CENTRO UNIVERSITÁRIO PADRE ANCHIETA

CURSO DE GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA

ALEXANDRE WILSON DA SILVA

EVANDRO GOMES DA SILVA

O USO DA METADONA COMO ANALGÉSICO NA DOR CRÔNICA: UM

LEVANTAMENTO BIBLIOGRÁFICO

JUNDIAÍ - SP2014

ALEXANDRE WILSON DA SILVA

EVANDRO GOMES DA SILVA

O USO DA METADONA COMO ANALGÉSICO NA DOR CRÔNICA: UM

LEVANTAMENTO BIBLIOGRÁFICO

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado

ao Centro Universitário Padre Anchieta, como

requisito para obtenção do título de Bacharel

em Farmácia

Orientadora: Prof. Dr. Verônica Cristina G. Silva

JUNDIAÍ - SP2014

DEDICATÓRIA

A Deus, pela vida e pelas bênçãos que,nos concede diariamente.

Aos nossos pais, o que nos ensinaram com vossos exemplos de vidas e por estarem sempre orando por nós e nos dando todo apoio com amor.

A nossa orientadora, Professora Dr. Veronica Cristina Gomes Soares, pela disponibilidade e principalmente pelas orientações.

SUMÁRIO

1 – INTRODUÇÃO.................................................................................................................05

1.1 – Justificativa..................................................................................................................08

1.2 – Objetivos......................................................................................................................09

1.2.1 – Objetivo Geral.......................................................................................................09

1.2.2 – Objetivos Específicos............................................................................................09

2 - REVISÃO DA LITERATURA.........................................................................................10

4 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.............................................................................0

RESUMO

Palavras-Chave:

ABSTRACT

Key - Words:

1 - INTRODUÇÃO

A dor é provavelmente a razão mais comum para sintomático procurar consulta médica.

Todos os seres humanos foram ou são submetidos a alguma situação que condiciona a sensação

de dor, em algum momento durante a infância ou a vida adulta (LOESER, 1999).

A dor foi conceituada pela primeira vez em 1986, pela Associação Internacional para o

Estudo da Dor, como uma experiência sensorial e emocional desagradável que está associada a

lesões reais ou potenciais. O termo nocicepção está relacionado com o reconhecimento de

sinais dolorosos pelo sistema nervoso, que formulam informações relacionadas à lesão.

Baseado nestes conceitos, o termo dor seria melhor aplicado a seres humanos do que aos

animais, pelo fato deste termo envolver um componente emocional. Mesmo assim tornou-se

uma convenção o uso do termo “dor” para pacientes humanos e animais (HELLEBREKERS,

2002). Luna (2006) considera a dor como sendo o quinto sinal vital, juntamente com a função

cardiorrespiratória e a térmica.

Do ponto de vista temporal a dor pode ser classificada em aguda e crônica. A dor

crônica passa a ser considerada doença quando interfere na qualidade de vida do indivíduo

necessitando, por este motivo, de tratamentos eficazes para evitar o desenvolvimento de

sequelas físicas (atrofia muscular, redução de força muscular, encurtamento e redução da

elasticidade dos tendões e ligamentos), e psíquicas (alterações do sono, ansiedade e depressão)

(JUVER et al, 2005).

Segundo o relatório Observatório Nacional de Saúde, 2002 (ONSA) Portugal é um dos

países da Europa com maior incidência de doenças Crônicas, e é também o segundo país da

Europa com maior percentagem de indivíduos em tratamento de longa duração, e onde o

cidadão tem a pior opinião acerca do seu estado de saúde. Com base no relatório Pain in Europe

(2013), estima-se que em Portugal cerca de 2 milhões de pessoas sofrem de dor crônica.

Os efeitos da incapacidade crônica, bem como os efeitos familiares, sociais e

financeiros inerentes a esta, contribuem todos para o sofrimento prolongado e interferem com a

reabilitação de muitos doentes. Este tipo de dor domina a vida e as preocupações do doente, da

sua família e dos seus amigos. A dor crônica é, geralmente, acompanhada por um conjunto

complexo de alterações somáticas e psicossociais, que constituem uma parte integrante de todo

o problema da dor crônica e intensificam, consideravelmente, o sofrimento do doente. Diante

deste fato o desenvolvimento de novas opções terapêuticas é considerado uma questão de

humanidade (CONIAM & DIAMOND, 2001).

6

As medicações classicamente utilizadas no tratamento da dor crônica de origem

neuropática são os antidepressivos, os anticonvulsivantes (GALER, 2000), além de bloqueios

anestésicos, utilizados em situações específicas. No entanto, alguns pacientes não apresentam

resposta satisfatória, ou porque não ocorre alívio da dor, ou porque não toleram os respectivos

efeitos colaterais.

Na busca de alternativas, os estudos com os antagonistas dos receptores N-metil-D-

aspartato (NMDA), mostraram que esses fármacos poderiam ser utilizados como alternativas

promissoras, caso fossem controlados os efeitos colaterais secundários ao seu uso (EBERT,

1998).

Com base em estudos farmacológicos para o tratamento de dor crônica neuropática

moderada ou intensa foi utilizado um opióide sintético semelhante à morfina, denominado

metadona, agonista dos receptores opióides, e com ação antagonista não competitiva sobre os

receptores NMDA, atenuando os efeitos da tolerância e síndrome de abstinência aos opióides

(PORTENOY, 1986; RIBEIRO, 2002).

