Tecnologia Farmacêutica de Fitoterápicos

Profa Dra Samanta Cardozo Mourão

Universidade Federal Fluminense

Faculdade de Farmácia

Departamento de Tecnologia Farmacêutica

Fitoterápicos: medicamentos obtidos a partir de plantas medicinais.

derivados de droga vegetal (extrato, tintura,

óleo, cera, exsudato, suco, e outros)

Introdução

Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou

elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins

de diagnóstico

•Qualidade

•Eficácia

•Composição padronizada

•Segurança

Eficácia e a segurança

•levantamentos etnofarmacológicos,

•documentações tecnocientíficas em bibliografia e/ou

•publicações indexadas e/ou

•estudos farmacológicos e toxicológicos pré-clínicos e

clínicos.

Introdução

Qualidade

•controle das matérias-primas,

•do produto acabado,

•materiais de embalagem,

•formulação farmacêutica

•estudos de estabilidade.

•Técnicas de produção

•Formulação e FF

•Controle de qualidade.

F

i

t

o

t

e

r

á

p

i

c

o

s

tecnologia

Registro de medicamentos fitoterápicos

RDC 14/10 -registro

RDC 140/03 Port 110/97

RDC 333/03

RE 01/05

RE 899/03

IN 5/10 – lista RB

IN 5/08 – registro simplificado

RE 90/04 – estudo de toxicidade pré-clinica

RE 91/04 – pós-registro

RDC 13/13– BPF tradicionais

IN 14/13 – BPF insumo

Rev. Bras. Farmacogn. 18(2): Abr./Jun. 2008

• Característica do mercado de Fitoterápicos

(produção)

• No mundo

• US$ 21,7 bi/ano

• No Brasil

• US$ 160 mi/ano (estimativa)

• Crescimento de venda

• 15% ao ano – fitoterápicos

• 4% ao ano – produtos sintéticos

Dados: Febrafarma, 2007

Mercado

• centralizado

2%

6% 8%

62%

22%

Empresas detentoras de registro de Fitoterápicos , por Região

Norte Nordeste Centro-Oeste Sudeste Sul2%

4%

4%

57%

33%

Registro de Fitoterápicos, por Região

Norte Nordeste Centro-Oeste Sudeste Sul

Rev Bras de Farmacognosia, 18(2): 314-319, Abr/Jun 2008

Mercado

• Maytenus ilicifolia (Espinheira – Santa)

• Mikania glomerata (Guaco)

• Cynara scolymus (Alcachofra)

• Schinus terebenthifolius (Aroeira)

• Rhamnus purshiana (Cáscara Sagrada)

• Harpagophyttum procumbens (Garra do diabo)

• Glycine max (isoflavonas)

• Uncaria tomentosa (Unha de Gato)

• Mentha piperita (Hortelã)

• Aloe vera (Babosa)

• Salix alba (Salgueiro)

• Plantago ovata (Plantago)

Fitoterápicos - SUS

Desenvolvimento Etapa Objetivos Métodos

Estudos botânicos Identificação da espécie vegetal

Análise das características anatômicas e morfológicas

Estudos agronômicos Otimização da produção de biomassa e constituintes ativos

Estudos de micropropagação, melhoramento genético inter-relações ecológicas, beneficiamento e armazenagem

Estudos químicos Identificação e caracterização da espécie vegetal

Isolamento, elucidação estrutural e identificação de constituintes importantes

Estudos de atividade biológica

Caracterização da atividade farmacológica e toxicológica dos derivados extrativos, frações ou substância bioativas

Estudos in vitro e in vivo

Desenvolvimento de metodologias analíticas

Avaliação da qualidade do produto fitoterápico nas etapas do ciclo de produção

Métodos químicos, FQ e tecnológicos (farmacopeias e literatura técnico-científica

