquisa, foi encontrado a presença de lesões pré-malignas

(ceratose actínica) entre os tumores de pele em 7 pacientes (53%),

Características CBC CEC

Tipo de proteína citrulina Trombomodulina

Origem

Camada

externa do

folículo

piloso e

matrix

folicular

Queratinócitos da

camada espinhosa

Níveis elevados de

anticorpos

antiqueratinas

K17 K1 / K10

Imunohistoquímica

específica

Positivo para

Ber EP4Positivo para EMA

19

evidenciando assim a alteração epitelial multicêntrica. Isso significa que os

raios ultra-violetas agiram nas diversas áreas da pele simultaneamente

(CARLSON,2001). A primeira fase da carcinogênese (indução ou iniciação),

que ocorre quando uma porção do DNA é permanentemente alterada, seria

evidenciada com marcadores tumorais com métodos imunohistoquímicos. A

segunda fase da carcinogênese (promoção) é evidenciada pelo surgimento de

ceratose actínica entre os tumores de pele. A terceira fase da carcinogênese

(conversão) foi demonstrada através do surgimento de diferentes tipos de

tumor (CBC, CEC, MM, e AAC) no mesmo paciente.

Os adenocarcinomas anexiais cutâneos (AAC) são tumores

agressivos com origem nas células dos anexos cutâneos da pele e podem ser

classificados de acordo com o grau de diferenciação de suas células

percussoras nos diversos tipos de estruturas anexas (exócrina, apócrina,

folicular, ou sebácea). Sua relação com os raios solares ainda não foi

demostrada geneticamente, mas pode ser observada epidemiologicamente

pelo aparecimento destes preferencialmente em áreas expostas ao sol.

O Melanoma Maligno (MM) é um tumor derivados dos melanócitos

da pele. Tem grande potencial maligno e está ligada , na maioria dos casos, a

infiltração do tumor nas camadas da pele, com grande propensão a gerar

metástases à distância.

A exposição aos raios solares tem um papel importante na etiologia

do MM, Sendo essa relação não tão explícita quanto a relação estabelecida

entre CEC e a exposição aos mesmos.

A lesão decorrente da exposição à luz solar ocorre quando a

radiação ultra-violeta (UV) alcança as células epiteliais onde cada um dos

precursores celulares dos diferentes tumores da pele estão localizados. Sendo

absorvida pelo DNA a radiação UV induz mutações em alguns genes dessas

células epiteliais. As mutações mais significativas ocorrem nos genes

supressores de tumor; como no gene p53 ( para CBC, CEC e MM ). A

inativação desses genes induz a proliferação celular. As alterações do DNA

induzidas pelos raios UV são específicas e podem ser consideradas com a

"assinatura" dos raios UV no DNA (UV signature).

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Neste estudo a exposição aos raios UVB foi relatada por todos os

pacientes 22 (100%). A exposição aos raios ultra-violetas possivelmente

agiram simultaneamente sobre a pele da face, região cervical, tórax, dorso, e

membros, pois todos esses tecidos apresentaram alterações epiteliais ou

neoplasias. Este achado está de acordo com a teoria do “campo de

cancerização” (SLAUGHTER,1953) que afirma que todos os epitélios agredidos

por um mesmo agente carcinógeno respondem simultaneamente a agressão. A

observação de que CBC, CEC, MM e AAC podem ocorrer em múltiplas áreas

suporta esta teoria (YUESHENG, 2002). Um grande campo de epitélio sofre

alterações neoplásicas devido a um longo tempo de exposição aos raios

solares (UVB) simultaneamente. Este é o mecanismo básico para o

desenvolvimento de tumores primários múltiplos na pele.

Em sendo o campo de cancerização verdade, após o tratamento do

tumor inicial, a prevenção do segundo tumor deve ser realizada com drogas

que revertam as mutações genéticas da primeira e da segunda fases da

carcinogênese, pois os “clones diferentes” daquele que originou o tumor, estão

ativados. Assim, os tumores primários poderiam ser a ponta do “iceberg” e os

tratamentos empregados hoje no câncer, com a quimioterapia, radioterapia e

cirurgias, são paliativos e não definitivos, confirmando a observação clínica dos

oncologistas e dos pesquisadores.

Assim, a presença de pelo menos dois tumores de histologias

diferentes em tecidos que foram agredidos pelo mesmo agente carcinogênico

em um mesmo instante, denota que diversos clones tumorais independentes

foram ativados e o princípio do campo de cancerização pode ser evidenciado

nessas situações.

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Conclusões

Nesta amostragem ficam evidenciados os tumores múltiplos

primários, simultâneos, com histologias diferentes; assim demonstrando a

lesão gênica simultânea acarretada pelos raios solares nos epitélios agredidos

pelos mesmos. Dessa forma , evidencio-se o campo de cancerização.

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Maceió, 28 de dezembro de 2005.

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Orientador :Profo Dro Cláudio Eduardo de Oliveira Cavalcanti

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Aluna: Fernanda e Silva Lopes de Pontes

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Aluno: Marcel Davi Loureiro de Melo

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