A metadona é um opióide originalmente sintetizado por químicos alemães durante a

segunda guerra mundial na tentativa de encontrar uma medicação que substituísse a morfina.

Introduzida no mercado mundial na década de 60 e sua principal utilização era na prevenção e

tratamento da síndrome de abstinência provocada pela interrupção abrupta do uso de opióides,

tornando-se de certa forma estigmatizada e com consequente resistência ao seu uso como

analgésico (CONNER, 2008).

Focalizando as características particulares do metabolismo da metadona, pode-se citar:

ausência de metabólitos farmacologicamente ativos; tendência a manter seus efeitos após uso

prolongado; biodisponibilidade e meia-vida de eliminação individualizada. A metadona possui

uma extensa metabolização hepática pelo processo de N-demetilação, em metabólitos

farmacologicamente inativos, que não se acumulam na insuficiência renal e não são removidos

por hemodiálise. Sendo excretada quase que exclusivamente nas fezes, uma vantagem para

pacientes com insuficiência renal (RAQUEL, 2011).

Ela atravessa livremente a barreira placentária, podendo causar síndrome de abstinência

em recém-nascidos, quando as mães fazem uso da metadona na gravidez. Contudo, as

concentrações encontradas no leite materno não comprometem a amamentação (RIBEIRO,

2002).

Em 1949, Isbell e Vogel demonstraram que a metadona era o medicamento mais efetivo

no tratamento da síndrome de abstinência da heroína, droga responsável pelo maior número de

mortes entre adultos jovens na cidade de Nova York na década de 50 (CONNER, 2008).

7

Apenas em 1971 alarmados com o alto índice de viciados em heroína entre os combatentes da

Guerra do Vietnam, foi regulamentado o programa com uso de metadona oral, implementando

o trabalho iniciado em Chicago por Jerome Jaffe e em Washington por Ropert Dupont

(DUPONT, 1971; JAFFE, 1971).

Desde então a metadona tem sido utilizada como uma alternativa no manejo da

abstinência aos opióides (EFFECTIVE, 1998)

Esse medicamento apresenta eficácia comprovada no tratamento da dor oncológica e

vem sendo cada vez mais utilizada no tratamento da dor crônica de origem não oncológica e na

dor pós-operatória (FILKEL ET AL, 1998)

A metadona é útil em pacientes que desenvolveram tolerância a outros agonistas

opióides ou desenvolveram efeitos colaterais intratáveis durante a terapia. Entre seus benefícios

estão sua eficácia analgésica, baixo custo, ausência de metabólitos ativos, alta

biodisponibilidade após administração oral e longa meia-vida de eliminação. (VERBELY et

al,1975; FERRARI et al, 2004)

Por outro lado, interações medicamentosas e possibilidade de acúmulo da droga devido

à sua longa meia-vida podem trazer sérios riscos ao paciente, sendo fundamental a

compreensão do perfil farmacológico da metadona para seu uso com mais segurança

(VERBELY, 1975; FERRARI, 2004).

Um estudo revelou um aumento de 727% na prescrição de metadona entre 1997 e 2004.

Entretanto, houve um aumento de 1770% no número de mortes relacionadas a ela. Os eventos

graves ocorrem principalmente no início do tratamento ou na fase de conversão do uso de

outros opióides para metadona, sendo fundamental a vigilância (VERBELY,1975; TOOMBS,

2005).

Porém os efeitos benéficos da metadona são incontestáveis. Todavia o seu uso envolve

riscos substanciais que devem ser levados em conta. Houve aumento substancial de casos de

morte associados à metadona entre o final dos anos 90 e o início deste século, resultado tanto

do aumento da quantidade de droga prescrita quanto do seu uso recreativo (TOOMBS, 2005).

Assim podem existir algumas características que complicam sua utilização, como: a

variabilidade de seu tempo de meia-vida, a possível depressão respiratória e as arritmias

cardíacas graves restringem o seu uso mais frequente.

8

1.1 - JUSTIFICATIVAS

A metadona está próxima de completar oito décadas, e ainda ocupa espaço no arsenal

terapêutico atual, não pode ser esquecida e nem desprezada. Tem fundamental importância no

controle da síndrome de abstinência dos recém-nascidos de mães adictas. Os estudos

disponíveis ainda são limitados, mas demonstram que determinadas subpopulações de

pacientes portadores de dor crônica podem alcançar analgesia importante, com pouca tolerância

e baixo potencial para adição, principalmente aqueles refratários aos esquemas terapêuticos

convencionais. A morfina é o opióide padrão, mas alternativas podem ser utilizadas como

oxicodona, hidromorfona ou fentanil, que podem causar dependência e outros efeitos negativos

a saúde humana. A metadona é um opióide sintético, inicialmente utilizado para prevenir

síndrome de abstinência em paciente dependente, que também constitui uma importante opção

no tratamento da dor crônica não oncológica, principalmente dor neuropática.

Dessa forma, o desenvolvimento dessa pesquisa justifica-se pela contribuição

acadêmica, já que a metadona é um dos medicamentos mais importantes utilizados para o

tratamento da dor refratária no contexto dos cuidados paliativos, e normalmente é inicialmente

prescrita por um de um número limitado de médicos que adquiriram a autorização para a sua

utilização. A falta de médicos autorizados, capazes de assumir a prescrição quando o paciente é

estável é uma barreira ao acesso a metadona para analgesia.

9

1.2 - OBJETIVOS

1.2.1 – OBJETIVO GERAL

Neste estudo, objetivamos avaliar criticamente as informações disponíveis na literatura

a respeito do uso da metadona como analgésico no tratamento de dor crônica não oncológica e

o papel da metadona como opção terapêutica.

