Tenho potencial conflito de interesses na forma de: patrocínio de transporte e /ou hospedagem em...

Tenho potencial conflito de interesses na forma de: patrocínio de transporte e /ou hospedagem em congressos, estudos clínicos e/ou

experimentais subvencionados, ser conferencista/palestrante em eventos patrocinados, participar em comitês normativos de estudos

patrocinados, receber apoio institucional, preparo de textos científicos em periódicos patrocinados pela indústria farmacêutica.

Tenho potencial conflito de interesses na forma de: patrocínio de transporte e /ou hospedagem em congressos, estudos clínicos e/ou

experimentais subvencionados, ser conferencista/palestrante em eventos patrocinados, participar em comitês normativos de estudos

patrocinados, receber apoio institucional, preparo de textos científicos em periódicos patrocinados pela indústria farmacêutica.

Indústrias com as quais mantenho potencial conflito de interesses

Daiichi Sankyo

Aché

Novartis

Daiichi Sankyo

Aché

Novartis

Saliento, entretanto, que tal potencial conflito de interesses em nada influirá na presente apresentação.

Saliento, entretanto, que tal potencial conflito de interesses em nada influirá na presente apresentação.

Conflito de InteressesConflito de Interesses

Por que o alisquireno Por que o alisquireno é diferente de IECA e é diferente de IECA e

BRA?BRA?

Ligação da pro renina / renina ao

receptor de (pro)renina

LESÃO DE ÓRGÃO

Mecanismo DEPENDENTE de AII

Ativação enzimática da pro renina

Aumento da atividade catalítica da renina

Aumento da geração de angiotensina na superfície

da célula

Mecanismo INDEPENDENTE de AII

Potencial pro fibrótico e efeitos proliferativos

Ativação do sinal intracelular

Produção de TGF-1 PAI-1 e colágeno

DUPLO MECANISMO (SRA)DUPLO MECANISMO (SRA) DE LESÃO DE ÓRGÃO-ALVO DE LESÃO DE ÓRGÃO-ALVO

Nguyen G. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007:16:129-133.

TERMINOLOGIATERMINOLOGIA

ReninaRenina – enzima proteolítica (protease)

PróreninaPrórenina – precursora da renina com um propeptídeo de 43 aminoácidos

AngiotensinogênioAngiotensinogênio – substrato que é clivado pela renina formando angiotensina I

Concentração Plasmática de ReninaConcentração Plasmática de Renina – concentração de Renina no plasma independente de sua atividade

Atividade Plasmática de ReninaAtividade Plasmática de Renina – capacidade de formação de angiotensina I a partir do angiotensinogênio

Rasilez®: Mecanismo de Ação Único

A APR é taxa de geração da Ang I (em unidades de ng/mL/h)

APR atividade do SRA

Atividade Plasmática da Renina (APR)

O SRA em indivíduos normais é Cíclico: Tem uma alça de Feedback negativo

ECA

Renina

Ang I

Ang II

Angiotensinogênio

Feedback negativo

Liberação de Renina

APR

Com o aumento da formação da angiotensina II e estimulo do receptor AT1, o mecanismo de feedback negativo interrompe a produção de

renina.

Receptor AT1

APR = Atividade Plasmática de ReninaAzizi M et al., Journal of Hypertension 2006, 24: 243-256

ECA

Renina

Ang I

Ang II

Angiotensinogênio

Feedback negativo

IECAsLiberação

de Renina APR

IECAsIECAs impedem que a angiotensina II seja produzida e assim estimule o receptor AT1.

O mecanismo de feedback negativo é interrompido

e a renina continua sendo liberada, resultando no

aumento da APRaumento da APR

Receptor AT1

↑↑↓↑IECAs

APRAng IIAng I

Azizi M et al., Journal of Hypertension 2006, 24: 243-256

Os atuais agentes que bloqueiam o SRA interrompem o mecanismo de feedback negativo do SRA

Concentração

de Renina

Receptor AT1

Renina

Ang I

Ang II

Angiotensinogênio

BRAs

Feedback negativo

Liberação de renina APR

BRAs bloqueiam o receptor AT1, o mecanismo de feedback negativo é interrompido e a renina continua sendo liberada, resultando no aumento da APR

↑↑↑↑BRA

APR

Concentração

de ReninaAng IIAng I

Azizi M et al., Journal of Hypertension 2006, 24: 243-256.