Estudos de formulação

Seleção de adjuvantes, método extrativo, processos de produção de FF

Delineamento experimentais

Desenvolvimento

Processamento do material vegetal

Cultivo e colheita da droga Vegetal

Secagem

Estocagem

Moagem ou redução de tamanho

Extração

Filtração / clarificação

Concentração: eliminação parcial do solvente

Secagem: obtenção extrato seco

Cultivo e colheita

•Produção abundante e homogenea de MP

•Preservação da espécie e biodiversidade

•Otimização da biomassa e ativos

•Redução de extrativismo e extinção

•Sustentabilidade

Qualidade atendimento de especificações

botânicas, agronômicas fitoquímicas

Sazonalidade

Desenvolvimento da planta

Maior biomassa

Maior quantidade de ativo

Pós-colheita

•Inspeção visual

•Limpeza e descontaminação

•Rendimento

•Separação manual

•Secagem, armazenamento, transporte

Secagem

•Ao ar livre

Secagem

•Estufas

Moagem

Mecanismo de redução

◦ Corte / impacto / atrito

Equipamentos utilizados

◦ Moinhos de facas

Para folhas, talos, cascas e raízes

◦ Moinhos de martelo

Para drogas friáveis , contém resinas

◦ Moinhos de discos

Extratos secos, frutos dessecados, sementes

Moinho de martelo

Martelo fixo

Martelo oscilante

Moagem

Classificação 100 % das particulas passam no

tamis de

No máximo 40 % das particulas

passam no tamis de

Grosso 1,70 mm 0,355 mm

Moderadamente grosso 0,710 mm 0,250 mm

Semi fino 0,355 mm 0,180 mm

Fino 0,180 mm ----

Finíssimo 0,125 mm ----

Classificação dos pós

Farm Bras IV, 1988

Moagem

Extração

Métodos

Maceração

Infusão

Digestão

Decocção

Percolação

Extração por contra-corrente

Processo extração:

•Molhagem, penetração e intumescimentos

•Lixiviação da substâncias na superfície e dissolução das

substâncias no interior das células e difusão afinidade química

Fatores:

•Tamanho e AS da partícula

•Porosidade

•Composição (viscosidade)

•Agitação

•Temperatura

•Solvente

Extração

Extração

Extração

Filtração / Clarificação

Concentração

Secagem (extrato seco)

◦ Aumentar o teor de sólidos para:

Alcançar um determinado teor de resíduo seco;

Fabricar extratos moles;

Etapa preliminar para fabricação dos extratos secos

Secagem

Método Fundamento

Secagem por

aspersão

Transferência de calor por convecção à alta

temperatura para líquido de alimentação

na forma de gotículas

Secagem em estufas Longo tempo de exposição à temperatura

de 40oC

Liofilização Congelamento sublimação da água

Microondas Frequencia de 2400-2500 MHz sob pressão

reduzida

Secagem

◦ Dispersão do fluido em gotículas;

◦ Contato das gotículas com ar aquecido;

◦ Evaporação do solvente e formação da partícula sólida

Secagem por aspersão

Secagem

Secagem por aspersão

Secagem

Secagem por aspersão - Variáveis

•Velocidade de aspersão

•Pressão de aspersão

•Viscosidade da solução

•Teor de sólidos

•Material de carga

•Temperatura de entrada

•Temperatura de saída

Soluções extrativas

Obtidas pela dissolução parcial de uma droga de composição

heterogênea em um determinado solvente

•Extrato fluido •Tintura •Alcoolatos

•Xarope base •Preparação semi-sólida (gel, creme, pomada)

concentração

•Extrato mole •Preparação semi-sólida (gel, creme, pomada)

secagem

•Extrato seco •Solução •Cápsulas •Comprimidos •Comprimidos revestido

Desenvolvimento de formas farmacêuticas

Desenvolvimento de formas farmacêuticas

Obtenção a partir de extratos padronizados

Padronização: especificar determinada composição de marcadores químicos no extrato

Extratos Nomenclatura Solvente Estabilidade

Líquidos Infuso Água Baixa FQ e microbiológica

Decocto

Macerado Etanol ou misturas hidroalcóolicas

Capacidade conservante relacionada ao grau alcóolico, reações oxidação, hidrólise e precipitação

