Aula do dia 02 de maio de 2011.

Transcriçao da Aula de OpióidesHoje nós vamos conversar sobre os opioides e anestésicos gerais.Opioides são drogas originalmente obtidas a partir do ópio. O ópio é extraído de uma planta,uma flor chamada papoula. A papoula cujo nome cientifico é papoilas soníferas é utilizada na produçao de substancias sedativas e analgesicas a mais de 3mil anos. Existem relatos que o extrato da papoula era utilizado pelos egipsios e assirios. Na papoula existem duas familias de alcaloides: uma familia que nao tem nenhuma propriedade analgesica nem sedativa e uma familia de alcaloides com propriedades analgesicas sedativas, representada por duas drogas: um alcaloide que é a Morfina e um alcaloide que é a Codeína. Até hoje a morfina e a codeina sao extraidas do opio, que é o extrato alcoolico da papoula. A partir da molecula da Codeina foram sintetizados alguns derivados semi-sinteticos , entao nesse caso, temos a heroina, que é uma droga q nao tem uso medico, é utilizada apenas em trafico de droga. Oxidona que é utilizada com objetivos terapeuticos e outras duas, sao mt pouco usadas a Beprenorfina e a Nalbufina(vamos esquecer elas). A partir da molecula da Morfina;mediante a indetificaçao da regiao da molecula de morfina que tem o efeito opioide, foi possivel começar a produzir sinteticamente derivados opioides. Esses derivados chamados sinteticos soa representados pela: Metadona,Metendina, Tramadol e pela chamada serie fentanil (Fentanil, Sufentanil, Alfentanil e Remifentanil). A serie Fentanil tem uma caracterisitca, sao opioides de açao muito rapida, muito fugaz. Fentanil e Sufentanil duram, em media, uns 40 minutos, Alfentanil uns 30 minutos e o Remifentanil tem um efeito quase instantaneo, dura uns 2 minutos. Devido a brevidade de açao desses opioides eles nao sao empregados no alivio da dor e sim, em anestesias. Na realidade, no alivio da dor, nos vamos utilizar a Morfina, a Codeina , a Metadona, Oxidona e o Tramadol que sao essas drogas de uso potente entre os opioides. Todas os opioides tem um mecanismo de açao comum. Os opioides sao agonistas ou antagonistas dos receptores opioides. O que é um receptor opioide? É o sitio de açao da morfina no cerebro e nos orgaos perifericos. Pode parecer curioso que essas substancias nao tenham sitios especificos de ligaçao e sim receptores mas isso acontece com a Nicotina, a Muscarina que sao substancias de origem vegetal que interagem com receptores colinergicos. Entao é claro que se existe receptor pra morfina e para os opioides em geral, é pq que esses receptores nao sao receptores para morfina e sim hormonios endogenos. Por acaso a morfina tem uma configuraçao quimica que permite que ela se ligue a esses receptores e estimular ou bloquear esses receptores. Ou seja, os receptores chamados opioides, sao na realidade receptores opioides endogenos. Sao substancias sintetizadas nas celulas animais e que tem propriedades neurotransmissoras nesses receptores chamados opioides. Esses opioides endogenos, constituem na verdades tres familias, a primeira delas as Encefalinas, a segunda familia que é da Beta-Endorfina e a terceira familia da Dinorfina. Sao peptidios que tem a funçao neurotranmissora que interagem com os receptores opioides, que sao de tres tipos: receptor Mu, Delta e Kapa. Dependendo do receptor e da localizaçao desse receptor é que os opioides vao produzir seus efeitos terapeuticos e adversos. Apesar das Encefalinas serem as mais importantes e as mais amplamente distribuidas, e terem sido as primeiras a serem modificadas pelos transmissores endogenos do receptor, o nome Endorfina colou mais, até porque as endorfinas foram identificadas nos EUA e a nossa literatura é maciçamente americana. Entao de uma maneira geral, chamam-se essas substancias de Endorfinas, mas o termo correto é opioides endogenos. Esses opioides endogenos participam de uma serie de mecanismos do sistema nervoso central. Eles estao envolvidos no controle da dor, no controle do sistema simpatico, controle da pressao arterial, controle da respiraçao, controle da tosse, controle do vomito, controle da motilidade intestinal. De forma que os efeitos dos opioides vao simplesmente reproduzir, mimetizar, o efeito dos opioides endogenos. Os opioides podem ser classificados de acordo com a sua eficacia, ou seja a resposta que eles dao no seu receptor,nesse caso eles podem eles podem ser : Agonistas,quando eles estimulam o receptor. Totais quando eles dao uma ativaçao maxima ao receptor.Nesse caso temos a Morfina, Anfentanil,a Metadona... Eles podem ser Agonistas Parciais quando eles nao sao capazes de estimular plenamente os receptores, só parcialmente. Entao eles vao ter um efeito diferente dos agonistas totais. Esses agonistas parciais, eventualmente, sao agonistas parciais