1.2.2 – OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Como objetivos específicos têm-se:

Analisar quais as vantagens de adotar a metadona como analgésico;

Comparar a metadona com outros analgésicos opióides;

Classificar os seus benefícios e malefícios organismo com uso da metadona;

Gerar material de pesquisa para futuras gerações.

10

2 – REVISÃO DA LITERATURA

2.1 – Dor

A dor foi conceituada pela primeira vez em 1986, pela Associação Internacional para o

Estudo da Dor, como uma experiência sensorial e emocional desagradável que está associada a

lesões reais ou potenciais. O termo nocicepção está relacionado com o reconhecimento de

sinais dolorosos pelo sistema nervoso, que formulam informações relacionadas à lesão.

Baseado nestes conceitos, o termo dor seria melhor aplicado a seres humanos do que aos

animais, pelo fato deste termo envolver um componente emocional. Mesmo assim tornou-se

uma convenção o uso do termo “dor” para pacientes humanos e animais (HELLEBREKERS,

2002). LUNA (2006) considera a dor como sendo o quinto sinal vital, juntamente com a função

cardiorrespiratória e a térmica.

A exposição da pele ou qualquer outro órgão a estímulos potencialmente nocivos induz

à sensação desagradável, informando o indivíduo sobre o perigo real ou potencial para sua

integridade física. Portanto, a informação processada pode ser diferenciada como dor

fisiológica ou dor patológica (FANTONI e MASTROCINQUE, 2002; ALMEIDA et al., 2006).

A dor fisiológica é aquela que induz respostas protetoras, como o reflexo de retirada (ou

reação de fuga), com intuito de interromper a exposição ao estímulo nocivo. Este sinal é típico

da dor aguda produzida por estímulos intensos na superfície da pele.

A dor visceral e a dor somática profunda são causadas por estímulos inevitáveis e

apresentam respostas adaptativas específicas, geralmente são subagudas e podem vir

acompanhadas de respostas autonômicas ou comportamentais específicas (FANTONI e

MASTROCINQUE, 2002; HELLEBREKERS, 2002).

Embora a inatividade temporária e o comportamento protetor como resposta à dor

subaguda possam trazer benefícios, a dor persistente pode levar a um estado de depressão

semelhante ao desencadeado por estímulos estressantes inevitáveis, não podendo ser

considerada como uma resposta adaptativa. Estados dolorosos prolongados estimulam

persistentemente os aferentes nociceptivos induzindo alterações que aumentam os efeitos

deletérios da dor crônica, introduzindo então o conceito de dor patológica. Enquanto a dor

aguda é um sintoma de alguma doença, a dor crônica é uma doença propriamente dita, sendo

nociva e independente ao estímulo que a gerou (FANTONI e MASTROCINQUE, 2002;

HELLEBREKERS, 2002).

11

De acordo com Azevedo et al (2003) e Kazanowski, Laccetti (2005), a dor pode ser

também classificada do ponto de vista temporal, sendo então aguda ou crônica:

A - Dor aguda: sintomas não ultrapassam 6 meses, sendo geralmente atribuída a um

fator precipitante identificável podendo variar de intensidade, tipo, ser constante ou

intermitente. Ocorre com freqüência alterações nos sinais vitais, podendo o paciente apresentar

faces contraídas ou períodos de agitação. A dor aguda está também associada à instalação de

um processo patológico, podendo este ser de origem traumática ou inflamatória estando desse

modo sua duração relacionada à presença do fator causal. Logo, após a resolução deste

processo causal, o quadro de dor não deverá persiste.

B - Dor crônica: refere-se a episódios que levam mais de 6 meses para a resolução,

sendo considerada imprevisível e autolimitada. Durante a sua avaliação geralmente não ocorre

desvio significativo dos sinais vitais, podendo ser observado sensação de fadiga e isolamento

social na maioria dos casos. A dor crônica pode ser acompanhada de depressão, podendo o

paciente vir a apresentar feições faciais relaxadas, níveis de atividade reduzidos e estado

emocional diminuído.

A dor persistente pode ser subdividida segundo sua origem em nociceptiva e

neuropática. A dor nociceptiva resulta da ativação direta de nociceptores da pele e outros

tecidos em resposta a uma lesão tecidual, acompanhada de inflamação. A dor neuropática ou

neurogênica origina-se devido a lesões de nervos periféricos ou do sistema nervoso central

(FANTONI e MASTROCINQUE, 2002; ALMEIDA et al., 2006).

2.2 – Analgésicos

Os analgésicos são uma classe de drogas usadas para aliviar a dor. O alívio da dor

induzida por analgésicos ocorre tanto bloqueando os sinais de dor que vão para o cérebro ou

por interferir com a interpretação que o cérebro dos sinais, sem produzir anestesia ou perda de

consciência. Existem basicamente dois tipos de analgésicos: não-narcóticos e narcóticos.

Deve notar-se que algumas referências incluem a aspirina e outros medicamentos anti-

inflamatórios não-esteróides (AINEs) na classe de analgésicos, porque eles têm algumas

propriedades analgésicas. A aspirina e anti-inflamatórios não esteróides têm principalmente um

efeito anti-inflamatório, ao contrário de ser apenas analgésico.

