Tese Doutorado - Claudinei Eduardo Biazoli Junior

7/23/2019 Tese Doutorado - Claudinei Eduardo Biazoli Junior

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Claudinei Eduardo Biazoli Junior

Inferncia do tempo de atividade neural apartir do efeito BOLD em ressonncia

magntica funcional

Tese apresentada Faculdade de Medicinada Universidade de So Paulo paraobteno do ttulo de Doutor em Cincias(verso corrigida, o original encontra-sena Biblioteca da FMUSP)

Programa de Radiologia

Orientador: Prof. Dr. Edson Amaro Jnior

So Paulo

2010


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Dados Internacionais de Catalogao na Publicao (CIP)

Preparada pela Biblioteca da

Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo

reproduo autorizada pelo autor

Biazoli Junior, Claudinei Eduardo

Inferncia do tempo de atividade neural a partir do efeito BOLD em ressonncia

magntica funcional / Claudinei Eduardo Biazoli Junior. -- So Paulo, 2010.

Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.

Programa de Radiologia.

Orientador: Edson Amaro Jnior.

Descritores: 1.Imagem por ressonncia magntica funcional 2.Rede

nervosa/fisiologia 3.Modelo de balo 4.Crtex pr-frontal dorsolateral 5.Giro do

cngulo 6.Giro fusiforme 7.Tomada de decises 8.Tristeza 9.Emoes

10.Lateralidade funcional

USP/FM/DBD-525/10


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Para Aline,

e para minha famlia.


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Agradecimentos

Agradeo ao meu orientador, Prof. Dr. Edson Amaro Junior, pela

oportunidade de desenvolver esse trabalho, pelo apoio constante e por seu

entusiasmo contagiante pela pesquisa em neuroimagem funcional.

Ao Prof. Joo Ricardo Sato, atualmente professor da Universidade Federal do

ABC, na prtica co-orientador e co-autor desse trabalho, auxilou-me em todas as

etapas de sua elaborao, das primeiras idias verso final da tese.

Ao Prof. Dr. Michael J Brammer, do Kings College de Londres, pelo auxilio

na elaborao do manuscrito e pelos comentrios e crticas sempre pertinentes.

Ao Dr. Ellison Fernando Cardoso que colheu os dados de ressonncia

magntica funcional e auxiliou-me na anlise e interpretao dos resultados.

Ao Prof. Dr. Koichi Sameshima, que participou da banca de qualificao

desse trabalho, cuja leitura crtica e atenta da tese contribui sobremaneira para seu

aprimoramento.

Dra. Paula Ricci, tambm membro da banca de qualificao, pela

inestimvel contribuio na discusso e esclarecimento dos pontos mais crticos do

trabalho e de suas possveis aplicaes futuras.

Aos Drs. Douglas Galante do Instituto de Astronomia e Geofsica e Fbio

Rodrigues do Instituto de Qumida da USP, cientistas moleculares e grandes amigos,

que mesmo atuando em astrobiologia e qumica orgnica, me ajudaram a

compreender melhor os modelos do efeito BOLD.

A Claudecir Ricardo Biazoli, pesquisador do Instituto de Fsica Gleb

Wataghin da UNICAMP e tambm meu tio, que fez correes valiosas de alguns

conceitos desenvolvidos aqui.


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A Lia Melo, secretria de ps-graduao do InRad, sempre muito acolhedora

e atenciosa.

A todos ou meus colegas pesquisadores e ps-graduandos do Laboratrio de

Neuroimagem Funcional (NIF/LIM-44), pelas discusses e conversas que, quando

no contriburam diretamente para esse trabalho, me ensinaram muito.

Ao apoio financeiro da CAPES e do CNPq.


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O tempo para ns um problema, um problema trepidante e

exigente, talvez o mais vital da metafsica...

O tempo prope outras dificuldades.

Uma delas, talvez a maior, a de sincronizar o tempo individual

de cada pessoa com o tempo geral da matemtica...

Histria da Eternidade, Jorge Luis Borges


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NormalizaoAdotada

Esta tese est de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento desta

publicao:

Referncias: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors

(Vancouver)

Universidade de So Paulo. Faculdade de Medicina. Servio de Biblioteca e

Documentao. Guia de apresentao de dissertaes, teses e monografias.

Elaborado por Annelise Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F.

Crestana, Marinalva de Souza Arago, Suely Campos Cardoso, Valria Vilhena. 2

edio. So Paulo: Servio de Biblioteca e Documentao; 2005.

Abreviaturas dos ttulos dos peridicos de acordo com List of Journals Indexed in

Index Medicus.


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Sumrio

Lista de Abreviaturas, Smbolos e Siglas

Notao utilizadaLista de FigurasLista de TabelasResumoSummary

1 INTRODUO ....................................................................................................... 1

2 OBJETIVOS ............................................................................................................ 4

3 REVISO DA LITERATURA ............................................................................... 6

3.1 Histrico e estrutura dos experimentos de RMf ............................................ 63.1.1 Breve histrico geral.......................................................................... 6

3.1.2 O surgimento da RMf....................................................................... 11

3.1.3 A tcnica de RMf.............................................................................. 13

3.2 O efeito BOLD: linearidade e seus desvios ................................................. 16

3.2.1 O efeito BOLD................................................................................. 16

3.2.2 Linearidade do efeito BOLD e seus desvios.................................... 20

3.3 Bases fsicas do efeito BOLD ...................................................................... 253.3.1 Aquisio de imagens por RM......................................................... 27

3.3.2 Contrastes e fsica do efeito BOLD.................................................. 30

3.4 Bases fisiolgicas do efeito BOLD .............................................................. 37

3.4.1 Do estmulo atividade neural: correlao com o efeito BOLD .... 40

3.4.2 A relao entre atividade neural e fluxo sanguneo cerebral.......... 46

3.4.3 Variao local do volume sanguneo cerebral................................ 51

3.4.4 O metabolismo cerebral................................................................... 54

3.4.5 O papel do astrcito na atividade neural........................................ 61

3.5 Integrando fsica e fisiologia: modelagem matemtica do efeito BOLD .... 65

3.6 Integrao de modelos mecansticos anlise de dados em RMf ............... 79

3.7 Tempo de processamento neural .................................................................. 83

3.8 Bases tericas da aplicao do modelo ....................................................... 85

3.8.1 Bases neurais da tristeza.................................................................. 85

3.8.2 Percepo de faces tristes e tomada de deciso.............................. 89


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4 MATERIAIS E MTODOS ................................................................................. 93

4.1 Modelo do efeito BOLD e tempo de processamento neural ........................ 93

4.2 Integrao anlise de dados: rotinas de estimao ................................. 1034.2.1 Algoritmo gentico ........................................................................ 104

4.2.2 Mtodo direto de estimao de parmetros.................................. 106

4.3 Simulaes ................................................................................................ 108

4.4 Aplicao .................................................................................................. 110

4.4.1 Desenho experimental.................................................................... 110

4.4.2 Processamento da imagem e estimao dos parmetros............... 112

5 HIPTESES ........................................................................................................ 1146 RESULTADOS ................................................................................................... 116

6.1 Modelo do efeito BOLD e tempo de processamento neural ...................... 116

6.2 Simulaes ................................................................................................. 119

6.3 Aplicao ................................................................................................... 125

7 DISCUSSO ....................................................................................................... 134

7.1 Modelos do efeito BOLD........................................................................... 134

7.2 Rotinas de estimao .................................................................................. 137

7.3 Aplicao ................................................................................................... 140

7.4 Perspectivas................................................................................................ 145

8 CONCLUSES ................................................................................................... 150

9 REFERNCIAS .................................................................................................. 151

APNDICES

Apndice I Modelo do efeito BOLD em R

Apndice II Modelo do efeito BOLD em C

Apndice III Simulaes da rotina de estimao baseada em GA

Apndice IV Simulaes da rotina de estimao do MD

Apndice V Aplicao do GA ao experimento de reconhecimento de faces

Apndice VI Aplicao do MD ao experimento de reconhecimento de faces


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Lista de Abreviaturas, Smbolos e Siglas

AMPA Receptor de glutamato tipo amino-metil-isoxazol-propionato

ASL Arterial Spin Labeling

ATP Trifostato de adenosina (adenosine triphosphate)

B Campo Magntico

BOLD Dependente do nvel de oxigenao do sangue (Blood OxigenationLevel Dependent)

CBF Fluxo Sanguneo Cerebral (Cerebral Blood Flow)

CBV Volume Sanguneo Cerebral (Cerebral Blood Volume)

CMRO2 Taxa Metablica de Consumo de Oxignio (Cerebral MetabolicRatio of Oxigen)

CMRglu Taxa Metablica de Consumo de Glicose (Cerebral MetabolicRatio of Glucose)

CO2 Dixido de Carbono

COX Ciclo-oxigenase

dACC Poro Dorsal do Giro do Cngulo Anterior (Dorsal AnteriorCingulate Cortex)

DLPFC Crtex Pr-Frontal dorsolateral (Dorsal Lateral Prefrontal Cortex)

EEG Eletroencefalograma

E(f(t)) Taxa de Extrao de Oxignio

EPI Imagem ecoplanar (Echoplanar Image)

f(t) Fluxo sanguneo cerebral regional normalizado

fout(t) Fluxo sanguneo de sada regional normalizado

FDG 18F-2-fluor-2-desoxi-D-glicose

FG Giro Fusiforme (Fusiform Gyrus)

g Fator de Land


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G Gradiente de campo

GA Algoritmo Gentico (Genetic Algorithm)

GABA cido gama-amino-butrico

GABAA Sub-tipo A do receptor de GABA

Gd(DTPA) cido Dietilenotriaminopentactico Gadolneo

GLM Modelo Linear Geral (General Linear Model)

GRE Eco de Gradiente (Gradient Echo)

HRF Funo de Resposta Hemodinmica (Hemodynamic ResponseFunctions)

Hz Hertz

I Imagem

LI Modelo de sobreposio de funes logsticas inversas (LogitInverse functions) da HRF