Turbolizado

Percolado

Tintura

Alcoolato

Extrato fluido

Sucos Baixa FQ e microbiológica

Semi-sólidos

Extrato mole Água e/ou residuos de outros solventes

Fraca FQ e microb., dificuldade no manuseio e incorporação

Sólidos Extrato ou produto seco

Alta FQ e microbiológica, vantagens no manuseio e incorporação

Desenvolvimento de formas farmacêuticas – líquidas

Xaropes /soluções

Preparações farmacêuticas aquosas, límpidas, concentradas

de açúcar ou de outra substância que o substitua com ou

sem acréscimo de flavorizantes e ativos

•Conservante

•Edulcorante

•Viscosidade elevada

•Constante dielétrica =

60

•Densidade 1,31 -1,32

Propriedades:

•Extrato

•Adjuvantes: conservantes,

aromatizantes,

acidulantes, edulcorantes

•Veículo

Formulação:

Desenvolvimento de formas farmacêuticas – líquidas

•Efeito de excipientes (doadores de viscosidade)

•Estudo de solubilidade

Desenvolvimento e caracterização:

•Aspectos visuais (ausência precipitados)

•pH

•Comportamento reológico

•Análise de teor (marcador)

•Atividade biológica

Estudo estabilidade

EFFECT OF pH AND VISCOSITY-INCREASING AGENTS ON SHAMPOO´S PROPERTIES CONTAINING PLANT EXTRACT KALLEMBACK, R.M.[1], PINHEIRO, D.A..[1], MOURÃO S. C.[1]

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8

Vis

co

sid

ad

e (

mP

a s

)

Concentração NaCl (%)

5

5,5

6

5E

5,5E

6E

Solução: cada 15 mL da solução contêm: Extrato hidroalcoólico de Aesculus hippocastanum – sementes ...................................... 4,0 mL (Padronizado em 10mg/mL (1%) de escina) Excipientes: sorbitol 70%, aroma de avelã, sacarina sódica, corante caramelo tipo c, metilparabeno, propilparabeno, álcool etílico 96º GL, água purificada

Cada mL de xarope contém: Hedera helix, extrato seco de folhas.................................. 15 mg* excipientes ................................................................ q.s.p. 1 mL * equivalente a 1,50 mg de hederacosídeo C. Excipientes: sorbitol, benzoato de sódio, sorbato de potássio, ácido cítrico, goma xantana, glicerol, aroma natural de cereja, água deionizada.

COMPOSIÇÃO Cada 5ml contém: Extrato hidroalcoólico de Mikania glomerata. .................0,5ml* Veículos q.s.p ............................................................5ml (Sorbato de potássio e xarope de sacarose) *equivalente a 0,175mg de cumarinas. O xarope contém 1% de álcool.

Desenvolvimento de formas farmacêuticas – semi-sólidas

Semi-sólidos – uso tópico

•Pomadas (propriamente ditas) – quando são untuosas e

preparadas com excipientes gordurosos ou com polietilenoglicóis

•Cremes – quando são preparados com excipientes emulsivos A/O

ou O/A

•Géis – excipiente é um gel mineral ou orgânico

•Pastas – preparação espessa com elevada quantidade de pós

insolúveis

•Ceratos - quando contém uma porcentagem elevada de ceras

•Ungüentos – quando contém resinas

•Glicerados – excipiente é um gel de amido com um poliol como a

glicerina

Extrato fluido

Tinturas

Extrato seco

Alcoolaturas

Óleo essencial

Incorporados na forma de Soluções

Emulsões

suspensões

Levigados em

Propilenoglicol

Polietilenoglicol

Etanol

glicerina

Desenvolvimento de formas farmacêuticas – semi-sólidas

Desenvolvimento de formas farmacêuticas – semi-sólidas

Exemplos de estudos:

Planta Uso FF Referência

Aloe babadensis acne Creme e gel Lalla et al., 2001

Azardirachta indica acne Creme e gel Lalla et al., 2001

Calendulas officinalis

Inflamação e cicatrização

Unguento e creme

Blumenthal, 1998; Brown e Dattner, 1998

Cordia verbenacea inflamação creme Gregorio, 2006

Curcuma longa acne Creme e gel Lalla et al., 2001

Glaucium grandiflorium

Inflamação e analgesia

creme Morteza-Semnani et al, 2004

Glycyrriza glabra Glycyrriza uralensis

Dermatite e inflamação

Unguento e gel Akanatsu, et al, 1991

Mandevilla illustris Inflamação Creme e gel Zanella, 2005

Anogeissus latifolia Cicatrização pomada Govindarajan et al,2004

Desenvolvimento de formas farmacêuticas – líquidas

•Efeito da base: gel, creme

•Efeito de excipientes: doadores de viscosidade, promotores

de permeação, emolientes

Desenvolvimento e caracterização:

•Aspectos visuais (ausência precipitados)

•pH

•Comportamento reológico

•Espalhabilidade

•Estudos de permeação

•Análise de teor (marcador)

•Atividade biológica

Estudo estabilidade

Desenvolvimento de base tópicas contendo extrato de Mandevilla illustris Anelise Zanella, Rivaldo Niero, Marcia Maria de Sousa, Samanta Cardozo Mourão 2004

Objetivo geral Desenvolver e incorporar extrato de Mandevilla illustris em base farmacotécnica de uso tópico e verificar a atividade antiinflamatória, em modelo animal. Objetivos específicos Desenvolver formulações tópicas e incorporar o extrato de M. illustris. Avaliar características físico químicas das bases obtidas. Verificar atividade antiinflamatória em modelo animal.

Teste de Solubilidade

Solventes

Extrato de M. illustris

Agitação no Vortex a

temperatura ambiente

Solúvel

Não solúvel

DMSO Etanol H2O Propilenoglicol

Solução de Tween 80® 5% Dipropilenoglicol PEG 400 Álcool isopropílico

Solventes utilizados

Excipiente Creme

Proporção (%)

1 3

BHT 0,1 0,1

Cânfora - 3,2

Cera Lanette 12 12

EDTA 0,1 0,1

Mentol - 0,9

Nipagin 0,18 0,18

Nipazol 0,02 0,02

Oleato de decila 5 5

Transcutol CG® - 10

Água destilada q.s.p. 100 100

Excipiente Gel

Proporção (%)

1 3

Cânfora - 3,2

Carbopol EDT 2020 1,5 1,5

Mentol - 0,9

Nipagin 0,1 0,1

Propilenoglicol 5 5

Transcutol CG® - 10

Água destilada q.s.p. 100 100

•aspectos visuais;

• pH;

•estabilidade após estresse mecânico;

•viscosidade

Avaliação anti-inflamatória – método Edema de Orelha com óleo de Cróton

A orelha direita de

cada animal foi

medida com o

aparelho Micrômetro

digital

foram aplicados 0,5 g

das preparações testes

após 30’

Animas foram tratados

topicamente 20 L de óleo

de Cróton (2,5% v/v em

acetona) na orelha direta e

após 6h

*

espessura da orelha

direita foi medida

novamente

Os resultados foram obtidos pela

diferença entre os valores obtidos

antes e depois do tratamento

* os animais foram sacrificados por

deslocamento cervical

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

base (controle) base + 1%

EHA

base + 3%

EHA

base + 5%

EHA

base + 0,1%

dexam

creme sem adj

creme com adj

gel sem adj

gel com adj

Atividade anti-inflamatória edema de pata Atividade analgésica teste da formalina

COMPOSIÇÃO Cada grama de gel contém: Gel mucilaginoso de Aloe vera L. (3% polissacarídeos totais) ...50,00 mg (Equivalente à 1,50 mg de polissacarídeos totais) Excipientes: carbopol, corante amarelo, glicerina, mentol, metilparabeno, trietanolamina, água de osmose