12

2.2.1 – Classificação dos Analgésicos

2.2.1.1 – Analgésicos Não-Opióides

Antiinflamatórios não-hormonais são os principais medicamentos do grupo. Esses

fármacos agem inibindo a cicloxigenase, diminuindo a síntese de prostaglandinas e,

conseqüentemente, o processo inflamatório (ARANDA et al, 2005). São indicados para dor

leve ou como adjuvante no tratamento da dor moderada e intensa ou quando a dor está

associada a algum processo inflamatório.

Paracetamol

O paracetamol é um medicamento seguro para uso no período neonatal. O início da

ação analgésica é lento, cerca de uma hora, sendo pouco efetivo em processos dolorosos

intensos (GUINSBURG, 1999). A dose preconizada em neonatologia é de 10 a 15 mg.kg-1 em

recém-nascidos de termo e 10 mg.kg-1 em prematuros; com intervalo de seis horas não

devendo exceder cinco doses do fármaco ao dia (GUINSBURG, 1999). Deve ser administrado

por via oral uma vez que o paracetamol venoso não está disponível no Brasil. Ele está indicado

no tratamento de dor com intensidade leve e moderada, é útil como coadjuvante na analgesia

pós-operatória de recém-nascidos, pois não interfere na agregação plaquetária nem induz

irritação gástrica (LYN, 1997). Apresenta baixa hepatotoxicidade em recém-nascidos, uma vez

que as vias enzimáticas hepáticas responsáveis pela produção do metabólito tóxico estão

imaturas. O fármaco está contra-indicado em recém-nascidos portadores de deficiência de

glicose-6-fosfato-desidrogenase (GUINSBURG, 1999).

Dipirona

Em decorrência da falta de estudos clínicos e farmacológicos que respaldem seu uso, o

fármaco não é recomendado nessa faixa etária (GUINSBURG, 1999).. Porém, a grande

experiência com seu uso no Brasil demonstra a segurança e eficácia analgésica e antitérmica,

inclusive no período neonatal, sem incidência aumentada de efeitos colaterais comprovados

(MACHADO, 2006). A dose é de 10 a 15 mg.kg-1 a cada seis horas, podendo ser administrada

por via oral ou venosa (MACHADO, 2006)..

13

Indometacina

Seu uso está indicado em recém-nascidos para tratamento da persistência do canal

arterial, não havendo estudos que justifiquem seu emprego como analgésico no período

neonatal (ARANDA et al, 2005).

2.2.1.2 – Analgésicos Opióides

Constituem a mais importante arma para o tratamento da dor em seres humanos

gravemente enfermos. Os analgésicos opióides ligam-se aos três maiores grupos de receptores

de membrana na medula espinal e no córtex: µ, k e d. O estímulo aos receptores inibe a

transmissão do estímulo nociceptivo aos centros superiores de processamento. Os opióides

inibem a aferência da dor na medula espinal e ativam as vias descendentes inibitórias

(TADDIO, 2002). Devido à ação em outros receptores opióides, podem causar depressão

respiratória, sedação, íleo, retenção urinária, náusea, vômitos e dependência física (TADDIO,

2002; BELLU R, 2005). A via oral é de mais fácil administração e proporciona níveis séricos

constantes, mas não é apropriada para pacientes gravemente enfermos ou após grandes

procedimentos cirúrgicos. Nesse caso, a via venosa deve ser usada ponderando-se o uso em

infusão contínua a fim de se evitar flutuações nos níveis séricos do fármaco. Deve-se evitar a

aplicação intramuscular porque ela causa dor, mas esses agentes podem ainda ser usados pelas

vias transdérmica, transmucosa, retal, subcutânea, intratecal e peridural (GUINSBURG R,

1999).

Exemplos de Analgésicos Opióides:

Morfina

A morfina é um potente analgésico. É freqüentemente usada em pós-operatório, em

situações associadas a dores severas e na manutenção de pacientes em ventilação mecânica.

Sua farmacocinética é influenciada pela idade. No primeiro mês de vida, as crianças não

eliminam a morfina eficazmente. Por causa desta imaturidade e da sensibilidade dos receptores

de opióides no período neonatal, os recém nascidos são mais suscetíveis à depressão

respiratória causada pela morfina do que os adultos (MCRORI et al, 1992; BHATet al, 1990).

A depuração e a meia-vida da morfina (2 a 4 horas) se igualam aos valores dos adultos ao redor

dos seis meses de vida (MCRORI et al, 1992). O metabólito ativo é excretado por via renal, por

isso em pacientes com insuficiência renal seus efeitos podem ser prolongados. Pode induzir à

liberação de histamina, que se manifesta por broncoespasmo, hipotensão e prurido, porém

14

dificilmente contra-indicam sua utilização. Por isso tem se evitado a utilização de morfina em

pacientes com grave instabilidade cardiovascular (choque) e severo broncoespasmo. Entretanto,

em vários serviços ao redor do mundo tem utilizado-se a morfina nestas situações, sem

prejuízos maiores aos pacientes.

A morfina pode ser utilizada por via endovenosa, intramuscular, subcutânea e por via

oral. O início do efeito de analgésico, após administração intravenosa, se dá em 10 a 15

minutos. A dose padrão inicial de 0,1–0,2 mg/kg (EV) seguida de uma infusão de 20–60

μg/kg/hora proporciona um seguro alívio da dor em pacientes com ventilação espontânea. Os

recém-nascidos e os pneumopatas crônicos têm os reflexos de proteção respiratórios

prejudicados, o que aumenta o risco de depressão respiratória neste grupo de pacientes. Doses

mais altas podem ser administradas para as crianças com suporte ventilatório, devendo ser

ajustadas de acordo com a resposta clínica. Os recém nascidos que recebem opióides devem

estar continuamente monitorizados, preferencialmente com oximetria de pulso e em local que

permita rápida intervenção para manutenção de via aérea, a simples observação da freqüência

respiratória é inadequada para predizer apnéia.