LFP Potencial de Campo Local (Local Field Potential)

m Massa do prton

M Magnetizao

m(t) Consumo metablico de oxignio normalizado

MD Mtodo Direto de estimao de parmetros

MEG Magnetoencefalografia

ms milisegundos

MUA Atividade Multiunitria (Multiunity activity)

NIRS Near-infrared spectroscopy

NMDA Receptor de glutamato tipo N-metil-D-aspartato

NO xido ntrico

NOs NO- sintase

O2 Oxignio Molecular


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PEP Potencial ps-sinptico excitatrio (postsynaptic excitatorypotential)

PET Tomografia por Emisso de Psitron (Positron EmissionTomography)

PIP Potencial ps-sinptico inibitrio (postsynaptic inhibitorypotential)

rCBF Fluxo Sanguneo Cerebral regional

rCBV Volume Sanguneo Cerebral regional

rCMRO2 Taxa Metablica de Consumo de Oxignio regional

RF Rdio-frequncia

RM Ressonncia Magntica

RMf Ressonncia Magntica funcional

q Carga do prton

q(t) Contedo de desoxi-hemoglobina normalizado

s segundos

S Sinal

SA Simulated Annealing

t tempo

T Tesla

T1 Tempo de relaxao longitudinal

T2 Tempo de relaxao transversa

TE Tempo de eco

TPN Tempo de processamento neural

TR Tempo de Repetio

u(t) Atividade neural ou estmulo

v(t) Volume sangineo cerebral regional normalizado

VASO Vascular Space Occupancy


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Coeficiente de Grubb

Coeficiente de Correlao

Tempo de Processamento Neural (TPN)

Razo giromagntica

Susceptibilidade Mangtica

Freqncia

p Freqncia de ressonncia


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Notaes utilizadas

X0 Valor no repouso ou linha de base

x Valor normalizado sobre a linha de base

Matriz

Vetor

EscalarProduto escalar

Produto vetorial

Convoluo

ou n-sima derivada de x com relao a y


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Lista de Figuras

Figura 1 - Caractersticas bsicas da curva de resposta hemodinmica .............. 18

Figura 2 - Exemplo de sequncia de pulsos para aquisio de imagem porressonncia magntica ........................................................................ 29

Figura 3 - Estrutura tridimensional da hemoglobina ........................................... 35

Figura 4 - Diagrama dos mecanismos de gerao do efeito BOLD .................... 39

Figura 5 - Principais mecanismos de controle do fluxo sanguneo cerebrallocal .................................................................................................... 50

Figura 6 - Modelo do tempo de processamento neural ....................................... 94

Figura 7 - Dinmicas do modelo de oscilador harmnico (A) e efeitos davariao dos parmetros sobre a curva BOLD (B). ............................ 97

Figura 8 - Simulaes com LI/SA ..................................................................... 102

Figura 9 - Mtodo de estimativa de parmetros baseado no GA ...................... 105

Figura 10 - Rotina de estimao baseada no MD................................................ 107

Figura 11 - Desenho experimental Reconhecimento de gnero em facesneutras, pouco tristes ou muito tristes .............................................. 111

Figura 12 - Solues do modelo biofsico do efeito BOLD ................................ 118

Figura 13 - Resultados das simulaes de comparao entre o TPN emedidas do modelo LI/SA ................................................................ 118

Figura 14 - Simulaes do mtodo de estimativa baseado em GA ..................... 120

Figura 15 - Simulaes do mtodo direto de estimativa dos parmetros. ........... 124

Figura 16 - Resultados da aplicao: Tempo de processamento neural (TPN) .. 129

Figura 17 - Curvas BOLD obtidas pelo GA ........................................................ 131

Figura 18 - Sries temporais reais e estimadas pelo MD .................................... 132

Figura 19 - Resultados da estimativa da HRF pelo LI/SA .................................. 133


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Lista de Tabelas

Tabela 1 - Valores dos parmetros fixos do modelo ........................................... 99

Tabela 2 - Resultados das simulaes GA ...................................................... 121

Tabela 3 - Regies com correlao positiva significativa com a tarefa ............ 125

Tabela 4 - Valores das estimativas dos parmetros hemodinmicos GA ....... 126

Tabela 5 - Parmetros Hemodinmicos em Faces Neutras Mtodo direto ..... 126Tabela 6 - Parmetros Hemodinmicos em Faces Pouco Tristes Mtodo

direto ................................................................................................. 127

Tabela 7 - Parmetros Hemodinmicos em Faces Muito Tristes Mtododireto ................................................................................................. 127


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Resumo

Biazoli Jr CE.Inferncia do tempo de atividade neural a partir do efeito BOLD em

ressonncia magntica funcional [tese]. So Paulo: Faculdade de Medicina,

Universidade de So Paulo; 2010. 161 p.

A inferncia do curso temporal da atividade neural a partir do efeito BOLD

um importante problema, ainda em aberto. A forma da curva BOLD no reflete

diretamente as caractersticas temporais da atividade eletrofisiolgica dos neurnios.

Nessa tese, introduzido o conceito de tempo de processamento neural (TPN) como

um dos parmetros do modelo biofsico da funo de resposta hemodinmica (HRF).

O objetivo da introduo desse conceito obter estimativas mais acuradas da

durao da atividade neural a partir do efeito BOLD, que possui auto grau de no-

linearidade. Duas formas de estimar os parmetros do modelo do efeito BOLD foram

desenvolvidas. A validade e aplicabilidade do conceito de TPN e das rotinas de

estimao foram avaliadas por simulaes computacionais e anlise de sries

temporais experimentais. Os resultados das simulaes e da aplicao foram

comparados com medidas da forma da HRF. O experimento analisado consistiu em

um paradigma de tomada de deciso na presena de distratores emocionais. Espera-

se que o TPN em reas sensoriais primrias seja equivalente ao tempo de

apresentao de estmulos. Por outro lado, o TPN em reas relacionadas com a

tomada de deciso deve ser menor que a durao dos estmulos. Alm disso, o TPN

deve depender da condio experimental em reas relacionadas ao controle de

distratores emocionais. Como predito, o valores estimados do TPN no giro

fusiforme foram equivalentes durao dos estmulos e o TPN no giro do cngulo

dorsal variou com a presena de distrator emocional. Observou-se ainda lateralidade

do TPN no crtex pr-frontal dorsolateral. As medidas da forma da HRF obtidas por

um mtodo convencional no dectectaram as variaes observadas no TPN.

Descritores: 1.Imagem por ressonncia magntica funcional 2.Redenervosa/fisiologia 3.Modelo de Balo 4.Crtex pr-frontal dorsolateral 5.Giro docngulo 6.Giro fusiforme 7.Tomada de decises 8.Tristeza 9.Emoes10.Lateralidade funcional


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Summary

Biazoli Jr CE. Inference of neural activity time from BOLD effect in functional

magnetic resonance imaging [thesis]. So Paulo: Faculdade de Medicina,

Universidade de So Paulo; 2010. 161 p.

The extraction of information about neural activity dynamics related to the

BOLD signal is a challenging task. The temporal evolution of the BOLD signal does

not directly reflect the temporal characteristics of electrical activity of neurons. In

this work, we introduce the concept of neural processing time (NPT) as a parameter

of the biophysical model of the hemodynamic response function (HRF). Through this

new concept we aim to infer more accurately the duration of neuronal response from

the highly nonlinear BOLD effect. We describe two routines to estimate the

parameters of the HRF model. The face validity and applicability of the concept of

NPT and the estimation procedures are evaluated through simulations and analysis of

experimental time series. The results of both simulation and application were

compared with summary measures of HRF shape. We analysed an experiment based

on a decision-making paradigm with simultaneous emotional distracters. We

hypothesize that the NPT in primary sensory areas is approximately the stimulus

presentation duration. On the other hand, the NPT in brain areas related to decision-

making processes should be less than the stimulus duration. Moreover, in areas

related to processing of an emotional distracter, the NPT should depend on the

experimental condition. As predicted, the NPT in fusiform gyrus is close to the

stimulus duration and the NPT in dorsal anterior cingulate gyrus depends on the

presence of an emotional distracter. Interestingly, the estimated NPTs in the

dorsolateral prefrontal cortex indicate functional laterality of this region. The

analysis using standard measures of HRF did not detect the variations observed in

our method (NPT).

Descriptors: 1.Functional magnetic resonance imaging 2.Neural network/physiology3.Balloon Model 4.Dorsal lateral prefrontal cortex 5.Cingulate gyrus 6.Fusiformgyrus 7.Decision-making 8.Sadness 9.Emotion 10.Functional laterality


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Captulo 1

Introduo

Em experimentos de Ressonncia Magntica funcional (RMf), a atividade

eletrofisiolgica de conjuntos de neurnios no medida diretamente. Geralmente,

estes experimentos medem a variao do nvel de oxigenao sangunea local ou

efeito BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent). Assim, em experimentos de

RMf, a atividade neural inferida a partir das mudanas no metabolismo e na

hemodinmica regionais por ela geradas.

A amplitude e a forma do efeito BOLD variam entre as diferentes reas

cerebrais para o mesmo estmulo ou tarefa, e tambm variam na mesma rea cerebral

na dependncia de caractersticas do estmulo como durao e contraste. Alm disso,

o efeito BOLD no-linear e o seu grau de no-linearidade varia espacialmente no

encfalo. Se por um lado essas variaes espaciais do efeito BOLD dificultam a

anlise linear dos dados de RMf por outro tornam possvel a inferncia de variaes

fisiolgicas das atividades neural, hemodinmica ou metablica e, em especial, a

inferncia do curso temporal da atividade neural.

A estratgia atualmente utilizada para inferir-se a durao da atividade neural

a partir do efeito BOLD baseia-se na suposio de que a forma da funo de resposta

hemodinmica (HRF) reflete diretamente parmetros neurais. Hipoteticamente, a

largura da HRF correlaciona-se com a durao da atividade neural. Essa suposio,

no entanto, no leva em considerao as contribuies hemodinmicas e metablicas

para a gnese do efeito BOLD. A modelagem matemtica dos mecanismos do efeito


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Introduo 2

BOLD pode ser uma forma mais acurada de inferir a atividade neural a partir do

efeito BOLD.