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potentes em um receptor, por exemplo o receptor kapa, e agonistas parciais muito fracos em um outro receptor, por exemplo um receptor Mu. Quando um agonista parcial é muito fraco em um receptor, o comportamento dele, na pratica, é de antagonista porque, por exemplo, se eu dou um agonista parcial de eficacia 0,2 num paciente tratado com Morfina de eficacia 1,0 o que que vai acontecer? Eu vou substituir a morfina que tem eficacia de 100% por um agonista que tem eficacia de 20% e eu vou diminuir o efeito da morfina. Entao na pratica, o agonista parcial de baixa afinidade pelo receptor, de baixa eficacia, ele funciona como um antagonista. O que tem alta eficacia vai funcionar com um agonista, é o caso do Buprenorfina e Nalbufina; é agonista parcial mais potente em um receptor e antagonista em outro receptor.Por isso essas drogas, quando foram lançadas,representavam a esperança de elas dessem menos efeitos colaterias adversos ,que elas dessem menos chances de causar dependencia,nada disso. Entao elas estao em processo de desaparecimento, pq elas sao de dificil manejo, elas costumam dar muito vomito, entao praticamente, hoje a gnt nao usa mais a Nalbufina e Buprenorfina. E tem os Antagonistas Puros, aqueles que se ligam ao receptor, nao tem nenhum efeito proprio,mas impedem o efeito do agonista endogeno ou do agonista total; revertem o efeito opioide. Entao nesse caso, a Naloxona e Naltrexona. A Naloxona geralmente de açao rapida, usada em tratamente de intoxicaçao por opioide e a Naltrexona de açao muito longa e de aplicaçao mt restrita em tratamento de intoxicaçao de pacientes viciados em alcool.Outra forma da gente classificar o opioide é pela afinidade, ou seja, pela quantidade de droga necessaria para estimular o receptor. A substancia pode ser um agonista total, mas tem uma afinidade baixa, porque exige uma dose alta pra atingir a resposta maxima. Entao nesse caso, temos a Codeina e o Tramadol, já que a quantidade utilizada desses para dar um mesmo efeito gerado pela morfina, é muito maior. Qual é a vantagem disso? Por exemplo a dose de 10mg de Morfina oral, corresponde a uma dose de 120mg de Codeina ou 100mg de Tramadol. O que quer dizer isso? Se eu der doses menores de Codeina, eu to muito abaixo da dose de Morfina que pode dar um efeito colateral. Entao eu tenho mais espaço para fazer variar a dose. Esses agonistas de baixa potencia, eles tem outra propriedade, eles quando administrados junto a anti-inflamatorios, eles potencializam o anti-inflamatorio. Entao se voce tá dando um anti-inflamatorio, e tem uma analgesia de 40%, quando voce associa com a Codeina ou Tramadol, voce pode ter um alivio de 70 ou 80% da dor. Entao há um sinergismo de adiçao entre o agonista de baixa potencia e o anti-inflamatorio. Entao na maioria das vezes quando a gente usa a Codeina ou Tramadol, a gente usa associado ao anti-inflamatorio. Mas apesar de ser de baixa potencia, se a gente errar a dose, se voce der uma dose alta, a gente pode ter os mesmos efeitos indesejados da morfina. Já os agonistas potentes, aqueles que sao usados em doses menores como a Morfina, a Metadona, o Fentanil, a Oxidona... isso varia de uma dose de 10mg de Morfina a uma dose X(acho que ele falou 10microgramas) de Fentanil, entao potencias sao mt variaveis. É claro que as doses sao adaptadas as potencias.