Cada g de creme de ACHEFLAN contém: Cordia verbenacea DC. (óleo essencial) ................... 5,0 mg Excipientes: álcool cetoestearílico, éter dicaprílico, HMTCH esqualeno, carbonato de dicaprilil, glicerol, metilparabeno, propilparabeno, edetato dissódico diidratado e água purificada. O óleo essencial está padronizado em 2,3 – 2,9% de alfa-humuleno

Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas

Pós

Granulados

Comprimidos Cápsulas

Comprimidos revestidos

Extrato seco

Preparações farmacêuticas constituídas por um invólucro de

natureza, forma e dimensões variadas, contendo substâncias

medicinais sólidas, pastosas ou líquidas.

Cápsulas

Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas

Cápsulas gelatinosas

Duras (two-piece)

Moles (one-piece)

Granulados

Forma obtida por agregação / aglomeração de partículas sólidas

primárias

•Melhora fluxo

•Melhora compressibilidade

•Reduz poeira

•Melhora dispersabilidade

•Melhora uniformidade

Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas

AGREGAÇÃO DESAGREGAÇÃO

AGENTE DE GRANULAÇÃOMETODOLOGIA

Meio líquido VIA ÚMIDAPressão VIA SECA

AGENTE DE GRANULAÇÃOMETODOLOGIA

Meio lMeio lííquidoquido VIA VIA ÚÚMIDAMIDAPressão Pressão VIA SECAVIA SECA

MISTURADEPÓS

GRANULADO GRANULADOMASSA

AGLOMERADA

REDUÇÃO

AGREGAÇÃO DESAGREGAÇÃO

AGENTE DE GRANULAÇÃOMETODOLOGIA

Meio líquido VIA ÚMIDAPressão VIA SECA

AGENTE DE GRANULAÇÃOMETODOLOGIA

Meio lMeio lííquidoquido VIA VIA ÚÚMIDAMIDAPressão Pressão VIA SECAVIA SECA

MISTURADEPÓS

GRANULADO GRANULADOMASSA

AGLOMERADA

REDUÇÃO

Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas

Comprimidos

•Preparações sólidas obtidas pela compressão de volumes uniformes de partículas •Rendimento de processo e estabilidade produção

industrial •Diferentes tipos •Biodisponibilidade •Controle da liberação

Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas

Substancia(s) ativa(s) Adjuvantes

mistura

compressão

granulação

mistura

Esquema geral de obtenção comprimidos

Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas

Adjuvantes

Tipo de adjuvante Exemplos

Material de enchimento

Lactose, sacarose, glicose, manitol, sorbitol, fosfato de cálcio, celulose

Desintegrante Amido, celulose, crospovidona, amido glicolato de sódio, CMC Na

Aglutinante úmido Gelatina, PVP, derivados de celulose (HPMC), PEG, sacarose, amido

Aglutinante seco Celulose, metilcelulose, PVP, PEG

Deslizante Sílica, estearato de magnésio, talco

Lubrificante Estearato de magnésio, ácido esteárico, PEG, LSS Na

Antiaderente Estearato de magnésio, talco

Tipo de comprimido Ativo Processo

Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas

Comprimidos revestidos

Por que revestir?

• Proteção do fármaco

• Proteção da mucosa

• Mascarar sabor

• Auxiliam identificação do produto

• Facilidade de deglutição

• Resistência mecânica adicional

• Revestimentos peliculados funcionais

Classificação

PROCESSO Tipos de revestimento:

• Com açúcar (drageamento)

• Com filmes poliméricos (revestimento pelicular)

• Compressão (múltipla compressão)

PRODUTO

• Finalidade do revestimento:

– Revestimento entérico (drágeas e peliculados)

Desenvolvimento de formas farmacêuticas –sólidas

Polímeros filmógenos •Polimetacrilatos •Etolose •Hipromelose •Copolímeros de polivinilacetato - povidona

Desenvolvimento de formas farmacêuticas – sólidas

•Obtenção extrato seco: temperatura, fluxo, adjuvante de secagem

(tipo e concentração)