A modelagem matemtica do processo complexo que desencadeia o efeito

BOLD um campo de investigao ativa. O modelo mais influente e discutido nessa

literatura foi proposto por Richard Buxton e colaboradores em 1998, e foi

denominado modelo de balo (balloon model - Buxton, et al. 1998). Mas esse

modelo no se aplica a todo o processo de gerao do efeito BOLD. Ele prediz uma

curva BOLD para uma dada variao de fluxo sanguneo regional, e no para uma

dada ativao neural ou mesmo para um determinado estmulo. Diversos modelos

foram propostos para explicar os demais elos da cadeia de fenmenos responsvel

pela produo do efeito BOLD (Buxton, et al. 2004; Friston, et al. 2000).

Para a aplicao de modelos matemticos do efeito BOLD anlise de dados,

formula-se o problema de determinao da curva BOLD de forma inversa, isto , o

problema passa a ser determinar qual modelo ou quais parmetros de um modelo

melhor se adequam a um sinal BOLD observado (Buckner 2003). A soluo desse

problema hemodinmico inverso exige um mtodo para a estimao dos parmetros

de um modelo. Esse tipo de formulao objeto de vasta literatura especializada e

ainda no h uma soluo consensual ou indubitavelmente mais adequada para o

problema hemodinmico inverso (Vakorin, et al. 2007).

Para a estimativa mais acurada da durao da atividade neural a partir do

efeito BOLD ou tempo de processamento neural (TPN) proposto, na presente tese,

um modelo matemtico no qual o TPN um parmetro independente de

contribuies hemodinmicas e metablicas. Alm disso, duas formas de estimao


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Captulo 2

Objetivos

O objetivo principal dessa tese desenvolver uma forma de inferir a durao

da atividade neural a partir do efeito BOLD. Atualmente essa inferncia baseia-se em

um pressuposto provavelmente falso de que a durao do efeito BOLD, medida

como a largura da HRF, reflete diretamente a durao da atividade neural. Para uma

medida mais acurada da durao da atividade neural utilizando RMf faz-se

necessrio a utilizao de um modelo biofsico da gerao do efeito BOLD no qual

essa medida possa ser derivada diretamente. Assim, para atingir o objetivo geral, os

seguintes objetivos especficos so necessrios:

1 - Desenvolver um modelo biofsico do efeito BOLD no qual o tempo de

processamento neural seja um parmetro independente, separado de contribuies

metablicas e hemodinmicas para a gerao do sinal.

2 Desenvolver, testar e comparar formas de estimao dos parmetros e variveis

do modelo biofsico do efeito BOLD e, entre estes, de estimao do tempo de

processamento neural (TPN). Em outras palavras, desenvolver solues numricas

para o chamado problema hemodinmico inverso (Buckner 2003).

3 Validar o modelo e os mtodos de estimativa e, simultaneamente, responder a

uma questo emprica relevante, pela aplicao desses a dados experimentais. Os

dados foram previamente obtidos por Ellison Cardoso (2008). A questo emprica


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Objetivos 5

o estudo do TPN na circuitaria nervosa envolvida no processamento do contedo de

tristeza em faces durante a execuo de uma tarefa de identificao de gnero. As

hipteses neuroanatmicas e funcionais dessa aplicao so apresentadas no quinto

captulo.

4 Comparar as estimativas do tempo de processamento neural no contexto de um

modelo biofsico do efeito BOLD com o modelo atualmente aceito para a inferncia

da durao da atividade neural em RMf.


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Captulo 3

Reviso da Literatura

3.1 - Histrico e estrutura dos experimentos de RMf

3.1.1 Breve histrico geral

A anlise historiogrfica ou filosfica das neurocincias constituem, por si s,

um campo de investigao autnomo. A exposio de um breve contexto histrico

do desenvolvimento da neurocincia, no entanto, imprescindvel para a anlise

esclarecida dos objetivos e aplicabilidade dos experimentos de RMf.

As investigaes iniciais sobre os fundamentos da sensibilidade, motricidade

voluntria e das capacidades intelectuais humanas basearam-se na idias lanadas

por Aristteles (M. R. Bennett 2003). A concepo aristotlica de psiche, que

englobava as relaes entre os rgos e suas funes e entre o corpo e suas

capacidades, s foi suplantada pela noo cartesiana de mente no sculo XVII

(Kandel 2000b).

A questo central que se colocava nas investigaes experimentais iniciais da

ao humana era a de como se dava a contrao muscular nos movimentos

voluntrios. O prprio Aristteles abordou essa questo experimentalmente,

concluindo que os vasos sanguneos eram responsveis por iniciar a contrao

muscular. No sculo III d.C. , experimentos conduzidos por Galeno levaram-no a

concluir que os nervos que emergiam tanto da medula espinhal quanto do crebroeram necessrios para iniciar a contrao muscular. Dessa forma, Galeno mudou a


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Reviso da Literatura 7

sede das funes perceptivas que Aristteles havia atribudo ao corao para o

crebro. Ao observar que no havia correlao aparente entre as convolues

cerebrais e as capacidades intelectuais, Galeno afirmou que o sistema ventricular era

a sede do pensamento. Iniciava-se, assim, a doutrina da localizao ventricular das

funes mentais, que perduraria por pelo menos um milnio (Bennett 2007).

No sculo XVII, a revoluo que se observou em quase todos os campos do

conhecimento no poupou o estudo dos fenmenos relacionados aos seres vivos. A

partir de ento, as explicaes teolgicas dos fenmenos naturais foram

gradualmente substitudas por explicaes mecanicistas (Hankins 1985). Esse

movimento histrico culminou com a argumentao de Descartes de que as

atividades do corpo deveriam ser explicadas em termos puramente mecnicos,

rompendo radicalmente com a tradio aristotlica. Na viso cartesiana, no fazia

mais sentido a doutrina milenar da localizao das funes psquicas nos ventrculos,

simplesmente porque essas funes eram de substncia distinta e, portanto, no

poderiam estar localizadas no crebro. Mas a mente se comunicaria com a matria

por meio do crebro. Na metade do sculo XVII Descartes havia substitudo a

doutrina ventricular por sua doutrina interacionista.

Segundo o filsofo Thomas Hankins, a biologia ainda no havia se

caracterizado como cincia, distinta da filosofia, no final do sculo XVIII (Hankins

1985). Apesar disso, as idias que dariam origem a teoria da evoluo e a outros

campos, como a fisiologia, surgiram durante o Iluminismo (Sober 2000). A filosofia

mecanicista, bem sucedida nas cincias fsicas no sculo XVII, parecia insuficiente

para explicar os fenmenos da vida. No entanto, a filosofia mecanicista tornou

impossvel o retorno metodologia aristotlica. Nesse contexto, era inevitvel a


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procura por novas teorias e mtodos de investigao que, em ltima anlise,

culminariam com a criao da biologia propriamente dita, durante o sculo XIX.

No incio do sculo XIX, Franz Joseph Gall postulou que as faculdades

mentais humanas estavam localizadas em reas particulares e restritas do crebro.

Alm disso, Gall props que um maior desenvolvimento de funes particulares e,

em consequncia das reas que as continham, levaria a proeminncias nas partes do

crnio correspondentes. As diferenas individuais nas funes mentais poderiam ser

assim determinadas pela forma dos ossos do crnio. Dessa forma, Gall fundava a

frenologia (Kaitaro 2001; Kandel 2000b; Kandel 2000c). Essa perspectiva foi logo

atacada, e a reao radical a escola frenolgica baseou-se na assero de que os

processos mentais no poderiam ser reduzidos a atividades de diferentes regies

cerebrais e, portanto, qualquer processo mental recrutaria todas as regies cerebrais.

Essa viso foi denominada teoria de campo-agregado do crebro (Kandel 2000a).

Na segunda metade do sculo XIX, os novos paradigmas da cincia biolgica

repercutiam no estudo dos sistema nervoso. A composio celular e organizao do

tecido nervoso foram descritas por Camillo Golgi e Santiago Ramn y Cajal, que

demonstraram que o sistema nervoso consistia em uma rede discreta, formada por

clulas individuais (Kandel 2000c). Rapidamente os neurnios foram considerados

os elementos funcionais do sistema nervoso. Em 1850, o fisiologista e fsico alemo

Hermann von Helmholtz, demonstrou que a atividade eltrica de um neurnio afeta a

atividade da clula adjacente de modo previsvel (Kandel 2000b). Fortalecia-se a

chamada teoria do conexionismo celular.


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Em 1861, Pierre Paul Broca descreveu o caso de um paciente capaz de

entender a linguagem escrita e falada mas no de falar, mesmo sem dficits do

aparelho fonador. Ao exame ps-morte desse paciente, Broca observou uma leso da

regio posterior do lobo frontal esquerdo. A descoberta de Broca representou uma

reformulao da frenologia e iniciou grande esforo no sentido de identificar regies

corticais associadas a comportamentos especficos. Em 1876 Karl Wernicke

descreveu um tipo de afasia contrrio ao estudado por Broca: seus pacientes

apresentavam a fala preservada, mas eram incapazes de compreender a linguagem

falada ou escrita. Dessa vez, a leso foi identificada na poro posterior do lobo

temporal esquerdo. Wernicke props que as funes mentais mais bsicas estavam

localizadas em reas especficas do crebro mas funes mais complexas resultavam

de interconexes entre diversas reas funcionais (Kaitaro 2001; Kandel 2000c).

Apesar do acmulo de evidncias em favor da existncia de reas cerebrais

funcionalmente distintas, a teoria de campo-agregado dominou o pensamento

experimental e a prtica clnica na primeira metade do sculo XX (Kandel 2000a).