Fentanil

O fentanil é um opióide semi-sintético com rápido início de ação e, mesmo quando

grandes doses são empregadas, não se observa instabilidade cardiovascular relevante. É 100

vezes mais potente que a morfina. Os efeitos de uma única dose são determinados pela

distribuição da droga nos compartimentos periféricos (JOHNSON ET AL, 1984). Porém, após

um longo período de infusão, a droga retorna à circulação inalterada (redistribuição), e isto

resulta em um aumento da meia-vida em até 21 horas (KATZ et AL, 1993). Portanto, em

pacientes que apresentem sinais de impregnação (sedação excessiva), recomenda-se a

interrupção momentânea da infusão, para que ocorra a redistribuição da droga e sua eliminação

até atingir um steady state que resulte em sedação e analgesia adequada, quando então se

reinicia a infusão. A taxa de metabolismo é dependente do fluxo sangüíneo hepático, e a sua

eliminação é mais rápida nas crianças do que nos adultos, por esta razão os pacientes

pediátricos toleram maiores doses sem depressão respiratória.

Por causa de seu rápido início de ação, o fentanil tem vantagens em relação à morfina

em certas situações. A dose efetiva para procedimentos dolorosos é 1-5 μg/kg, porém em razão

de seu rápido efeito, necessitam, na maior parte das ocasiões, de uma infusão de 1-10

μg/kg/hora para obter analgesia contínua. O fentanil também é útil como um agente anestésico

15

em pacientes com resistência vascular pulmonar lábil (HICKEY ET AL, 1985), porém ele não

previne o aumento da pressão vascular pulmonar causada por hipóxia (VACANTI et al, 1984).

Infusões de 1-5 μg/kg /hora produzem sedação efetiva em neonatos em ventilação mecânica. A

tolerância, observada tanto em neonatos como em crianças mais velhas, desenvolve-se

rapidamente, e um ajuste da taxa de infusão pode ser necessário (ARNOLD et al, 1991). Em

algumas situações que requerem analgesia e sedação por tempo prolongado (p.ex.: politrauma,

queimados, etc.), pode ser necessário aumentar a infusão até 10 μg/kg/hora para compensar o

efeito da tolerância. Entretanto, deve-se ressaltar que uma dose cumulativa superior a 1,5

mg/kg e/ou uma duração de infusão maior que 5 dias estão relacionadas a uma chance de mais

de 50% de induzir à abstinência (KATZ, 1994).

O efeito adverso mais temido é a rigidez da parede torácica, que está relacionada com a

dose administrada (maior que 5 μg/kg) e a velocidade de infusão. Este efeito pode ser

antagonizado com a infusão de relaxante muscular e naloxone. A infusão isolada de naloxone

não é suficiente para reverter rapidamente este quadro. O fentanil, por sua ação rápida, também

pode ser usado de forma satisfatória em anestesia epidural.

Meperidina

A meperidina é 10 vezes menos potente que a morfina. Tem um metabólito que em altos

níveis (efeito cumulativo após uso freqüente) pode induzir à crises convulsivas. Sua dose

habitual situa-se entre 1 a 2 mg/kg (EV), com início de ação mais lento que a morfina e meia-

vida entre 3 e 6 horas, podendo causar depressão do débito cardíaco, liberação de histamina e

taquicardia. Em razão de suas desvantagens em relação à morfina e ao fentanil, seu uso em

emergência e em UTI é muito restrito, estando reservado para os casos de reação grave à

anfotericina.

Sufentanil

Opióide sintético, agonista potente do receptor µ apresentando meia-vida curta. Sua

meia-vida contexto sensitiva após quatro horas de infusão é de 30 min, apresentando meia-vida

de eliminação de 2,2 a 4,6 horas e equilíbrio entre o plasma e o encéfalo de 6,2 minutos

(STOELTING, 2006). Como o sufentanil é altamente ligado à glicoproteína ácida alfa-1, a

ligação protéica do fármaco é dependente dos níveis séricos dessa proteína. Como a

concentração plasmática dessa proteína é diminuída em recém-nascidos, o fármaco na forma

livre é muito maior nesses pacientes do que em crianças maiores (MEISTELMAN et al, 1990).

Os estudos de farmacocinética do sufentanil mostram resultados semelhantes aos do fentanil,

16

como clearance diminuído e meia-vida de eliminação aumentada nos recém-nascidos

prematuros, comparados com os recém-nascidos de termo e crianças maiores (FRANCK,

1998). A dose é de 0,5 a 1,5 µg.kg-1por dose. A injeção rápida pode levar a rigidez torácica,

vômitos e convulsões (MACHADO, 2006).

Alfentanil

Opióide sintético derivado do fentanil apresentando um quarto de sua potência. O início

de ação após infusão venosa é imediato e o pico do efeito acontece em um minuto com um

t1/2Ke0 de 0,9 a 1,4 minuto (CAMU, 2002; STOELTING, 2006). A meia-vida contexto

sensitiva após quatro horas de infusão é de 60 minutos e a duração de ação é de cerca de um

terço da do fentanil (CAMU, 2002; STOELTING, 2006). De maneira geral, o clearance do

alfentanil está diminuído nos recém-nascidos e sua meia-vida é prolongada (TADDIO, 2002;

CAMU, 2002). O volume de distribuição pode estar aumentado por causa da maior

percentagem de água corporal e/ou pela diminuição da ligação às proteínas (TADDIO, 2002;

CAMU, 2002).