● O que que o opioide faz? Os opioides sao depressores do sistema nervoso central. Entao as suas propriedades tanto terapeuticas quanto de intoxicaçao, dependem desse quadro de depressao do sistema nervoso central. Há varios efeitos depressores, os mais importantes sao, em primeiro lugar ele deprime o estado consciente, isso quer dizer, eles deprimem o nivel de vigilancia ,o estado de alerta. Ao deprimirem o nivel de consciencia e o estado de alerta, eles podem produzir, dependendo da dose, desde um efeito ansiolitico, a um efeito sedativo(sonolencia, desinteresse),ao sono profundo e eventualmente, ao coma.Isso é uma questao de dose, ou seja, todo opioide quando utilizado em uma dose excessiva pode levar ao coma;supressao da consciencia. Mas em geral, nas doses terepeuticas, analgesicas, teremos um efeito ansiolitico e/ou sedativo produtor de sonolencia e indiferença.

● O segundo efeito é o efeito analgesico. Curiosamente embora a gente use hoje o opioide pelo seu efeito de analgesia, nao foi esse efeito que tornou o opioide popular. Na realidade o efeito que foi responsavel pela popularidade do opioide sempre foi seu efeito sedativo, ansiolitico. Isso foi, inclusive utilizado pelo povo ingles, quando introduziram o opioide na china, para tornar o povo chines mais calmo e quieto pra que eles pudessem domina-los na chamada Guerra do Opio. Em segundo lugar,depois que isso se implantou na China como vicio, eles levaram essa tradiçao nas chamadas casas

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de opio. Entao da mesma maneira que o cowboy que chagava depois do trabalho, pedia um whisk no bar, para sedar relaxar e esquecer os probelmas do trabalho, o chines ia pra casa de opio inalar opio para acalmar, sedar, tranquilizar e esquecer os problemas do trabalho... Entao o opio sempre foi utilizado na China e na Asia, com um objetivo semelhante ao alcool usada na civilizaçao ocidental. Na realidade era muito pouco empregado como analgesico. A medicina moderna só regastou o uso analgesico no final do seculo XIX. Essa analgesia potente se deve a dois efeitos dos opioides no sistema nervoso central, a um efeito a nivel do tronco cerebral, chamado supraespinhal e a um efeito direto espinhal. Na realidade o principal efeito é o efeito supraespinhal. As doses analgesicas orais ou doses parenterais mais baixas, elas dao uma analgesia potente devido a açao do tronco cerebral. Esse efeito espinhal só existe em intoxicaçao ou quando a gente usa o opioide direto na proximidade da medula espinhal, por exemplo na peridural. Na pratica quando vc usa o opioide via subcutanea, endovenosa ou oral, o mecanismo é o supraespinhal.

