Tecnologia Farmacêutica I

Fármaco + Adjuvantes

Introdução

• Excipientes - ou ingredientes inativos - são substâncias destituídas de poder terapêutico, usadas para assegurar a estabilidade e as propriedades físico-químicas e organolépticas dos produtos farmacêuticos.

• Os adjuvantes possuem várias junções como: eles mantêm os medicamentos livres de microrganismos e adequados ao consumo por mais tempo, além de torná-los palatáveis, favorecendo a adesão ao tratamento.

• A indústria farmacêutica usa milhares de excipientes. Levantamento feito na Inglaterra encontrou 3.816 dessas substâncias numa amostra de 12.132 medicamentos. Graças aos excipientes, os remédios analisados apresentavam 710 cores, 896 sabores e 140 odores diferentes.

• A maioria dos excipientes é utilizada em baixas concentrações, por isso as reações adversas são raras.

• Porém eles podem desencadear efeitos indesejáveis por intolerância - mecanismo não imunológico que leva às reações anafilactóides e idiossincrasias - ou alergia -mecanismo imunológico que pode resultar em hipersensibilidade imediata ou tardia.

• Na prática clínica comumente essas reações são atribuídas, de forma equivocada, ao princípio ativo do medicamento.

• As indústrias farmacêuticas são obrigadas a discriminar os ingredientes inativos na bula dos medicamentos.

• Todavia muitos profissionais de saúde não leem a bula ou não têm noções sobre os excipientes ao prescrever medicamentos.

Adjuvantes Farmacotécnicos

Antioxidantes

Estratégias para evitar a oxidação

Utilização de agentes sequestrantes-Quelantes

Adição de antioxidantes

Controle da temperatura de armazenamento

Controle do pH da formulação

Proteção do produto ou matéria-prima contra a ação do oxigênio

Proteção contra luz

Classificação

• Sintéticos

BHT

BHA

• Naturais

Tocoferois

Antioxidante ideal

Exemplos

1- Para sistemas aquosos

Os metabissulfitos são antioxidantes mais utilizados na preservação de medicamentos.

São utilizados em concentrações na faixa de 0,1 - 0,2 %

Outros antioxidantes, tais como o ácido

ascórbico e seus sais também podem ser

utilizados como agentes antioxidantes em

fórmulas farmacêuticas, em

concentrações geralmente menores que

0,04% .

2- Para sistemas oleosos

O butilhidroxitolueno ( BHT ) é um dos

oxidantes e inibidor de atividade de metais

muito utilizado na área farmacêutica.

Indicado principalmente para gorduras e

vitaminas, nas concentrações entre 0,01 à

0,1 %.

Quelantes

Os Metais ionizados e solubilizados na fórmula farmacêutica podem catalisar as reações de oxidação.

Considerando-se que nem todos os antioxidantes são capazes de inibir a atividade catalítica dos metais, em vários casos, é necessário associar ao sistema de proteção os agentes quelantes , cuja função específica é de seqüestrar o íon metálico do meio de forma que ele não possa agir como catalisador.

Exemplos: EDTA, ácido cítrico e ácido tartárico

Conservantes

• Os conservantes são necessários

Para se manter a integridade do medicamento

Independente da forma ou fórmula com que seapresente.

• Regras básicas e fundamentais:- não interagir com o princípio ativo,- ter enérgica ação antimicrobiana,- não alterar o gosto, cor e sabor da

formulação e,- não provocar reações de

hipersensibilidade.

• segundo PRISTA , são regras fundamentais

- Continuidade de ação, mesmo que o produto contamine-se durante a produção, envazamento, embalagem ou uso, tendo passado por um processo de autoclavação ou outro mais drástico, assim como as condições de processamento.

- Ação rápida, se a formulação for contaminada, que a mesma se re-esterilize num breve espaço de tempo, como uma hora.

- Atóxico, não provocando reações de

hipersensibilidade.

- Estabilidade, deve ser quimicamente estável,

não alterando o pH e a tonicidade.