Remifentanil

Opióide sintético, agonista dos receptores µ, possuindo a mesma potência do fentanil.

Apresenta todas as características farmacodinâmicas de sua classe (analgesia, estabilidade

hemodinâmica, depressão respiratória e rigidez muscular), porém apresenta perfil

farmacocinético único devido à estrutura éster que o torna suscetível ao rápido metabolismo

por esterases plasmáticas e teciduais não-específicas e que redunda em sua ação ultracurta28. A

meia-vida contexto-sensitiva após quatro horas de infusão é de apenas quatro minutos, fazendo

com que o término da ação independa do tempo de infusão (STOELTING, 2006). Assim, a

recuperação dos efeitos do remifentanil ocorre rapidamente (dentro de cinco a dez minutos) e

um nível fixo de concentração é atingido após cinco a dez minutos de uma mudança na

velocidade de infusão. Durante a meia-vida de distribuição (0,9 minuto) e eliminação (6,3

minutos) é estimado que 99,8% do remifentanil seja eliminado. Portanto, ao contrário de outros

análogos do fentanil a duração de ação do remifentanil não aumenta com a administração

prolongada (STOELTING, 2006). Além disso, a farmacocinética não se altera na presença de

insuficiência hepática ou renal desde que o metabolismo pelas esterases não-específicas esteja

preservado (HOKE et al, 1997). Os efeitos farmacodinâmicos seguem de perto as

concentrações sangüíneas, permitindo correlação direta entre dose, níveis sangüíneos e a

17

resposta (ECK, 1998). Podem ocorrer alterações hemodinâmicas (hipotensão arterial e

bradicardia); respiratórias (depressão respiratória); rigidez muscular relacionada com a dose e a

velocidade de infusão de um bolus. Por outro lado, não se observa liberação de histamina em

doses convencionais (STOELTING, 2006).

Samartino e col. avaliaram a eficácia e segurança do uso contínuo por via venosa de

remifentanil em recém-nascido prematuro que seriam submetidos à laserterapia para tratamento

da retinopatia da prematuridade. A recuperação rápida e o retorno ao status pré-operatório,

associado à ausência de efeitos colaterais e aos excelentes níveis de analgesia e anestesia

obtidos confirmaram a eficácia e a segurança da administração contínua de remifentanil em

recém-nascidos prematuros e dão substrato à escolha desse opióide (Sammartino et al, 2003).

As doses variam de acordo com o objetivo desejado e, em recém-nascidos a dose inicial em

bolus para intubação varia de 1 a 3 µg.kg-1 e para infusão contínua de 0,1 a 5 µg.kg-1.min-1

(SILVA et al, 2005).

2.2.1 – Mecanismo de Ação dos Analgésicos Opióides

Os fármacos analgésicos opióides, chamados também de analgésicos narcóticos ou de

hipoanalgésicos, atuam no controle da dor. A dor é uma conseqüência percentual final do

processamento neuronal de determinada informação sensorial. O estímulo inicial surge na

periferia e é transferido, sob múltiplos controles, através de transmissores sensoriais no sistema

nervoso central até o córtex. A tradução de estímulos nocivos externos e intensos despolariza as

terminações nervosas periféricas de neurônios sensoriais primários de alto limiar.

Os neurônios sensoriais primários são denominados nociceptores pelo fato de

responderem a estímulos nocivos, e necessitam de um forte estímulo capaz de lesar

potencialmente o tecido para a despolarização de suas terminações nervosas. Os potenciais de

ação resultantes são conduzidos até o sistema nervoso central pelos axônios dos neurônios

sensoriais aferentes primários, seguindo o seu trajeto inicialmente nos nervos periféricos e, a

seguir nas raízes dorsais que, em seguida, fazem sinapse em neurônios no corno dorsal da

medula espinhal. Esses neurônios secundários transmitem a informação ao tronco encefálico e

ao tálamo que, transmitem sinais ao córtex, hipotálamo e sistema límbico. A transmissão é

modulada em todos os níveis do sistema nervoso por interneurônios inibitórios e excitatórios.

As terminações periféricas dos neurônios nociceptores respondem ao estímulo térmico,

estímulos mecânicos, como também a múltiplos mediadores químicos, como o ATP, aminas,

prótons, potássio, bradicinina, citocinas e substância P. Os axônios dos neurônios aferentes

primários que conduzem a informação das terminações periféricas para o sistema nervoso

18

central podem ser agrupados em: fibras A de condução rápida, que respondem com baixo

limiar de estímulos mecânicos e que são ativadas por toque leve, vibração ou movimento de

pelos; fibras A, que conduzem com velocidade intermediária e respondem a estímulos de frio,

calor e mecânicos de alta intensidade; e as fibras C que conduzem lentamente e fazem sinapse

na medula espinhal e respondem, tipicamente de modo polimodal, são fibras capazes de

produzir potenciais de ação em resposta ao calor, temperatura morna, estímulos mecânicos

intensos ou irritantes químicos (nociceptores polimodais). As fibras A e C terminam nas

lâminas mais superficiais do corno dorsal (lâminas I e II). Para que ocorra a condução, os

canais de sódio regulados por voltagem devem converter a despolarização da terminação

periférica em potencial de ação.