● O terceiro efeito: o potencial de depressao respiratoria. Os opioides deprimem o centro respiratorio e deprimem, principalmente em doses mais baixas, a sensibilidade a o CO2 do centro respiratorio, tornando-o mais refratario a o estimulo do CO2. Voces sabem que embora o centro respiratorio tenha uma ritmicidade intrinseca, o controle fino da respiraçao é feito pela resposta a o CO2. Quando o CO2 começa a subir o centro respiratorio é estimulado e voce inpira, trocando CO2 com o ar assim o CO2 cai e vc expira. Ai vem a outra incursao respiratoria, o CO2 sobe de novo,quando ele chega em torno de 40 mm de mercurio no sangue arterial, o centro respiratorio é estimulado: nova inspiraçao. Assim sucessivamente de 16 a 20 vezes por minuto. Se voce nao mexer nos receptores de CO2, o centro respiratorio pode ciclicamente ativar o ciclo respiratorio. Entao o que que faz o opioide? O primeiro passo do opioide é reduzir a resposta a o CO2. Ao reduzir a resposta ao CO2 ele vai aumentar o intervalo entre uma respiraçao e outra, reduzindo a frequencia de respiraçao. Entao se voce està respirando 18 vezes por minuto, voce toma o opioide e essa frequencia cai para umas 16,14 vezes por minuto, dependendo da dose de opioide que voce tomar. Uma reduçao até em torno 12 respiraçoes por minuto nao tem risco nenhum importante,isso vai ser compensado com o aumento do volume, corrente e a ventilaçao, mas se ela cai abaixo de 10, isso vai gerar uma hipoventilaçao e essa hipoventilaçao vai ter dois resultados: primeiro vai levar a uma retençao de CO2 e segundo, vai levar a uma menor oferta de oxigenio. Dependendo da dose de opioide, se ele estiver em uma dose muito alta, voce além de suprimir a resposta a o CO2, voce deprime a area motora do centro respiratorio e ai voce produz parada respiratoria. Entao o opioide, em doses elevadas, tem potencial de produzir apneia, em geral sao as mesmas doses que levam ao coma.

● Além disso, os opioides tem um efeito estimulante do centro do vomito. É comum quando o paciente começa a tomar um opioide, principalmente em doses altas, ele apresentar nausea e vomito. Isso é resultado de uma açao direta no tronco cerebral no centro do vomito. A melhor soluçao para isso é introduzir o opioide em doses crescentes para diminuir o risco de um efeito hemetico muito agudo. Se eventualmente o paciente começar a vomitar voce deve trata-lo com um anti-hemetico,jé que o uso do opioide é necessario.

● Outro efeito do opioide é a depressao do sistema simpatico central.Opioides endogenos controlam o sistema simpatico central. Entao quando voce dá um opioide exogeno, como a Morfina,a Metadona, voce deprime o controle central do simpatico, o resultado é que voce diminue as respostas reflexas cardiovasculares. Por exemplo quando a pressao cai no corpo, há uma estimulaçao simpatica reflexa que gera taquicardia e vasoconstriçao que procura trazer a pressao de volta ao normal,mas essas respostas simpaticas estao deprimidas em presença de opioides por isso há uma tendencia a baixa de pressao arterial, que é maior se o paciente tiver um sangramento, estiver hipovolemico e uma tendencia a bradicardia já que há um reduçao da resposta simpatica e um aumento da resposta vagal, as duas coisas sao simultaneas. Voce deprime o simpatico,estimula o vago e com isso voce tem a bradicardia. Esse efeito

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bradicardizante em algumas situaçoes pode ser muito interessante, como por exemplo, no infarto agudo do miocardio,jà que a bradicardia vai ajudar no tratamento.

● Outra coisa que o opioide faz é suprimir o mecanismo de controle do heixo hipotalamo hipofisario. A depressao do heixo hipotalamo hipofisario como efeito depressor do opioide interfere na conduçao dos hormonios sexuais, das gonadotrofinas: FSH e LH, deprimindo a sua produçao. É comum em uma paciente que faz uso de opioide por um tempo longo, ela apresentar amnorreia, porque o controle hormonal esa bloqueado lá no hipotalamo pela açao do opioide. Outra coisa que pode haver, é que com a a depressao do FSH e LH, voce estimula a produçao de prolactina com o opioide, podendo ter galactorreia tanto em mulheres quanto em homens.