Paralelamente, o desenvolvimento de meios experimentais simples para o estudo do

aprendizado e da memria no incio do sculo passado, em particular por Ivan

Pavlov, levou a criao de uma escola rigorosamente emprica da psicologia

denominada behaviorismo. Na dcada de 1950 o behaviorismoatingiu o pice de seu

desenvolvimento com os trabalhos de J. B. Watson e B. F. Skinner. Os behavioristas

defendiam que o estudo do comportamento deveria focar-se em seus aspectos

observveis, sendo os processo mentais irrelevantes ou mesmo inexistentes. A

psicologia cognitiva surgiu na dcada de 1960 como resposta a proposta radical do


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behaviorismo, e defendia que o conhecimento sobre os processos mentais so

passveis de abordagem cientfica.

Segundo Kandel (2000c), a neurocincia uma abordagem de estudo da

atividade mental que emergiu da sntese entre a psicologia cognitiva,

neuropsicologia, fisiologia do sistema nervoso, da neuroimagem e da modelagem

matemtica e computacional. A concepo propriamente neurocientfica da

localizao das funes mentais no crebro surgiu dessa sntese. Na formulao de

Luria, os processos mentais no podem ser prescritos a faculdades isoladas e

indivisveis e, portanto, no podem ser funesdiretas de um determinado grupo de

clulas nem podem estar localizadasem uma rea cerebral particular (Luria 1973).

Similar viso de Luria, Kandel afirma que a difcil tarefa da pesquisa em

neurocincias demonstrar quais componentes de uma operao mental so

representados por uma regio ou via neural particular (Kandel 2000a). Essa

demonstrao deve ser precedida pela anlise sistemtica das funes mentais,

derivando-se seus componentes passveis de teste. Na verdade, os processos mentais

so compostos por numerosos componentes de processamento de informaes

diferentes e mesmo a tarefa mais simples requer a coordenao de vrias reas

cerebrais distintas. Ainda segundo Kandel, apenas na dcada de 1990, com a

convergncia da psicologia cognitiva com as cincias do crebro, avanos no

conhecimento da localizao dos processos mentais foram possveis (Kandel 2000a).

O surgimento dos mtodos de neuroimagem contribuiu sobremaneira para esse

avano recente no conhecimento das bases neurais dos processos mentais.


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3.1.2 O surgimento da RMf

Em 1937 Isidor Rabi props que se a freqncia de um campo magntico

oscilante fosse igualada freqncia de spin do ncleo atmico, esse ncleo

absorveria a energia do campo magntico. Em 1946, dois grupos independentes, o de

Flix Bloch e o de Edward Purcell, desenvolveram um mtodo para a medida do

momento angular do ncleo atmico em substncias slidas. Os atuais aparelhos de

imagem por ressonncia magntica compartilham os mesmos elementos bsicos do

aparato utilizado por Bloch, ou seja, um campo magntico esttico forte, associados

a uma srie de campos eltricos variveis e a um detector. A energia do campo

magntico oscilante, que depende de sua freqncia, absorvida pelo ncleo atmico

do hidrognio e, em seguida, emitida. A energia emitida depende do tipo e do

nmero de ncleos presentes, permitindo a diferenciao dos tecidos biolgicos.

A flexibilidade e segurana das tcnicas de imagem por ressonncia

magntica so caractersticas determinantes para sua crescente utilizao tanto em

cincias bsicas quanto na rotina clnica. Iniciada na dcada de 1970, a aplicao

clnica das tcnicas de imagem estruturais por ressonncia magntica expandiu-se e

consolidou-se na dcada de 1980. Concomitantemente, aumentava rapidamente o

interesse na produo de imagens funcionais do crebro, principalmente graas a

evoluo da tcnica de tomografia por emisso de psitron (PET). Essa tcnica

tomogrfica baseia-se na radiao emitida por um grupo de istopos. Durante a

dcada de 1970 foram realizadas as primeiras medidas quantitativas da taxa

metablica cerebral regional de oxignio (rCMRO2), do fluxo sanguneo cerebral

(rCBF) e do volume sanguneo cerebral (rCBV) utilizando injees intracarotdeas


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de radiotraadores. Os primeiros mapeamentos funcionais cerebrais com PET

utilizavam como traador o 18F-2-fluor-2-desoxi-D-glicose (FDG), que permite o

estudo do metabolismo local de glicose. A meia-vida relativamente alta do FDG e as

limitaes na velocidade de aquisio dos dados levaram a uma mudana do foco

dos experimentos de PET para a mensurao do fluxo sanguneo cerebral, utilizando

H215O como traador. Com o desenvolvimento de aparelhos de PET capazes de

detectar as altas taxas de contagem associadas ao 15O, tornou-se possvel a aquisio

de mapas funcionais do crebro baseados na variao do fluxo sanguneo regional

(rCBF).

Em 1991 Belliveau, et al. produziram um mapa funcional do crtex visual

humano utilizando imagem por ressonncia magntica anlogo aos mapas obtidos

por PET. A variao local de volume sanguneo cerebral no crtex visual foi

observada aps injeo de cido dietilinotriaminopentactico gadolnio ou

Gd(DTPA). A necessidade de injeo intravenosa de contraste limitava a resoluo

temporal e a aplicabilidade desse mtodo. Tambm no incio da dcada de 1990,

Siege Ogawa e colaboradores observaram que a presena de desoxi-hemoglobina

diminua o sinal observado na imagem por RM em estudos com animais (Ogawa e

Lee 1990; Ogawa, et al. 1990a; Ogawa, et al. 1990b). Esse trabalho baseou-se em um

fenmeno descrito por Linus Pauling e Charles Coryell em 1936. Redescoberto por

Thulborn, et al. (1982), o fenmeno descrito por Pauling e Coryell a diminuio da

susceptibilidade magntica do sangue desoxigenado em comparao com o sangue

oxigenado. O trabalho pioneiro de Ogawa demonstrou, em animais experimentais,

que a desoxi-hemoglobina poderia ser utilizada como um contraste intrnseco,

eliminando a necessidade de injees intravenosas para os estudos funcionais.


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Ogawa denominou esse efeito como contraste dependente da oxigenao sangunea

ou BOLD.

Os primeiros mapas funcionais utilizando a tcnica de RMf baseada em efeito

BOLD em humanos foram publicados em 1992 por grupos independentes: o de

Bandettini (1992), o do prprio Ogawa (1992) e o de Kwong (1992). Algumas

vantagens com relao ao PET impulsionaram a utilizao da RMf nos estudos

funcionais do crebro (Raichle 2000): maiores resolues temporal e espacial que o

PET, prescindir da aplicao intravenosa de traadores radioativos e maior

disponibilidade de aparelhos de ressonncia magntica em relao ao PET-scan.

Outra vantagem importante com relao ao PET foi a possibilidade de

implementao de paradigmas relacionados a eventos em RMf, surgida no final da

dcada de 1990. Esse tipo de paradigma permite a aplicao das estratgias mais

sofisticadas das cincias cognitivas e evita fontes de confuso em experimentos em

bloco, tais como aprendizagem e habituao. Por essas caractersticas a RMf tornou-

se, atualmente, ferramenta imprescindvel para a pesquisa em diversos campos da

neurocincia. Vale ressaltar, no entanto, que as tcnicas de neuroimagem no

produzem mapas cerebrais de funes no sentido frenolgico. No contexto mais

geral da neurocincia cognitiva, a tarefa da neuroimagem funcional identificar as

regies cerebrais associadas com a performance de uma tarefa bem definida, por

meio de um desenho experimental adequado.

3.1.3 A tcnica de RMf

A variao do sinal de ressonncia magntica com a ativao cerebral que

caracteriza o efeito BOLD sutil. Em campo de 1,5 T essa variao de apenas 2 a


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4% da linha de base do sinal. Esse nvel de contraste pequeno com relao aos

contrastes entre tecidos e, portanto, a ativao s pode ser detectada observando-se

mudanas que se repetem no tempo, em um mesmo ponto no crebro. Para isso, a

coleta de dados de imagem em um experimento de RMf consiste de uma ou vrias

sries contnuas de varreduras, cada uma com durao na ordem de segundos. As

imagens so constitudas de elementos tridimensionais de dimenses predefinidas,

denominado voxel,palavra derivada de elemento de volume. Estes voxis compem

um plano (aquisio bidimensional) e um conjunto de planos (imagens) compem

um volume. Os dados adquiridos so armazenados com uma srie temporal de

volumes.

Classicamente, os experimentos de RMf envolvem a realizao de uma

tarefa, que pode ser receptiva ou reativa. O objetivo da aplicao da tarefa isolar

um conjunto particular de funes neurais. O modo de organizao das tarefas

durante um experimento denominado paradigma ou desenho experimental. O

experimento de RMf pode no envolver a realizao de uma tarefa. Quando

nenhuma tarefa realizada o experimento dito em estado de repouso (resting

state)(Patterson, et al. 2002; Raichle, et al. 2001).

A maneira como o estmulo apresentado nos experimentos de RMf varia.

As principais formas de apresentao dos estmulos so em bloco, relacionados a

eventos, relacionados a eventos rpidos, mistos ou dirigidos pelo comportamento. No

paradigma em bloco, o estmulo apresentado de maneira a manter o engajamento

cognitivo em determinada tarefa por uma durao geralmente da ordem 10 a 30

segundos, alternadamente com a apresentao de outra condio por perodos

semelhantes.


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A maior resoluo temporal da RMf com relao a PET permitiu o

desenvolvimento de estudos do tipo relacionados a eventos. O tempo de apresentao

do estmulo nesse desenho experimental mais curto que no desenho em bloco,

permitindo a anlise mais acurada dos correlatos neurais de comportamentos

especficos. Entretanto, a durao dos experimentos relacionados a eventos maior

que a dos experimentos em bloco j que o poder estatstico menor graas

variabilidade da resposta hemodinmica. Quando o intervalo entre estmulos

suficientemente curto para que haja sobreposio entre as respostas BOLD geradas

pelos estmulos, o paradigma denomidado rapidamente relacionado a eventos. Esse

experimentos so similares aos classicamente utilizados em neuropsicologia e em

psicologia cognitiva. No entanto, as no-linearidades do efeito BOLD dificultam a

anlise estatstica desses experimentos.