- Solubilidade, deve ser de fácil solubilização nos

veículos que se fizerem necessários.

- Inativação, deve ser possível de neutralizar ou

atenuar facilmente a sua ação antimicrobiana,

quando da necessidade de um ensaio de

esterilidade.

1- Parabenos

• Assim denominados, por serem ésteres derivados do ácido p-hidroxibenzóico.

• A sua solubilidade decresce quando aumenta-se a cadeia.

• Sua potencialidade germistática aumenta com o aumento da cadeia, onde o butil-parabeno é mais eficiente contra o Aspergillus fumigatus que o propil-parabeno.

• A associação de dois ou mais parabenos, tornou-se prática comum, com isto, a ação antimicrobiana aumenta.

• A concentração mais comum é de 0,18% de metil-parabeno e de 0,02% de propil-parabeno, fazendo parte de várias formulações.

• Os parabenos (metilparabeno e propilparabeno, por exemplo), utilizados pela indústria farmacêutica, alimentícia e de cosméticos desde a década de 1920.

• Os parabenos são antimicrobianos de largo espectro, hidrossolúveis, insípidos, incolores e inodoros. Com tais características, são largamente empregados na formulação de fármacos.

• As concentrações de parabenos nos medicamentos são variáveis, porém dificilmente excedem 1%.

• Os parabenos são parcialmente metabolizados a ácido para-hidroxibenzóico, cuja estrutura química é similar à do ácido acetilsalicílico.

• Embora as reações anafiláticas aos parabenos sejam incomuns, eles podem desencadear urticária e angioedema em indivíduos com intolerância aos salicilatos.

• Os mesmos sintomas podem ocorrer pelo uso de outros conservantes, como o ácido benzóico e seus sais (benzoatos de sódio, potássio e cálcio).

Metil-parabeno

• Sinonímia: - Nipagim, nipagim M, microlase, metil parabeno, metil p-hidroxibenzoato

• Ponto de fusão: 131 C.

• Ponto de ebulição: 270 C (280 C dec. ).Cristaliza-se na forma de agulhas brancas ou, apenas um pó fino. Um grama do sal, dissolve-se em 400 mL de água. É muito solúvel em acetona e éter, sua relação de solubilidade com a água é de 0,25% p/p a 20 C. e de 0,30% a 25 C. ( THE MERCK INDEX 11th.ed. )

• Ação germicida, bacteriostático e fungistático de grande valor, ativos na faixa de pH de 3 a 8.

• Em presença de nipazol tem sua potência aumentada ( numa relação de 2:1 ).

• Em formulações para uso oral, xaropes, usa-se numa concentração de 0,5%, colírios 0,025%, cremes e loções 0,30% e em mucilagens e gomas 0,15%.

• Embora seja utilizado na preparação de cremes e loções, o seu poder germicida esta diminuído em 80%, quando faz-se uso de Tween 80 ou outro tensoativo e, macromoléculas, porque a quantidade de parabenos livre é inferior à desejada para os efeitos antimicrobianos ( os parabenos, encontram-se complexados com as macromoléculas ou tensoativos, diminuindo a sua eficácia. ). PRISTA ( p.1288. 1976 v.2 ) cita que Patel e Kostenbauer, estudaram quantitativamente a interação entre os parabenos com o Tween 80.

Propil-parabeno

• Sinonímia: - ,Nipazol, sobrol P, propil p-hidroxibenzoato, ácido propil 4-hidroxibenzóico

• Ponto de fusão: 96-7 C.

• Obtido pela esterificação do ácido p-hidroxibenzóico. Cristais brancos, solúvel em 2.000 partes de água, é mais solúvel em água quente, muito solúvel em álcool, éter sulfúrico e acetona. THE MERCK INDEX 11th.ed..

• Poderoso anti-séptico contra bactérias e fungos, tem seu poder aumentado em presença de metil-parabeno ( nipagim ). Tem seu poder reduzido em presença de polissorbatos e macro-moléculas. Da SILVA, ( H. A. N. e LANNES, M. M. p.13 ).