● Outra açao é no musculo liso. De maneira geral a musculatura lisa, é controlada por um plexo mioneural que esta na parede do musculo liso. Voce ve isso no ureter, na bexiga,no esficter da uretra... Esse plexo dentro da parede da viscera oca, quando voce usa opioide, ocorre uma grande liberaçao de acetilcolina e serotonina, e isso produz um espasmo desse musculo liso. Esse epasmo se dá pela liberaçao de acetilcolina e serotonina no plexo mioneural que controla a contraçao da viscera oca que tenha musculo liso. Resultado disse é uma contraçao e espasmo do ureter, coledoco, do intestino, o que irà acarretar numa parada do transito do intestino. Ao inves de ter aquela onda porpulsiva, ele entra em contraçao espasmica e essa paralisa o transito; aumenta a reabsorçao de agua, as fezes endurecem e o paciente passa a ter constipaçao. Todo paciente que toma opioides tende a fazer constipaçao, sendo essa administraçao superior a 48 horas. É o unico efeito colateral para o qual nao existe tolerancia, ou seja, uma adaptaçao. Nós podemos pensar que isso nao é importante, mas é sim, porque após 5, 6 dias sem evacuar o paciente pode ter um fecaloma, aí voce tem que internar ele para manipular o fecaloma para que ele possa evacuar.(fecaloma: endurecimento das fezes em pedra, de tamanhos variados, dentro do colon, que pode ocorrer quando há obstruçao do transito intestinal. Os fecalomas podem ser removidos manualmente) Entao de uma maneira geral quando se passa um opioide por um tempo maior do que 3 dias, devemos orientar o doente para que ele faça uma dieta “lachativa” e tomar lachante regularmente a noite, para tentar evitar que ele faça essa constipaçao, que é muito desagradavel.

● Outra coisa que acontece com o uso de opioide é a depressao da tosse . Eles sao os mais potentes depressores do reflexo da tosse. É claro que nós nao vamos usar a Morfina por causa do seu potencial de produzir dependencia, mas a Codeína, que é muito menos potente do que a Morfina, é um eficiente depressor da tosse. Entao um dos empregos da Codeína, na pratica, é como antitussígeno. E essa dose antitussígena da Codeína, é menor do que a dose analgésica. A dose analgesica esta entre 30 e 50 ml e a dose antitussigena está entre 7 e 10 ml. Entao com uma dose muito pequena de Codeína voce pode ter o efeito antitussígeno, sem praticamente ter nenhum efeito importante significativo. É por isso que ela é muito usada em xaropes noturnos para abolir a tosse noturna, porque de uma maneira geral, a tosse é util para facilitar a apassagem de ar nas vias respiratorias, mas a tosse noturna é muito desagradavel porque o paciente nao consegue dormir. Entao de noite damos um xarope que inibe a tosse e de dia, se dá o contrario, damos um xarope que estimule a tosse, que é para fazer a remoçao da secreçao bronquica, o chamado expectorante.

● Vamos agora dar uma olhada no efeito que é o mais importante para nós, que é o efeito de analgesia. Eu falei para voces que o mecanismo mais importante desse analgesia é um mecanismo supra-espinhal ou seja do tronco cerebral. Como é que isso funciona? Nós sabemos hoje... (provavelmente ele esta mostrando um slide)isso aqui é um corte da medula espinhal, isso aqui é um corte do tronco cerebral, aqui sao os neuronio nociceptivo,neuronios finos, cujas terminaçoes nos tecidos, sao os receptores para dor, aqui esta o sistema tátil. As fibras nociceptivas quando elas chegam na medula espinhal elas fazem uma sinapse com o neuronio de projeçao central que vai levar o estimulo nociceptivo para o tronco cerebral, sao as chamados fibras espinotalamicas. Esses neuronios espinotalamicos sao ativados pelos aferentes nociceptivos; mas sabemos hoje