Aps a aquisio, os dados so analisados com o objetivo de encontrar as

mudanas no sinal de RM que se correlacionam tarefa. Antes, porm, uma srie de

etapas de pr-processamento dos dados comumente realizada, incluindo a correo

de artefatos gerados pela movimentao da cabea, correo de tendncias das sries

temporais, aplicao de filtro espacial, entre outras. A anlise estatstica

propriamente dita geralmente baseia-se no modelo linear geral (GLM). As sries

temporais do sinal de ressonncia magntica so submetidos a uma regresso

mltipla com a convoluo entre os estmulos apresentados e uma funo de reposta

hemodinmica (HRF). Os parmetros do modelo linear so submetidos a teste

estatstico com um limiar escolhido, produzindo-se o mapa funcional (Friston 2002).

Posteriormente, os mapas funcionais podem ser coregistrados a um mapa padro.


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A utilizao da RMf baseada no efeito BOLD na pesquisa bem

determinada, mas seu uso para a prtica clnica ainda incipiente (Matthews, et al.

2006). O mapeamento de funes cerebrais em regies passveis de resseco

cirrgica a aplicao clnica da RMf melhor estabelecida, sendo que nos Estados

Unidos o Food and Drug Admnistration incluiu seu uso em janeiro de 2007 passvel

de remunerao pelo Medicare Americano (Current Procedural Terminology: CPT

70555, 96020 - http://www.ama-assn.org). No Brasil a 5 edio da Classificao

Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Mdicos, de setembro de 2008, inclui o

item 4.11.01.04-9: Estudo funcional (mapeamento cortical por RM) como passvel

de remunerao e com valor estipulado

(http://www.amb.org.br/teste/cbhpm_5a.html). A RMf tambm uma alternativa

interessante ao mapeamento eletrofisiolgico do crtex em pacientes com epilepsia.

Alm dessas aplicaes, a RMf poder ser aplicada no entendimento mais apurado

de vrios distrbios mentais e cognitivos. No entanto, os avanos no uso clnico da

RMf dependem da abordagem adequada de vrios aspectos limitantes na aquisio,

anlise e interpretao do exame.

3.2 O efeito BOLD: condies de linearidade e seus desvios

3.2.1 O efeito BOLD

O efeito BOLD , primordialmente, uma medida do contedo de desoxi-

hemoglobina em determinado voxel. Portanto, o efeito BOLD no uma medida

direta da atividade neural, mas sim de efeitos hemodinmicos e metablicos


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secundrios s atividades eltricas de conjuntos de neurnios. Logothetis, et al.

(2001) demonstraram que o efeito BOLD est relacionado a medidas de atividade

eltrica de conjuntos de neurnios. Mas a cadeia de eventos que ligam a atividade

neural ao efeito BOLD ainda no foi completamente esclarecida, sendo seu

conhecimento essencial para o avano da tcnica.

A figura 1 ilustra uma curva tpica de resposta hemodinmica obtida em um

voxel do crtex visual primrio aps a apresentao de um estmulo visual simples

(Huettel e McCarthy 2004). Geralmente, um intervalo de meio a trs segundos entre

o incio do estmulo e o incio da resposta hemodinmica observado. Em certas

situaes experimentais, uma queda inicial do sinal abaixo da linha de base

descrita, mas esse efeito no consistente. A amplitude dessa queda muito menor

que os demais comportamentos transitrios da resposta hemodinmica. Um pico de

variao positiva de sinal atingido aproximadamente 5 segundos aps o incio do

estmulo, seguindo-se uma queda um pouco mais lenta, com o sinal atingindo a linha

de base em aproximadamente 10 segundos. Segue-se uma resposta negativa

(undershoot) ainda mais lenta, que dura cerca de 15 segundos (Chen, et al. 1998).


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Figura 1 Caractersticas bsicas da curva de resposta hemodinmica. A curvatpica de efeito BOLD apresenta um atraso no incio da respostas com relao apresentao do estmulo ou atividade neural, geralmente da ordem de um a cincosegundos. Uma diminuio do sinal magntico abaixo da linha de base (initial dip),

presumivelmente devido a um aumento rpido do contedo local de desoxi-hemoglobina observado em condies especiais. Segue-se um aumento rpido dosinal, atingindo o valor mximo em tempos variveis dependendo de condiesexperimentais como o tempo de apresentao do estmulo. O retorno do sinal linhade base usualmente mais lento que a poro ascendente da curva. Alm disso,frequentemente observa-se um sinal negativo (undershoot) aps o retorno do sinal alinha de base com durao total da ordem de dezenas de segundos (geralmente entre20 e 30 segundos). Adaptado de Huettel e McCarthy (2004)

Um estmulo pode evocar mudanas funcionais ou estruturais no sistema

nervoso central em muitas escalas temporais diferentes, de milisegundos a dias.

Apesar desse enorme domnio de escalas temporais, a maioria dos estudos

psicolgicos destina-se a processos cognitivos da ordem de segundos, uma escala


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temporal compatvel com a RMf. A aplicabilidade dos experimentos de RMf para os

estudos de processos neurais de diferentes escalas temporais , de certa forma,

limitada pelo curso temporal do efeito BOLD.

Observadas certas condies, explicitadas a seguir, a amplitude da resposta

BOLD aumenta com a durao do estmulo e, para uma mesma durao de estmulo,

a curva BOLD de diferentes reas cerebrais pode diferir tanto em amplitude quanto

em curso temporal. Essa variao na forma do BOLD observada entre diferentes

reas pode refletir diferenas na atividade neural de processamento do estmulo, na

atividade metablica, ou na resposta hemodinmica, como variao de fluxo (rCBF)

e volume sanguneos (rCBV) (Buxton, et al. 2004).

A determinao do tempo absoluto de processamento neural a partir do efeito

BOLD difcil uma vez que tanto a atividade neural quanto a resposta

hemodinmica contribuem para a dinmica desse efeito (Huettel e McCarthy 2004).

No entanto, paradigmas experimentais que geram estimativas dos tempos relativos

de processamento entre reas cerebrais foram propostos (Bellgowan, et al. 2003;

Ogawa, et al. 2000). Esses paradigmas utilizam diferenas de latncia na resposta na

ordem de milisegundos. Mas as diferenas de latncia podem refletir mudanas na

resposta vascular e no necessariamente mapeiam o tempo relativo de processamento

neural.

Alm de variar entre diferentes reas cerebrais, a forma da curva BOLD

observada varia significativamente entre indivduos (Aguirre, et al. 1998;

Handwerker, et al. 2004), entre diferentes experimentos com o mesmo indivduo

(Costafreda, et al. 2007) e em funo das caractersticas elementares do estmulo,


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como durao e contraste, e com o intervalo entre estmulos (Aguirre, et al. 1998;

Birn e Bandettini 2005; Birn, et al. 2001). Essa variabilidade pode comprometer a

anlise estatstica convencional dos dados de RMf e adicionar fatores de confuso na

interpretao dos resultados experimentais. Para o tratamento mais adequado das

variaes da reposta BOLD, utiliza-se a idia de no-linearidade. No mbito dos

estudos de RMf, a palavra linearidade expressa conceitos distintos: o modelo linear

geral, o modelo estatstico mais utilizado para a anlise dos dados de RMf; os

comportamento transitrios da funo de resposta BOLD, como o undershoot, que

diferem da forma retangular da funo de estmulo; ou a violao da resposta

observada das propriedades de um sistema linear invariante no tempo. De maneira

geral, um sistema considerado linear e invariante no tempo quando apresenta as

seguintes propriedades:

(i) Propriedade de Escala Se um estmulo u produz uma resposta de

amplitudes, ento um estmulo de intensidadea.uproduz um respostaa.s.

(ii) Propriedade de Sobreposio A resposta total a dois ou mais estmulos

u1,u2...un dada pela soma das respostas individuaiss1+s2+...+sn.

(iii) Invarincia no tempo As resposta a estmulos iguais em momentos

distintos so iguais.

No-linearidade, na presente tese, definida como o no cumprimento de

qualquer das propriedades acima.

3.2.2 - Linearidade do efeito BOLD e seus desvios


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A caracterizao das no-linearidades do efeito BOLD de acordo com o

tempo de apresentao, contrastes e posio temporal dos estmulos foi objeto de

diversos estudos (Birn e Bandettini 2005; Birn, et al. 2001; Friston, et al. 2000;

Vazquez e Noll 1998). Varios mtodos de estimatio e quantificao das no-

linearidades do efeito BOLD foram utilizados e englobam desde o erro de estimativa

de um modelo linear at mtodos matemticos sofisticados. Caracteristicamente,

esses mtodos independem dos mecanismos fisiolgicos subjacentes resposta

BOLD.

Em um estudo pioneiro do efeito da variao da durao e do contraste de

estmulos visuais sobre a resposta BOLD observada no crtex visual primrio,

observou-se que a amplitude dessa resposta era maior para contrastes maiores e que a

forma da curva se mantinha, em acordo com a propriedade de escala (Boynton, et al.

1996). Alm disso, a resposta a estmulos longos podia ser predita pela soma das

respostas a mltiplos estmulos curtos, ou seja, o sistema obedecia propriedade de

sobreposio. Respostas a estmulos com durao menor que 3 segundos, no entanto,

superestimavam a amplitude das repostas mais longas. Ao contrrio desse primeiro

estudo, que utilizou um paradigma em bloco, Dale e Buckner (1997), utilizando um

paradigma relacionado a eventos, observaram que a resposta BOLD aumentava

linearmente com a durao dos estmulos, desde que o intervalo entre estmulos fosse

suficientemente grande (Huettel e McCarthy 2004) . Quando os intervalos entre

estmulos eram de 2 segundos, a resposta ao segundo estmulo apresentava menor

amplitude e maior latncia. Uma hiptese aventada para esse fenmeno foi a

existncia de um perodo refratrio da resposta BOLD durante o qual estmulos

eliciariam respostas hemodinmicas ou neurais menores. Huettel e McCarthy (2000;


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2001) observaram que a resposta ao segundo estmulo de um par de estmulos visuais

era reduzida em cerca de 40% com aumento de latncia de 1 segundo com relao a

resposta ao primeiro estmulo quando o intervalo entre estmulos era de 1 segundo.