↓↑↓↓IDR - Alisquireno

↑↑↑↑BRA

↑↑↓↑IECA

APRReninaAng IIAng I

FeedBack Negativo

Receptor AT1

ReninaAng I

Angiotensinogênio

Ang II

Inibidor Direto de Renina

BRAs

ECA

Vias Não ECA

IECAs

Azizi M et al., Journal of Hypertension 2006, 24: 243-256.


APR

Liberação de renina

APR

Angiotensinogen

Aliskiren binds to the active site of renin

Aliskiren binds to a pocket in the renin molecule, blocking cleavage of angiotensinogen to angiotensin I

Renin

Aliskiren

Adapted from Wood JM, et al. 2003.

SRA CirculanteSRA Circulante

Angiotensina IIAngiotensina II

Angiotensina IAngiotensina I

ECAECA

Efeitos do SRAEfeitos do SRA

Receptor AT1

Schmieder R. Journal of Hypertension 2007, 25:1323–1326.

AngiotensinogênioAngiotensinogênio ReninaRenina ProReninaProRenina

Ren

ina

Ren

ina

Sistema LocalSistema Local

Ligação da renina e prorenina ao receptor

potencializa a atividade em 4 a 5 x



AngiotensinogênioAngiotensinogênio



AngiotensinogênioAngiotensinogênio

Pro

Ren

ina

Pro

Ren

ina

Efeitos do SRAEfeitos do SRASchmieder R. Journal of Hypertension 2007, 25:1323–1326.

ASSOCIAÇÃO ENTRE NÍVEIS DE APR E RISCO DE ASSOCIAÇÃO ENTRE NÍVEIS DE APR E RISCO DE EVENTOS CARDIOVASCULARESEVENTOS CARDIOVASCULARES

Tami L, et al. Association Between Baseline Levels of Plasma Renin Activity and Risk of Cardiovascular Events. (Poster) ACC, 2009. Orlando, Florida.

Aumento da hospitalizaçãohospitalização e mortemorte de pacientes (n= 1165) com diagnóstico de DACDAC com função ventricular normalfunção ventricular normal

Ren

ina

Ren

ina

Pro

Ren

ina

Pro

Ren

ina

Efeito Direto da Renina/ProReninaEfeito Direto da Renina/ProRenina

Efeitos sobre Quinases MAP,ERK1, ERK2 - Profibróticas

Efeitos sobre Quinases MAP,ERK1, ERK2 - Profibróticas

Schmieder R. Journal of Hypertension 2007, 25:1323–1326.

Receptor AT1Receptor AT1

Carey RM. Hypertension 2008, 52:63-64.

Angiotensinogênio

Angiotensina I

O RECEPTOR DE (PRÓ)RENINA

A atividadeatividade de conversão deangiotensinogênio em angiotensina Inão ligada ao receptor é menor do que quando ligada

AtividadeAtividade de conversão deangiotensinogênio em angiotensina Iligada ao receptor: aumento de até 5 vezesaumento de até 5 vezes

““DOWNREGULATION”DOWNREGULATION” DOS RECEPTORES DE (PRÓ)RENINA

INTRACELULAR

EXTRACELULAR

Carey RM. Hypertension 2008, 52:63-64.