Corantes

• Os corantes podem ser inorgânicos ou

orgânicos, naturais ou artificiais.

• São exemplos de corantes inorgânicos:

dióxido de titânio e óxidos de ferro.

• Os corantes naturais são derivados de

plantas ou animais.

• O vermelho carmim (vermelho no. 4) é um exemplo de corante natural. É derivado do ácido carmínico, extraído de corpos secos das fêmeas do inseto Dactylopius coccus (cochonilha). Já foram descritos alguns casos de asma ocupacional e alergia alimentar desencadeadas pelo carmim, cujo mecanismo fisiopatológico é mediado por IgE.

• Dentre os corantes artificiais encontramos: os corantes azo - amarelo tartrazina (amarelo FD&C no. 5), amarelo crepúsculo (amarelo FD&C no. 6), Bordeaux S (amaranto ou vermelho FD&C no. 2) e Ponceau 4R (vermelho FD&C no. 4) -, a eritrosina (vermelho FD&C no. 3) e o indigocarmim (azul FD&C no. 2).

• O amarelo tartrazina é encontrado em inúmeros medicamentos, cosméticos e alimentos.

• Possui estrutura química similar à dos benzoatos, salicilatos e indometacina, daí a possibilidade de reações alérgicas cruzadas com esses fármacos.

• Além disso, a tartrazina pode desencadear hipercinesia em pacientes hiperativos e eosinofilia. A ocorrência de púrpura não-trombocitopênica é rara, porém significa que a tartrazina tem capacidade de inibir a agregação plaquetária, à semelhança dos salicilatos, benzoato de sódio e metabissulfito de sódio.

• Betacaroteno

Corretivos de aroma e sabor

Exemplos de Adoçantes :

Sacarose

Aspartame

Sacarina

Ciclamato

Sucralose

Sorbitol

• Medicamentos líquidos e mastigáveis costumam ter sabor desagradável, e às vezes é necessário combinar vários adoçantes no mesmo produto para contornar esse inconveniente.

• Os edulcorantes mais usados pela indústria farmacêutica são a sacarose (açúcar), seus substitutos artificiais (sacarina sódica, ciclamato de sódio e aspartame) e o sorbitol.

• A sacarose tem baixo custo, não deixa gosto residual e pode agir como conservante e antioxidante, além de melhorar a viscosidade dos medicamentos líquidos. Suas desvantagens são: a cristalização durante a estocagem do medicamento - o que pode entupir a tampa do frasco - e a restrição ao uso por pacientes diabéticos.

• Pessoas com intolerância à lactose podem apresentar flatulência e diarreia ao tomarem medicamentos que contêm este açúcar.

• O aspartame, o ciclamato de sódio e a sacarina sódica podem induzir reações de hipersensibilidade, manifestadas por urticária, prurido e angioedema. Há possibilidade de reação alérgica cruzada entre a sacarina, o aspartame e as sulfonamidas.

• Os ciclamatos podem causar fotossensibilização, eczema e dermatites. Eles não são mais utilizados como edulcorantes nos EUA desde a década de 1970, por determinação da "Food and Drug Administration", devido ao potencial carcinogênico em animais de laboratório, embora não tenha sido comprovada a relação entre o uso de ciclamatos e o aparecimento de câncer em seres humanos.

• O sorbitol pode causar diarreia osmótica - geralmente acompanhada de flatulência e dor abdominal -, prejudicando a absorção do princípio ativo do medicamento.

Aromatizantes (flavorizantes)

• Esses ingredientes são usados para melhorar o

sabor dos medicamentos.

• Os flavorizantes podem ser naturais (óleos

essenciais extraídos de plantas e sabores

naturais de frutas)

• Artificiais (álcoois aromáticos, aldeídos,

bálsamos, fenóis, terpenos, etc.). O acetato de

benzila, por exemplo, é um dos componentes

dos medicamentos com sabor artificial de

cereja, abricô, pêssego e morango.

Excipientes

• Comprimidos

• Cápsulas