A transmissão sináptica na medula espinhal é regulada pelas ações de interneurônios

inibitórios locais e projeções que descendem do tronco encefálico para o corno dorsal e limitam

a transferência da informação sensorial para o cérebro. Esses locais representam um importante

local de intervenção farmacológica. Os principais neurotransmissores inibitórios no corno

dorsal da medula espinhal são os peptídeos opioides, a norepinefrina, a serotonina, a glicina e o

GABA. Atuam tanto nível pré-sináptico quanto pós-sináptico, inibindo a transmissão.

2.3 - Mecanismo de Ação da Metadona no Organismo Humano

2.4 - Farmacocinética

2.5 - Riscos Associados à Metadona

2.6 - Uso Clínico da Metadona

3– METODOLOGIA

4 - CONCLUSÃO

5 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ALMEIDA, T. P.; MAIA, J. Z.; FISCHER, C. D. B.; PINTO, V. M.; PULZ, R. S.;

RODRIGUES, P. R. C. Classificação dos processos dolorosos em medicina veterinária.

19

ARANDA JV, CARLO W, HUMMEL P et al. — Analgesia and sedation during mechanical

ventilation in neonates. Clin Ther, 2005.

ARNOLD J.H., TRUOG R.D., SCAVONE J.M., FENTON T. Changes in the

pharmacodynamic response to fentanyl in neonates during continuous infusion. J Pediatr 1991.

AURET, K., ROGER GOUCKE, C., ILETT, K.F., et al. Pharmacokinetics and

pharmacodynamics of methadone enantiomers in hospice patients with cancer pain.

Therapeutic Drug Monitoring, 2006.

AMERICAN ACADEMY OF PAIN MEDICINE, American Pain Society.The Use of Opioids

for the Treatment of Chronic Pain. Glenview: American Academy of Pain Medicine and

American Pain Society; 1997.

BHAT R, CHARI G, GULATI A, ALDANA O, VELAMATI R, BHARGAVA H.

Pharmacokinetics of a single dose of morphine during the first week of life. J Pediatr 1990.

BELLU R, DE WAAL KA, ZANINI R — Opioids for neonates receiving mechanical

ventilation. Cochrane Database Syst Rev, 2005.

CAMU F, VANLERSBERGHE C — Pharmacology of systemic analgesics. Best Pract Res

Clin Anaesthesiol, 2002.

CONNER, KO, ROSEN D: “You’re nothing but a junkie”: The multiple experiences of stigma

in an aging methadone maintenance population. Journal of Social Work Practice in the

Addictions 2008.

CONIAM, S.W., DIAMOND, A.W.. Controle da dor crônica. Lisboa: Climepsi editors 2001.

DOLE V, NYSWANDER M. A Medical treatment for diacetylmorphine (heroin) addiction. A

clinical trial with methadone hydrochloride. JAMA. 1965.

DUPONT R, KATON R. Development of a heroin-addiction treatment program. Effect on

urban crime. JAMA. 1971.

EBERT B, THORKILDSEN C, ANDERSEN S ET AL - Opioid analgesics as non-competitive

N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonists. Biochem Pharmacol, 1998.

ECK JB, LYNN AM — Use of remifentanil in infants. Paediatr Anaesth, 1998.

20

Effective medical treatment of opiate addiction. National Consensus Development Panel on

Effective Medical Treatment of Opiate Addiction. JAMA. 1998.

FANTONI, D. T.; MASTROCINQUE, S. Fisiopatologia e Controle da Dor. In: FANTONI,

D.T.; CORTOPASSI, S. R. G. Anestesia em Cães e Gatos. São Paulo: Rocca, 2002. p. 323-334.

FERRARI A, COCCIACP, BERTOLINI A, STERNIERI L. Methadone: metabolism

pharmacokinetics and interactions. Pharmacol Res. 2004

FILKEL AG, TOOMEY TC ABASHIAN S, MANNJD. Methadone in chronic non-malignant

pain: a retrospective study. The Pain Clinic 1998.

FISHMAN SM, WILSEY B, MAHAJAN G, MOLINA P – Methadone reincarnated: nouvel

clinical applications with related concerns. Pain Med, 2002.

FRANCK LS, MIASKOWSKI C — The use of intravenous opioids to provide analgesia in

critically ill, premature neonates: a research critique. J Pain Symptom Manage, 1998.

GALER BS, DWORKIN RH - Pharmacologic Treatment of Neuropathic Pain, em: Galer BS,

Dworkin RH - A Clinical Guide to Neuropathic Pain, 1st Ed, New York, Editora TheMc Graw-

Hill Companies, 2000;49-51.

GOZZANI JL - Fisipatologia da Dor, em: Cavalcanti IL, Madalena ML – Dor 1° Ed, Rio de

Janeiro, Editora AS RJ, 2003.

GUINSBURG R. - Avaliação e tratamento da dor no recém-nascido. J Pediatr (RJ), 1999.

HELLEBREKERS, L. J. Dor em Animais. São Paulo: Manole, 2002.

HICKEY P, HANSEN DD, WESSELL DL, LANG P, JONAS RA, ELIXSON EM. Blunting of

stress response in the pulmonary vasculature of infants by fentanil. Anesth Analg 1985.

HOKE JF, SHLUGMAN D, DERSHWITZ M et al.— Pharmacokinetics and

pharmacodynamics of remifentanil in persons with renal failure compared with healthy

volunteers. Anesthesiology, 1997.

JAFFE J, SENAY E. Methadone and l-methadyl acetate. Use in management of narcotics

addicts. JAMA. 1971.