Quando o intervalo entre estmulos era de 6 segundos, a resposta ao segundo

estmulo voltava a ser semelhante a do primeiro estmulo, o que levou a estimar-se

que o perodo refratrio dura entre 4 e 6 segundos. Zhang, et al. (2008), utilizando

estmulos visuais ultra-curtos (10 milisegundos) pareados com intervalo entre

estmulos variveis (1, 2, 4, 6 e 8 segundos), obtiveram resultados semelhantes aos

de Huettel e McCarthy quanto ao valores do perodo refratrio e latncia da resposta

BOLD.

Robson, et al. (1998) examinaram a resposta BOLD a estmulos auditivos

com durao na faixa de 100 ms a 25.5 s e observaram que, para estmulos menores

que 6 s, quanto menor a durao destes, maior o erro na predio da resposta a um

estmulo de durao longa (maior o desvio propriedade de sobreposio). Vazquez

e Noll (1998) reportaram resultados semelhantes para estmulos visuais, que

apresentaram no-linearidades substanciais para estmulos menores que 4 s ou com

contraste menor que 40%. Em acordo com os estudos anteriores, estmulos mais

curtos eliciaram respostas BOLD de amplitude maior e durao menor que a predita

por um modelo linear.

Como a prpria forma da curva BOLD (sua amplitude, latncia e durao),

suas no-linearidades tambm variam espacialmente no encfalo, tanto entre voxis

de diferentes reas quanto entre voxis de uma mesma rea. Birn, et al. (2001)

utilizaram estmulos visuais e tarefa motora simples (finger tapping) em paradigmas

em bloco com duraes variveis para determinar a distribuio espacial das no-


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linearidades do efeito BOLD. O valor das no-linearidades foi calculado pelo erro da

estimativa da resposta a estmulos longos pela resposta a estmulos mais curtos,

voxel a voxel. Esse valor variou de prximo a 1, isto , respostas aproximadamente

lineares, at desvios de 10 vezes com relao ao predito. Nesse mesmo estudo, as

reas motoras apresentaram diferentes padres de no-linearidades: as respostas da

rea suplementar motora apresentaram a mesma amplitude para as diferentes

duraes de estmulo e desvios de at 8 vezes da previso linear; a rea motora

primria apresentou desvios de at 4 vezes para os estmulos de menor durao, mas

a amplitude da resposta era diretamente proporcional durao da tarefa. A

dependncia espacial e especificidade tecidual das no-linearidades do efeito BOLD

foram estudadas para estmulos menores que 2 segundos em 4 T e 7 T (Pfeuffer, et

al. 2003). As no-linearidades variaram com o valor do campo magntico principal,

sendo significativamente maiores para o campo de 4 T com relao ao de 7 T e para

vxeis na substncia cinzenta.

O grau de contribuies diferenciais da resposta hemodinmica (variaes de

rCBF, rCMRO2 e rCBV) e da resposta neural (maior ativao no incio da

apresentao do estmulo que no equilbrio) para a gnese das no-linearidades do

efeito BOLD uma questo em aberto. Semelhanas entre no-linearidades da

atividade neural e do efeito BOLD foram observadas (Bandettini e Ungerleider

2001), sugerindo a origem neural desses fenmenos. Por outro lado, Obata, et al.

(2004), adquirindo mapas de efeito BOLD e de fluxo simultaneamente pela tcnica

de ASL, observaram diferenas entre as no-linearidades do fluxo e do BOLD,

sugerindo uma origem puramente vascular para o fenmeno. Tambm sugerindo

uma origem puramente vascular para as no-linearidades, Zhang, et al. (2008)


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observaram que atividades neurais presumivelmente invariveis (a estmulos visuais

de 10 milisegundos) eliciam respostas BOLD dependentes do intervalo entre

estmulos. Alm disso, esses autores observaram que as no-linearidades tornam-se

menos significativas quando se excluem voxis correspondentes a grandes vasos,

sugerindo uma contribuio preponderante da resposta hemodinmica desses vasos

para a gnese das no-linearidades. J Gu, et al. (2005), utilizando VASO, uma

tcnica capaz de medir BOLD, rCBV e rCBF simultaneamente, reportaram no-

linearidades semelhantes entre fluxo e volume e maiores desvios da linearidade da

curva BOLD para estmulos visuais menores que 4 s, sugerindo a origem mista, tanto

vascular quanto neural, das no-linearidades.

Os estudos consistentemente demonstram no-linearidades do efeito BOLD

para duraes de estmulo ou intervalos entre estmulos menores que 4 a 6 s.

Yesilyurt, et al. (2008) investigaram as no-linearidades do efeito BOLD para

estmulos visuais de 5 a 1000 ms com diferentes graus de luminncia. Mesmo

estmulos da ordem de 5 ms eliciaram resposta BOLD detectvel e a amplitude da

resposta para estmulos de 1000 ms foi apenas duas vezes maior que aquela para

estmulos de 5 ms. As no-linearidades tambm dependeram da intensidade do

estmulo visual, sugerindo que outros parmetros da apresentao de estmulos

tambm correlacionam-se a respostas BOLD no-lineares. Birn e Bandettini (2005)

demonstraram que as no-linearidades da resposta BOLD dependem da frao de

tempo da apresentao de estmulo versos estado de repouso em um paradigma

relacionado a eventos randomizado. Observaram ainda que a modulao do tempo de

retirada do estmulo produz uma queda do sinal menor que a predita por um sistema

linear quando a retirada breve.


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A caracterizao das no-linearidades do efeito BOLD apresentada nessa

seo baseia-se em mtodos independentes dos fenmenos fsicos e fisiolgicos que

geram o efeito BOLD. Mas a determinao da natureza dessas no-linearidades,

especialmente a quantificao diferencial das provveis contribuies de

mecanismos neurais e vasculares s pode ser obtido por mtodos ou modelos

biofisicamente plausveis. Apresenta-se, a seguir, as bases fsicas e fisiolgicas do

efeito BOLD e os modelos tericos e formalizados que buscam integrar os diversos

passos do processo que gera o efeito BOLD.

3.3 Bases fsicas do efeito BOLD

O fenmeno de ressonncia magntica nuclear um fenmeno quntico.

Apesar disso, a descrio em termos de mecnica clssica desse fenmeno oferece

uma visualizao dos processos fsicos subjacentes e guarda certas analogias com o

tratamento quntico do problema. A descrio clssica foi utilizada na elaborao

dos modelos matemticos dos fenmenos fsicos que descrevem o sinal BOLD a

partir da variao local de desoxi-hemoglobina.

O ncleos de hidrognio das molculas que formam os tecidos possuem um

momento magntico (spin). Esses ncleos podem ser descritos classicamente como

pequenos magnetos ou ims que giram em torno de um eixo. Os ncleos podem

tambm ser representados por vetores de magnetizao cuja soma resulta em uma

magnetizao media do tecido. Em condies normais e no equilbrio essa

magnetizao media nula nos tecidos biolgicos porque os vetores de


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magnetizao esto distribudos randomicamente e anulam-se mutamente. No campo

magntico principal do aparelho de RM (contnuo e de alta intensidade), os tecidos

se tornam magnetizados porque alguns dos vetores de magnetizao alinham-se

direo do campo. A direo do campo denominada eixo longitudinal ou eixo z.

Os vetores de magnetizao tambm descrevem um movimento de precesso

em torno do eixo z, com uma freqncia que proporcional intensidade do campo

magntico. Inicialmente, as precesses de diferente ncleos esto fora de fase. Isso

faz com que no haja magnetizao no plano perpendicular ao eixo z, chamado plano

transverso. Para obter-se o sinal de RM os tecidos so temporariamente submetidos a

um pulso de ondas eletromagnticas cuja freqncia a mesma da de precesso dos

ncleos de hidrognio (freqncia de ressonncia). Esse pulso faz com as precesses

entrem em fase e aumenta o ngulo do cone de precesso com centro no eixo z.

Com isso a magnetizao longitudinal diminui e surge uma magnetizao resultante

no plano transverso. Os ncleos com precesso em fase so ditos excitados. Quando

os ncleos excitados voltam ao seu estado original (relaxado) o tecido emite uma

onda eletromagntica. A relaxao pode ser dividida em dois processos, a relaxao

longitudinal (spin-lattice) e a relaxao transversa (spin-spin).

Esse mesmo cenrio pode ser descrito em termos das variaes da energia

quantizada do sistema. Tomando-se uma amostra de tecido (formado

preponderantemente por molculas de gua) na qual todos os spinsdos eltrons esto

balanceados, as molculas tero um pequeno momento magntico devido ao ncleo

do hidrognio. Quando a amostra exposta a um campo magntico B h dois estados

de energia possveis para os prtons (ncleos de hidrognio tm spin 1/2), paralelo e

anti-paralelo ao campo. Se a amostra estiver em equilbrio trmico, ocorre um


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pequeno desbalano com uma maior quantidade de prtons no estado de menor

energia, ou seja, com o momento magntico na mesma direo e sentido do campo

B. Se essa mesma amostra de gua for exposta a um campo magntico que oscila

com uma freqncia determinada , esse campo induzir transies entre os estados

de energia. Como h mais prtons no estado de menor energia, o resultado ser uma

absoro de energia do campo pelos prtons (Feynman 1964). Essa absoro de

energia observada somente quando a freqncia do campo oscilante for igual a

freqncia de ressonncia do prton, ou seja, quando

, (I)

onde a freqncia de ressonncia, uma constante (fator de Land),

a intensidade do campo magntico, e so a carga e a massa do prton,

respectivamente (Feynman 1964).