RECEPTOR DE (PRÓ)RENINA PRÓ-SEGMENTO ALISQUIRENOPRÓ-RENINA RENINA

SINALIZAÇÃO INTRACELULARSINALIZAÇÃO INTRACELULAR

RECEPTORES LIGADOS PELA RENINA OU PRORENINA INIBIDA PELO ALISQUIRENO PROMOVERÃORECEPTORES LIGADOS PELA RENINA OU PRORENINA INIBIDA PELO ALISQUIRENO PROMOVERÃO

““DOWNREGULATION”/DIMINUIÇÃO DO NÚMERO DE RECEPTORESDOWNREGULATION”/DIMINUIÇÃO DO NÚMERO DE RECEPTORES

DIMINUIÇÃO DA SINALIZAÇÃO DE DIMINUIÇÃO DA SINALIZAÇÃO DE FIBROSEFIBROSE E E HIPERTROFIAHIPERTROFIA PELOS RECEPTORES PELOS RECEPTORES



LESÃO DE ÓRGÃO





da célula







Resumo

Alisquireno é o único tratamento anti-hipertensivo que reduz reduz eficazmente tanto a APR como a Ang IIeficazmente tanto a APR como a Ang II

Quando administrado com IECAs ou BRAs, alisquireno neutraliza o aumento da APRneutraliza o aumento da APR, normalmente observado com o uso desses agentes

Inibiçao Direta de Renina promove um bloqueio mais completo do SRA, pois atua na dupla via de lesão de órgao-alvodupla via de lesão de órgao-alvo

A pró-renina ligada ao receptor de (pró)renina aumenta sua atividade enzimática em até 5 vezes5 vezes

A pró-renina inibida pelo alisquireno pode promover a diminuição de receptoresdiminuição de receptores de (pró)renina nos órgãos-alvo

O QUE JÁ SABEMOS:O QUE JÁ SABEMOS:

MELHOR CONHECIMENTO DO SRA:MELHOR CONHECIMENTO DO SRA:

Controle da PA com o Controle da PA com o alisquireno: alisquireno:

monoterapia e monoterapia e associaçõesassociações

Alisquireno 1x/dia proporciona redução da PA eficaz1x/dia proporciona redução da PA eficaz e sustentada

Alisquireno reduz a PA, independente da idade, sexo e raçaindependente da idade, sexo e raça.

Alisquireno apresenta eficácia anti-hipertensiva que se mantém além das 24 horasalém das 24 horas.

Meia-vida prolongada (40hs)

Excelente relação vale-pico (98%)

Alisquireno proporciona redução adicional da PAredução adicional da PA quando combinado a outros anti-hipertensivos como IECAs, BRAs, e diuréticos:

IECAsIECAs 40 % 40 % BRAsBRAs 35% 35% DiuréticosDiuréticos 50%50%

Rasilez® : Eficácia na Redução da PA

Segurança, proteção e Segurança, proteção e tolerabilidadetolerabilidade

Weir MR, et al. J Am Soc Hypertens 2007;1:264-277.

0,9 1,6 1,4 Dor nas costas

Tosse

Edema periférico

Infecção do trato respiratório superior

Fadiga

Tontura

Diarréia

Nasofaringite

Cefaléia

EAs mais freqüentes

Qualquer EA

Pacientes com eventos adversos (%)

300 mg de Alisquireno

150 mg de AlisquirenoPlacebo

0,9 1,4 0,6

0,90,80,6

1,70,91,5

1,70,61,5

2,51,22,2

2,31,21,2

3,84,35,8

5,75,48,7

40,237,540,2

n=768n=774n=781

Rasilez®: Segurança e tolerabilidade semelhantes ao placebo

0

5

10

15

Ris

co R

elat

ivo

300 2000 4000 6000

1

Proteinúria Basal (AU/Cr mg/g)

RENAALRENAAL: Risco de Desfecho Composto Primário Aumenta Conforme o Nível Crescente da Proteinúria Basal

Zeeuw D, et al. Kidney Int 2004. Jun;65(6):2309-20.

Prognóstico e Significado da ProteinúriaThe Framingham Study - 16 anos de seguimento (idade 35-74 anos)

Inci

dên

cia

an

ua

l / 1

000

a

jus

tad

o p

ara

a id

ad

e

Kannel WB, et al. Am Heart J 1984, 108: 1347.