21

JOHNSON KL, ERICKSON JP, HOLLEY FO, SCOTT JC. Fentanyl pharmacokinetics in the

paediatric population. Anesthesiology 1984.

JUVER J. P. S., FIGUEIREDO N. V., BARRUCAND L., TOSTES M. A. Uso da Metadona no

Tratamento da Dor Neuropática Não-Oncológica. Relato de Casos, Revista Brasileira de

Anestesiologia, Vol. 55, Nº 4, Julho - Agosto, 2005

KATZ R, KELLY WH. Pharmacokinetics of continuous infusions of fentanyl in critically ill

children. Crit Care Med 1993.

KATZ R, KELLY WH, HSI A. Prospective study on the occurrence of withdrawal in critically

ill children who receive fentanyl by continuous infusion. Crit Care Med 1994.

LOESER JD, MELZACK R - Pain: an overview. Lancet, 1999

LUNA, S. P. L. Dor, analgesia e bem estar animal. ANAIS - I Congresso Internacional de

Conceitos em Bem-estar Animal, p. 16-18, 2006.

LIU JG, ANAND KJ. Protein kinases modulate the cellular adaptations associated with opioid

tolerance and dependence. Brain Res Brain Res Rev. 2001.

LYN YC, SUSSMAN HH, BENITZ WE — Plasma concentrations after rectal administration

of acetaminophen in preterm neonates. Paediatr Anaesth, 1997.

MACHADO MGP, BARBOSA RFB, SILVA YP — A dor em neonatologia, em: Silva YP,

Silva JF Dor em Pediatria. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2006.

MCRORI TI, LYNN AM, NESPECCA MK, OPHEIM KE, SLATTERY JT. The maturation

of morphine clearance and metabolism. Am J Dis Child 1992.

MEISTELMAN C, BENHAMOU D, BARRE J et al. — Effects of age on plasma protein

binding of sufentanil. Anesthesiology, 1990.

NANJI AA, FILIPENKO JD. Rhabdomyolysis and acute myoglobinuric renal failure

associated with metadone intoxication. J Toxicol CLin Toxicol 1983.

OBSERVATÓRIO NACIONAL DE SAÚDE (ONSA) - A Dor na População Portuguesa -

Alguns Aspectos Epidemiológicos do Instituto Nacional de Saúde Dr. Ricardo Jorge 2002.

22

VERBELY K, VOLACKA J, MULE S, RESNICK R. Methadone in man: pharmacokinetic and

excretion studies in acute and chronic treatment. Clin Pharmacol Ther. 1975

JUVER J. P. S., FIGUEIREDO N. V., BARRUCAND L., TOSTES M. A. Uso da Metadona no

Tratamento da Dor Neuropática Não-Oncológica. Relato de Casos, Revista Brasileira de

Anestesiologia, Vol. 55, Nº 4, Julho - Agosto, 2005.

PORTENOY RK, FOLEY KM - Chronic use of opioids analgesics in non-malignant pain:

report of 38 cases Pain, 1986.

RAQUEL WANZUITA; Repercussão da Substituição da Infusão Venosa de Fentanil por

Metadona Enteral Sobre o Tempo de Desmame da Ventilação Mecânica em Pacientes Graves

Internados em Unidades de Terapia Intensiva de Adultos, tese de doutorado, USP, 2011.

REISINE T. PASTERNAK G. Opioid analgesics and antagonists. In: Limbird LE, Hardman

JG, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacologic Basis Therapeutic. 9th ed. Ney York, NY:

McGraw-hill; 1996.

RIBEIRO S, SCHIMIDT AP, SCHIMIDT SRG - O uso de opióides no tratamento da dor

crônica não-oncológica: o papel da metadona. Rev Bras de Anestesiol, 2002.

ROSS AK, DAVIS PJ, DEAR GD et al. — Pharmacokinetics of remifentanil in anesthetized

pediatric patients undergoing elective surgery or diagnostic procedures. Anesth Analg, 2001.

SAMMARTINO M, BOCCI MG, FERRO G et al. — Efficacy and safety of continuous

intravenous infusion of remifentanil in preterm infants undergoing laser therapy in retinopathy

of prematurity: clinical experience. Paediatr Anaesth, 2003.

SHAIOVA L, BERGER A, BLINDERMAN CD ET AL. – consesus guideline on parenteral

methadone use in pain and palliative care. Palliat Support Care, 2008.

SILVA YP, GOMEZ RS, BARBOSA RF et al. — Remifentanil for sedation and analgesia in a

preterm neonate with respiratory distress syndrome. Paediatr Anaesth, 2005.

STOELTING RK, HILLER SC — Opioids agonists and antagonists, em: Stoelting RK, Hiller

SC Pharmacology & Physiology in Anesthetic Practice, 4th Ed, Philadelphia, Lippincott

Williams & Wilkins, 2006.

23

TADDIO A — Opioid analgesia for infants in the neonatal intensive care unit. Clin Perinatol,

2002.

TEIXEIRA MJ, TEIXEIRA WGI, KRAYCHETTE DC – Epidemiologia Geral da Dor em:

Teixeira MJ – Dor: Contexto Interdisciplinar, 1 Ed, Curitiba, Editora Maio, 2003.

TOOMBS JD, Kral LA: Methadone treatment for pain states. Am fam Physician 2005.

VACANTI JP, CRONE RK, MURPHY JD, SMITH SD, BLACK PR, et al.The pulmonary

haemodynamic response to perioperative anaesthesia in the treatment of high-risk infants with

congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg 1984.

24