3.3.1 Aquisio de imagens por RM

A base da produo de imagens por RM o fato de que a freqncia de

ressonncia do prton proporcional ao campo magntico local B, conforme a

equao I que pode ser escrita como

, (II)

onde g e so constantes que representam o fator de Land e a razo

giromagntica, respectivamente. Um campo magntico que varie linearmente em um

dado eixo faz com que a freqncia de ressonncia tambm varie linearmente com a

posio no eixo. O campo magntico linearmente varivel denominado gradiente


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de campo e utilizado na codificao de informao sobre a distribuio espacial do

sinal de ressonncia magntica. A aplicao de pulsos de radiofreqncia (RF) muda

a magnetizao do eixo longitudinal, criada pelo campo magntico principal, para o

plano transverso (excitao). Pulsos de RF podem tambm ser usados como pulso de

refocagem, criando ecos de sinais prvios. Seqncias de pulso so construdas pela

combinao entre pulsos de RF e pulsos de gradientes de campo (Figura 2).

Geralmente, a primeira etapa na aquisio de imagens por RM a aplicao

de um pulso de RF que seleciona um corte do objeto, ou seja, cria magnetizao

em um dado plano (Huettel e McCarthy 2004). Concomintantemente aplicao

desse pulso de RF selecionador de corte, um pulso de gradiente aplicado no eixo z,

perpendicular ao corte, de forma que a freqncia de ressonncia no centro desse

corte seja . Como o pulso gradiente faz com que a freqncia de ressonncia varie

com a posio no eixo z, apenas os spins localizados em uma estreita faixa, cujo

centro o corte selecionado, sero excitados pelo pulso de RF. Esse processo produz

uma magnetizao transversa de precesso em cada ponto do corte selecionado. Uma

imagem da distribuio do sinal de RM nesse plano pode ento ser produzida

(Buxton 2002b).

Quando o gradiente de campo est ligado, o sinal resultante equivale a

transformada de Fourier do objeto (S(t) = S(k), sendo S o sinal, k a freqncia e t o

tempo) e a imagem I(x) pode ser obtida simplesmente aplicando-se a transformada

de Fourier inversa em S(t). Essa codificao de freqncia mapeia o objeto para uma

dimenso. Para o mapeamento no plano, geralmente se utiliza uma codificao de

ngulo de fase para a segunda dimenso. Na codificao por freqncia a medida

baseia-se no acmulo de diferenas de fase entre spins. Na codificao de fase a


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amostragem do espao-k feita ponto a ponto pela aplicao de pulsos de gradiente

seqenciais de amplitudes crescentes.

Figura 2 Exemplo de sequncia de pulsos para aquisio de imagem por

ressonncia magntica. Uma sequncia de pulsos tpica pode ser dividade em trsfases. Na fase de preparao da magnetizao transversa, aplica-se o pulso de radiofreqncia concomitante ao pulso gradiente de seleo de fatia. Logo aps o pulso deRF, o gradiente de codificao de fase ligado. A localizao espacial dos spins noeixo do gradiente de codificao de fase dada por suas freqncias de precesso.Quando esse gradiente desligado, as freqncias dos spins se igualam mas os

ngulos de fase variam com a posio espacial. Um segundo pulso de RF e um pulsode seleo de corte so aplicados simultaneamente causando a inverso de fase damagnetizao transversa, gerando o eco de spin. Um terceiro gradiente aplicadocriando dependncia da freqncia com a posio do spin durante a fase deamostragem ou coleta do eco de spin. A ltima fase consiste em um intervalo detempo suficiente para a recuperao da magnetizao longitudinal, necessrio para oincio da prxima sequncia de pulsos. Adaptado de Logothetis (2002).

Imagens em duas dimenses so obtidas pela codificao de freqncia no

eixo x e de fase no eixo y, sendo que esses processos no sofrem interferncia mtua.


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Qualquer imagem bidimensional I(x,y) uma distribuio da magnetizao

transversa local no plano xy. Para cada ponto (x,y) so necessrios dois nmeros

para especificar o sinal local que so a magnitude e o ngulo do sinal. Portanto, cada

ponto em I(x,y) pode ser considerado um nmero complexo e pode ser expresso

como uma funo S das freqncias espaciais kx e kyno espao-k. De forma mais

geral, a freqncia k(t) um vetor no espao k que define a localizao amostrada no

tempo t. Se G(t) o vetor do gradiente de campo total no tempo t, tem-se

. (III)

Essa a equao bsica da imagem por RM. Em resumo, a imagem

tridimensional obtida de trs diferentes maneiras, correspondentes s trs

dimenses espaciais: seleo de corte no eixo z, codificao de freqncia no eixo x

e codificao de fase no eixo y (Buxton 2002b) (Figura 2).

3.3.2 Contrastes e fsica do sinal BOLD

A aplicao de diferentes sequncias de pulsos de RF e gradiente permitem a

obteno de imagens por ressonncia magntica baseadas em contrastes entre os

tecidos. Esses contrastes podem ser divididos em estticos e dinmicos. Contrastes

estticos so sensveis ao tipo, nmero e propriedades de relaxao dos ncleos

atmicos em determinada regio enquanto contrastes dinmicos so sensveis ao

movimento dos ncleos atmicos. Exemplos de contrastes estticos so a densidade

de prtons, a espectroscopia e os tempos de relaxao T1, T2e T2*. A angiografia por

RM, imagens ponderadas por difuso ou por perfuso so exemplos de utilizao de

contrastes dinmicos (Buxton 2002b). Os contrastes podem ainda ser divididos em


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endgenos, como o efeito BOLD, e exgenos, como injeo intravenosa de gadolnio-

DTPA. De especial interesse para o entendimento das bases fsicas do efeito BOLD

so os mecanismos dos contrastes estticos, mais especificamente de T2*.

A magnetizao de um sistema de spins pode ser dividida em uma

componente transversa (Mxy) e uma componente longitudinal (Mz), que decaem

exponencialmente no tempo aps uma excitao inicial:

, (IV)

, (V)

onde M0representa a magnetizao original, que depende da densidade de

prtons; T1 e T2 so as constantes de tempo de decaimento da magnetizao

longitudinal e transversa, respectivamente. As constantes de tempo so

propriedades que variam com a constituio do tecido biolgico.

Quando o intervalo entre pulsos de excitao sucessivos, o denominado

tempo de repetio (TR), no longo o suficiente para permitir a recuperao

total da magnetizao longitudinal, a magnetizao transversa passa a ser descrita

por:

, (VI)

onde o termo entre parnteses expressa a recuperao incompleta da

magnetizao longitudinal. Dado o intervalo entre o pulso de excitao e a

aquisio dos dados do centro do espao-k, denominado tempo de eco (TE), a


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equao da magnetizao tranversa pode ser escrita como:

. (VII)

Considerando dois tecidos distintos A e B, o contraste entre eles (CAB) a

diferena entre seus sinais de ressonncia magntica dada por:

. (VIII)

A manipulao dos valores de TE e TR permite obter-se os diferentes

contrastes entre tecidos. Imagens ponderadas em T2so obtidas pela aplicao de

sequncias de pulso com TE longo. Para minimizar o efeito de T1, um valor de

TR suficientemente longo deve ser utilizado de forma que seja

aproximadamente 0 e a equao do contraste fique:

. (IX)

Imagens ponderadas em T2 podem ser geradas apenas por sequncias de

pulso do tipo spin-eco, pois essas permitem interaes spin-spin. A relaxao

tranversa causada por interaes spin-spin, expressa pela constante temporal T2,

e por mudanas na freqncia de precesso do spin geradas por no-

homogeneidades do campo magntico. O efeito combinado desses dois fatores

representado pela constante temporal T2*, cuja relao quantitativa com T2

, (X)

onde T2 reflete o efeito de defasagem causado pela no-homogeneidade do


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campo.

A diminuio da homogeneidade do campo causada por diferenas desusceptibilidade magntica. Quando um corpo colocado em um campo

magntico B, o campo em dado ponto do objeto no exatamente B. Pelo

princpio de sobreposio dos campos, o campo resultante em determinado local

a soma de B com o campo causado pela magnetizao do corpo gerada pela

tendncia de alinhamento dos momentos magnticos do corpo com o campo

principal (Feynman 1964). O grau de magnetizao M de um material exposto a

um campo magntico B define a susceptibilidade magntica desse material:

. (XI)

As propriedades magnticas da matria devem-se aos momentos

magnticos dos eltrons em camadas incompletas dos tomos e de eltrons

desemparelhados (Guimares 2009). Os materiais so divididos em

paramagnticos e diamagnticos de acordo com seu comportamento quando

expostos a uma regio de campo magntico mais intenso. Materiais

paramagnticos, ao contrrio dos diamagnticos, so atrados pelo campo

magntico. Materiais diamagnticos apresentam susceptibilidade magntica

relativamente pequena e negativa. Materiais paramagnticos apresentam

susceptibilidade magntica positiva (Guimares 2009).

A diferena de susceptibilidade magntica entre os compartimentos intra e

extravascular criada pela presena de um contraste paramagntico apenas no

intravascular cria gradientes de campo magntico microscpicos no tecido. Essa


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diminuio da homogeneidade do campo causa diferentes freqncias de

precesso dos spinse essa perda de fase diminui o sinal medido por gradiente eco

(GRE), o que descrito como diminuio de T2*. O sinal tambm reduzido pela

diferena de susceptibilidade magntica em imagens de spin eco (SE) pois a

difuso atravs dos gradientes de campo microscpicos fazem com que o eco de

spinseja menos efetivo na refocagem de fase.

As propriedades magnticas da hemoglobina formam a base biofsica do

efeito BOLD. Essas propriedades dependem do estado de oxigenao de seus

quatro grupos heme (Figura 3). Quando ligada a quatro tomos de oxignio, a

hemoglobina denominada oxi-hemoglobina e tem comportamento

diamagntico. Quando a hemoglobina no est carreando oxignio, no estado

denominado desoxi-hemoglobina, os tomos de ferro do grupro heme esto

expostos e o seu comportamento paramagntico. Como conseqncia, a

susceptibilidade magntica do sangue varia com seu grau de oxigenao de

maneira aproximadamente linear (Weisskoff e Kiihne 1992). Como a escala

espacial da distoro do campo magntico causada pela diferena de

susceptibilidade magntica entre a desoxi-hemoglobina paramagntica e o meio

circundante menor que o tamanho do voxel, o sinal nesse voxel reduzido. Em

outras palavras, a desoxi-hemoglobina causa uma queda do sinal em imagens

ponderadas em T2* por reduzir a constante de relaxao transversa medida com

uma sequncia de pulso de GRE (Buxton 2002c).