•Efeito de excipientes: diluentes, aglutinantes, desintegrantes,

lubrificantes, polímero de revestimentos

•Processo

Desenvolvimento e caracterização:

•Tamanho de partícula

•Fluxo

•Porosidade

•Compressibilidade

•Características físicas

•Liberação/dissolução

•Análise de teor (marcador)

•Atividade biológica

Desenvolvimento de formas farmacêuticas – sólidas

Exemplos de estudos:

Planta Estudo Referência

Rauwolfia vomitoria Efeito do aglutinante sobre o fluxo

Onunkwo e Udeala (1995)

Phyllanthus niruri Formulação Couto (2000)

Hypericum perforatum Efeito lubrificante e força de compactação

Effelkraut-Gottanka et al. (2002)

Harpagophytum procumbens

Força de compressão, adjuvantes

Plaizer-Vercamen e Bruwier (1986)

Passiflora incarnata L. Adjuvantes e extrato seco

Gonzalez-Ortega (1993)

Maytenus ilicifolia Efeito da compactação em rolos

Soares et al(2005)

Dureza Desintegração Friabilidade

Cada cápsula contém: Extrato seco de Aesculus hippocastanum a 20% de Escina ............................................................ 300mg (padronizado em 60mg de escina). Excipientes: celulose + lactose, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dióxido de silício

Cada comprimido revestido contém: Extrato seco de Aesculus hippocastanum L. à 20% de escina............................................................250 mg (equivalente a 50 mg de escina) Excipientes: dióxido de silício, cellactose, lactose monoidratada, polivinilpirrolidona, croscarmelose sódica, álcool etílico, estearato de magnésio, copolímero básico metacrílico E100, talco, dióxido de titânio, corante lacca alumínio vermelho nº 6, corante lacca alumínio azul nº 2, polietilenoglicol 6000, álcool isopropílico, água de osmose.

Desenvolvimento de formas farmacêuticas – sólidas

Estudos em andamento

Maytenus ilicifolia

Rhamnus purshiana

Salix alba

Uncaria tomentosa

•Otimização características do

extrato seco

•Co-processados

•Obtenção de comprimidos

Referências

ANSEL, H.C et al., Farmacotécnica: formas farmacêuticas & sistemas de liberação de farmácia. 6. ed. São Paulo: Premier, 2000. CHAVES, J.S. et al. Planta Med, 74, 1678–1683, 2008. COUTO, A.G. et al. In: Farmacos e Medicamentos: uma abordagem multidisciplinar, BRESOLIN, T.M.B. e CECHINEL-FILHO, V. Santos: São Paulo, 2010, cap. X. CUNHA, A.M. Phytomedicine, 17(1):37-41, 2009 FUNARI, C.S.; FERRO, V.O. Rev Bras Farmacog, 15 (2), 178-182, 2005 KOPLEMAN, S.H.;AUGSBURGER, L.L AAPS PharmSci 3(4) article 26 2001. LALLA, J.K. et al. J Ethnopharmacol 78, 99–102, 2001. MELO, C.B. et al. Braz J Pharmacog, 17(4): 514-520, 2007 MISHRA, A.K. et al. Sci Pharm, 80, 669–683 , 2012. OLIVEIRA, A.P. et al. BLACPMA , 9 (3), 206-211, 2010. OYEDELE, A.O. et al. Phytomedicine, 9(3):259-62, 2002. RATES, S.M.K. Toxicon, 39, 603-613, 2001. RAZUL, A. et al. Pharmazie, 67(1):54-8, 2012. SARAF, S. et al. Cosmet Sci, 63(2):119-31, 2012. SONAGLIO, D. et al. Farmacognosia: da planta ao medicamento, SIMÕES, C.M.O. et al., UFRGS/UFSC: Porto Alegre/Florianopólis, 2003, cap 13. ZANELLA, A.H. Monografia (Graduação). Brasil, Universidade do Vale do Itajaí, 2005

OBRIGADA !!!