Mortalidade geral

Mortalidade cardiovascular

Proteína

Transporte

Ativação de citocinas Indução de Inflamação e Fibrose Intersticial

Lesão Glomerular

Proteinúria

Proteinúria e Progressão para IRC

Proteína e fragmentos

Mayer G, et al, Kidney Int, 1993.

Alisquireno na Avaliação de Proteinúria no Diabetes

Desenho do estudo: Duplo-cego, randomizado, placebo-controlado

População do estudo : 599 pacientes

Critérios de inclusão: Hipertensão leve a moderada

Diabetes do tipo 2

Proteinúria

Período de tratamento: 24 semanas

Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433-46

n=496 pacientes com HA, DM, e Proteinúria (300–3500 mg/gr)

3 a 4 meses

Losartana 100 mg/dia + Terapia anti-hipertensiva otimizada

Placebo

+

3 meses 3 meses

Placebo

Aberto Duplo-cego

ou

Alisquireno 150 mg Alisquireno 300 mg


Objetivo primário:Alteração na relação de albumina/creatinina urinária – amostra isolada (RAC) do basal ao final do estudo

Os objetivos secundários incluíram: Proporção de pacientes com redução ≥50% na RAC no final do estudo

Efeito do tratamento sobre a PA

Segurança e tolerabilidade



Tratamento otimizado + alisquireno 300 mg

0

−15

−20

−10

−5

n=289

n=287

−18

52

*Tratamento otimizado

+ placebo ( Losartana 100mg)

ALTERAÇÃO MÉDIA EM RELAÇÃO AO BASAL NA RUAC NA SEMANA 24 (%)


*p<0,0002 vs placeboBasal foi o valor na Semana -2

25

10

0

15

20

30

12,5

5

n=289

n=287

24,7*

Tratamento otimizado + alisquireno 300 mg

Tratamento otimizado+ placebo ( Losartana 100mg)

Pacientes com redução ≥50% na RUAC em relação ao basal na Semana 24 (%)

Mais pacientes alcançaram redução ≥50% na RUAC


60

140

130

120

110

20161284–2Semana

24

Sistólica

Diastólica

100

90

80

70

22181410620

Alisquireno Placebo

Terapia anti-hipertensiva otimizada +

A PA PERMANECEU SIMILAR NOS GRUPOS ALISQUIRENO E PLACEBO


Em pacientes hipertensos, DM 2 e com proteinúria recebendo losartana e terapia anti-hipertensiva otimizada:

Alisquireno 300 mg proporcionou redução adicional na RUAC a partir do basal de até 20% em comparação com o placebo

Uma proporção significativamente maior de pacientes experimentou uma redução ≥50% na RUAC a partir do basal com alisquireno

O efeito do alisquireno sobre a RUAC parece ser independente do nível de controle da PA

RESUMO



LESÃO DE ÓRGÃO





da célula







Inatividade plasmática de renina em relação a idade no DM1

250

200

150

50

0

100

0 10 20 30 40 50 60 70

Idade (anos)

Ren

ina

inat

iva

Complicações

Sem complicações

Luetscher JA et al., N Eng J Med 1985, 312: 1412-7.

Inatividade plasmática de renina em relação a idade no DM2

250

200

150

50

0

100

30 40 50 60 70

Ren

ina

inat

iva

Idade (anos)

Complicações

Sem complicações


Inatividade plasmática de renina em relação ao tempo de duração do DM1

250


Ren

ina

inat

iva

Complicações

Sem complicações

200

150

50

0

100

0 40 50 60 70

Anos de diabetes

Crianças com DM1

Wilson DM & Luetscher JA. N Eng J Med 1990, 323: 1101-6.

100

80

60

40

20

00 12 24 36 48

Segmento (meses)

% c

om

pli

caçõ

esPro-renina normal

Pro-renina acima limite superior

Pro-renina plasmática em adolescentes

Daneman D et al., Kidney International 1994;46:1154-9.

450

400

350

300

250

200

150

100

0

50

Pro

-ren

ina

pla

smát

ica

(pg

/ml)

IDDMsem microalb.

IDDMcom microalb.

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