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Figura 3 Estrutura tridimensional da hemoglobina. A hemoglobina umaprotena globular qual ligam-se quatro grupos heme, em verde na figura. Osgrupos heme contm os tomos de ferro que conferem a propriedade de

paramagnetismo essa molcula na forma desoxigenada. tambm nosgrupamentos heme que liga-se o oxignio (fonte: Protein Structure Database www.ncbi.nlm.nih.gov)

O contedo de desoxi-hemoglobina nas artrias e arterolas praticamente

zero e atinge cerca de 40% da concentrao de hemoglobina total nas veias.

Portanto, a maior diferena de susceptibilidade magntica ocorrer em vxeis que

contm veias. Mas o sangue nos capilares, onde ocorrem efetivamente as trocas


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gasosas entre o sangue e o tecido nervoso, tambm apresentar mudanas

mensurveis de susceptibilidade magntica.

A atividade neural causa um aumento do metabolismo oxidativo e,

consequentemente, da produo local de desoxi-hemoglobina. No entanto, esse

aumento do contedo de desoxi-hemoglobina muito menor que o aumento do

fluxo sanguneo regional (rCBF), que tambm acompanha a atividade neural. O

resultado da interao desses fatores um aumento da oxigenao do sangue de

capilares e vnulas e, portanto, uma diminuio do contedo de desoxi-

hemoglobina com relao a linha de base. Como conseqncia da diminuio da

diferena de susceptibilidade magntica antes causada pela desoxi-hemoglobina,

o sinal medido em uma imagem ponderada em T2* aumenta. Esse aumento do

sinal ponderado em T2* foi denominado efeito BOLD por Ogawa e col (Ogawa,

et al. 1990a).

Em uma primeira aproximao, a mudana na taxa de relaxao tranversa

(R2*=1/T2*) associada a diferena de susceptibilidade magntica entre o sangue e

o tecido depende apenas do volume total de sangue venoso em um voxel, e no

do tamanho dos vasos que o contm. Entretanto, essa aproximao no vlida

se considerar-se os efeitos de difuso, isto , da relao entre a taxa de precesso

do ncleo atmico e o movimento randmico das molculas. O efeito do

movimento difusional uma diminuio da disperso de fases que, em ltima

anlise, determina a atenuao medida no tempo TE. Como conseqncia,

qualquer difuso das molculas de gua reduz o efeito BOLD adquirido em GRE.

A magnitude do efeito da difuso sobre o sinal de RM depende da distncia

percorrida pela molcula de gua durante o experimento e da relao entre essa


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distncia e a extenso das variaes de campo locais. A distncia percorrida

pelas molculas de gua para intervalos de TE geralmente utilizados em

experimentos com contraste BOLD maior que o raio do capilar, comparvel ao

tamanho das vnulas e menor que o raio das veias (Huettel 2004). Portanto,

haver pouca atenuao do sinal devida a efeitos de difuso no entorno de veias

mas uma reduo significativa no entorno de capilares. Somando-se o efeito

dessa atenuao do sinal em vasos menores com a diminuio mais pronunciada

do contedo de desoxi-hemoglobina nas veias que nos capilares, Buxton et al.

(2002, 2004) concluiu que experimentos BOLD baseados em GRE so

primariamente sensveis a veias. Apesar do compartimento intravascular

representar cerca de 4% do tecido total, os spinsintravasculares apresentam uma

contribuio comparvel a do extravasculares para a mudana de sinal em

experimentos BOLD em 1,5 e 3 T (Boxerman, et al. 1995a; Boxerman, et al.

1995b; Buxton, et al. 1998).

3.4 Bases fisiolgicas do efeito BOLD

A fisiologia do efeito BOLD baseia-se em uma complexa relao entre quatro

parmetros mensurveis: o fluxo sanguneo cerebral regional (rCBF), o volume

sanguneo cerebral regional (rCBV), a taxa metablica de consumo de glicose

(rCMRglu), e a taxa metablica de consumo de oxignio (rCMRO2). Esses

parmetros podem refletir, de maneira indireta e ainda pouco clara, determinados

aspectos da atividade neural em vias especficas. A dinmica desses parmetros

produzir a variao transitria do nvel de desoxi-hemoglobina local que o


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fenmeno primordial do efeito BOLD. As definies desses parmetros variam na

literatura, principalmente graas a disponibilidade de diferentes mtodos de medida.

Segundo Buxton (2002), o rCBF definido como a quantidade de sangue que chega

ao compartimento vascular em um dado volume cerebral e por dado intervalo de

tempo. Por essa definio, a dimenso da medida de rCBF 1/s. O rCBV definido

como a razo entre o volume sanguneo e determinado volume de tecido nervoso

(um voxel, por exemplo) e, portanto, um nmero adimensional (Buxton 2002). A

taxa metablica de consumo de qualquer substncia pelo tecido nervoso (CMR)

dada pela diferena entre a concentrao dessa substncia nos compartimentos

arterial e venoso, ponderada pelo rCBF (Magistretti 2008).

Um maior aumento do rCBF com relao ao rCMRO2 (Fox and Raichle

1986; Silva, et al. 1999) , na ordem de 1:2 a 1:6 dependendo do mtodo de

mensurao desses parmetros, leva a um aumento da oxigenao local e diminuio

do contedo de desoxi-hemoglobina o que explica o aumento observado do sinal em

imagens ponderadas em T2* que caracteriza o efeito BOLD. O nmero absoluto de

molculas de desoxi-hemoglobina, e no sua concentrao, correlaciona-se com a

variao do sinal magntico (Buxton 2002). A variao do rCBV tambm contribui

diretamente com o efeito BOLD, de maneira dependente da magnitude do campo

magntico principal e pelo menos dez vezes menor que a contribuio do contedo

de desoxi-hemoglobina (Buxton, et al. 2004). Um esquema geral da cadeia desses

eventos fisiolgicos que geram o efeito BOLD a partir de um dado estmulo est

ilustrado naFigura4.


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Figura 4 Diagrama dos mecanismos de gerao do efeito BOLD. A maioria dosmodelos da gerao do efeito BOLD assume os mecanimos fisiolgico sequenciaisilustrados. Estmulos sensoriais ou tarefas especficas eliciam a atividade de umsistema neural tambm especfico (I). A atividade sinptica causa aumento local dofluxo sanguneo e do consumo de oxignio (II). O aumento do fluxo sanguneo, porsua vez, est relacionado ao aumento do volume sanguneo local (III a) e docontedo de oxi-hemoglobina (III-b), aumentando a oferta de oxignio ao tecidoativado. Concomitantemente, o aumento do metabolismo oxidativo pela atividadeneural produz desoxi-hemoglobina (linha pontilhada). Como o aumento de fluxo significativamente maior que o aumento do consumo de oxignio, h umadiminuio resultante do contedo total de desoxi-hemoglobina. O volume sanguneolocal e o contedo de desoxi-hemoglobina determinam o efeito BOLD (IV). (Huettel2004; Buxton, et al. 2004)

Nesse esquema geral, o mecanismo que leva a variao do sinal magntico

dividido em cinco passos, a saber: (1) um estmulo ou conjunto de estmulos causa

uma resposta neural localizada; (2) a atividade neural leva a um aumento do fluxo

sanguneo local (rCBF); (3) a atividade neural leva tambm a um aumento local do

consumo metablico de oxignio (rCMRO2); (4) as variaes do rCBF e do rCMRO2

causam mudanas no volume sanguneo e contedo de desoxi-hemoglobina no

voxel; (5) a variao do sinal magntico a cada instante funo do volume

sanguneo e do contedo de desoxi-hemoglobina.


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3.4.1 Do estmulo atividade neural: correlao com o efeito BOLD

Diversos fenmenos fisiolgicos e biofsicos sediados nos neurnios so

denominados atividade neural. Esses fenmenos cobrem uma grande gama de

escalas temporais e espaciais e incluem os processos metablicos necessrios

manuteno das clulas em geral, como a sntese protica, processos metablicos

mais especficos dos neurnios, como transporte de neurotransmissores, atividade

eltrica por variaes do potencial transmembrana e trasmisso qumica pela fenda

sinptica (Kandel 2000c). A fisiologia da atividade metablica cerebral revisada na

seo 3.4.4. Na presente seo revisa-se os fundamentos da atividade eltrica

cerebral, medidas eletrofisiolgicas e a correlao entre essas medidas e o efeito

BOLD.

Os neurnios podem ser divididos em trs compartimentos funcionais: os

dendritos, o corpo celular e o axnio. O corpo celular, que contm o ncleo celular,

a sede dos principais processos metablicos do neurnio (Kandel 2000c). Os axnios

possuem terminaes especializadas no acoplamento qumico ou eltrico entre

neurnios, as sinapses. Todo neurnio mantm um potencial transmembrana de

repouso por manuteno de um gradiente eletroqumico pela bomba de sdio e

potssio eletrognica, sendo negativamente carregado com relao ao meio

intercelular (Kandel 2000c, Magistretti 2008) . A atividade eltrica neuronal pode ser

dividida em potenciais ps-sinpticos e potenciais de ao, que so diferentes formas

de variao do potencial de repouso (Kandel 2000c). O potencial de ao uma

despolarizao do tipo tudo ou nada, que se inicia em uma regio especializada na

transio entre corpo celular e axnio e transmitida unidirecionalmente pelo


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axnio. O potencial de ao pode despolarizar diretamente um segundo neurnio por

meio de uma sinpse eltrica. Mais frequentemente, porm, o potencial de ao

causa a liberao de neutransmissores em sinapses qumicas (Kandel 2000c).

Tese Doutorado - Claudinei Eduardo Biazoli Junior

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