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que a sua ativaçao nao depende exclusivamente do estimulo aferente da medula espinhal. Essa ideia de que o sistema nervoso central é um sistema aferente que leva informaçao, que é processada e a resposta é motora ou neurovegetativa e vem do sistama eferente. Essa concepçao é antiga. Hoje a gente sabe, que o sistema vervoso central, na area sensorial, ele trabalha com sistemas aferentes e eferentes. Entao o sistema aferentes é aquele que vai conduzir o estimulo nociceptivo para o tronco cerebral e dai para o tálamo e pro epitelio. Só que a passagem do sinal da periferia pra o sistema de projeçao central, o sistema espinotalamico, ela é controlada. Ela é controlada por dois mecanismos eferentes que vem do tronco cerebral. Um mecanismo eferente inibidor, que dificulta a passagem do sinal pra a medula espinhal e um mecanismo eferente facilitador que facilita a passagem do sinal para o nervo periferico e o feixe espinotalamico. Esses dois mecanismos estao permanentemente agindo e controlando o que,antigamente se chamava de limiar da dor espinhal, o limiar de excitabilidade nociceptivo espinhal. Quando esse sistema facilitador predomina, é mais facil o sinal entrar no sistema e produzir dor. Quando o sistema inibidor predomina, a sinapse esta meio fechada, fica dificil do sinal nociceptivo entrar no sistema espinotalamico e produzir dor. Ou seja o tronco cerebral controla o acesso a informaçao nociceptiva. Só entra a informaçao nociceptiva no sistema central, se o sistema facilitador quiser, se o sistema facilitador achar que o sinal nao tem q subir, o sistema inibidor fecha a sinapse e voce nao entra. O que faz o opioide? O opioide no tronco cerebral ele ativa as fibras inibidoras descendentes e inativa as fibras facilitadoras descendentes, ao fazer isso ele eleva o limiar espinhal nociceptivo,dificulta a entrada do sinal periferico no sistema espinotalamino de projeçao central. Com isso vai diminuir a quantidade de informaçao que chega no tronco, que chega no tálamo, que chega no córtex, portanto, que chega a sua consciencia permitindo que voce identifique a dor. É isso que o opioide faz. Outro efeito do opioide é inibir diretamente a sinapse espinhal, em doses altas. Em doses altas, quando voce dá opioide em volta da medula espinhal, na peridural, por exemplo, voce pode saturar os receptores de opioide aqui e aí inibir diretamente, mas isso nao é um mecanismo normal pra efeito analgesico. O mecanismo normal do efeito analgesico é aumentar a atividade inibidora descendente e reduzir a atividade facilitadora descendente. Voces sabem que existe um outro mecanismo de controle, que é o efeito inibidor sobre a dor representado pela estimulaçao tátil, que é o principio da fisioterapia. Voce esta com uma dor lombar, voce vai para fisioterapia, lá eles colocam uma toalha quente, faz um ultrassom com ondas curtas ou faz massagem. Isso nao precisa nem ser ensinado, por exemplo, o cachorroe o gato fazem isso, voces já devem ter visto que quando o cachorro machuca a pata ele pára e lambe a pata. Eles sabem instintivamente que se ele aplicar um estimulo tatil no local machucado, a dor diminui. E nós fazemos isso instintivamente quando damos uma topada também. Isso é resultado dessa influencia inibidora que o sistema tatil, termico, tem sobre a sinapse espinhal. Mas sobre esse mecanismo o opioide praticamente nao tem açao nenhuma. O efeito do opioide é direto na sinapse ou indireto, aumentando a atividade inibidora e diminuindo a atividade facilitadora sinaptica. Esse efeito do opioide sobre a dor, ele é potencialmente potente e suficiente para inibir a dor. Existe uma tecnica de anestesia, que é baseada no uso de opioides em dose alta e mais nada; só o opioide. O paciente nao sente nada, ou seja ele perde a consciencia e nao sente dor nenhuma. Ou seja é possivel, com uma dose muito alta de opioide, voce fechar a sinapse à ponto de o sinal nociceptor periferico (cirurgico) nao poder entrar no feixe espinotalamico. Mas normalmente em dose analgesica voce nao abole completamente, voce só diminui a passagem do sinal.

Infelizmente os opioide, em doses analgesicas, têm muitos efeitos colaterias, que fazem com que o uso de oipioides tenha que ser monitorado. Entao por exemplo , sonolencia é muito comum no uso de opioide, e é dose dependente, entao se voce notar que o uso esta dando muita sonolencia, tem que diminuir a dose de opioide. Mas é dificil conseguir uma dose que é eficiente como analgesico, sem produzir sonolencia.

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Confusao mental, é mais comum nos idosos, já que quando voe deprime um pouco da consciencia eles começam a ficar confusos e essa confusao mental pode ser ruim para o doente e para a familia. Retençao urinaria é por causa do espasmo da uretra. O opioide libera acetilcolina, serotonina que gera um espasmo no esfincter da uretra o que nos dá vontade de urinar.Normalmente na mulher e no homem isso nao irá resultar em problemas serios senao no idoso que tem problemas de prostata, pq vai haver uma obstruçao mecanica. Entao a retençao urinaria é um problema para o idoso; o velho prostático, já que o risco do idoso ter uma obstruçao urinaria aguda e ter q ir parar no hospital para passar sonda, é muito grande. E passar sonda com o paciente com a prostata grande é sempre um procedimento muito complicado. Contipaçao é um efeito comum de um uso por mais de 3 dias de qualquer opioide.Nausea e vomito é mais comum quando voce começa com doses maiores. Se voce introduzir o opioide de forma devagar, voce consegue minimizar muito isso, de qualquer forma, é um efeito colateral que o paciente desenvolve tolerancia rapidamente, em geral, em 3,4 dias, a nausea e o vomito, desaparecem. Depressao respiratoria é normalmente resultado de um erro de dose, de uma intoxicaçao. É claro que isso depende um pouco do paciente. Eu pego uma velhinha de 85 anos de idade, a dose que pode dar depressao respiratoria nela é muito menor daquela que produziria esse efeito em um jovem de 25 anos. Entao isso tem uma relaçao com a idade e o estado fisico do doente. Mas de uma forma geral, a depressao respiratoria traduz sempre uma iatrogenia, um erro. Ou prescreveram uma dose errada, ou quem deu, administrou uma dose errada. O grande problema da depressao respiratoria é que ela ameaça a vida. O paciente começa a hipoventilar e pode começar a fazer hipoxemia, que pode levar a uma arritmia ventricular e no caso mais grave, essa depressao evolui para apneia, parada respiratoria e isso representa a morte dentro de 3, 4 minutos. Hipotensao postural por depressao do simpatico isso é mais comum no idoso e no doente hipovolemico ou que esta fazendo uso de hipertensivos. Como ele esta fazendo uso de uma droga que baixa a pressao arterial ele pode fazer uma hipotensao postural pelo uso de opioides. Tolerancia é uma perda de resposta progressiva. Voce começa a do uma dose de 30 mg de Codeina com efeito analgesico, daí a dois dias voce observa que esse efeito diminui, começa a nao responder tao bem, ai voce tem que passar a dose para 40mg, daí a 5 dias 40 mg já nao dá, ai voce tem que passar para 50mg... Ou seja, o que é tolerancia? É a perda de resposta progressiva do efeito terapeutico da droga que é compensada com o aumento da dose . De uma maneira geral, todos os efeito do opioide dao tolerancia. Voce tem tolerancia ao vomito, a depressao respiratoria, a sonolencia... só nao tem tolerancia a constipaçao intestinal. Entao como a gente lida com a tolerancia? Normalmente, quando o opioide vai ser usado durante um periodo curto de tempo, de 4 a 6 dias, a gente nao tem essa preocupaçao, mas se o doente vai tomar isso cronicamente, a gente vai aumentando devagar a dose tentando superar a tolerancia até o limite em que apareça um efeito colateral que nao permita mais aumentar a dose.Outro problema é a dependencia ou efeito toxicomaniaco,que quer dizer vicio. Sao coisas independentes e separadas. Os opioides têm uma tendencia a produzir dependencia e a produzir vicio, mas sao coisas separáveis. A dependencia pode se expressar de duas maneiras : a dependencia pode ser psicologica e ela pode ser fisica. Qual é a diferença de uma para a outra? A dependencia psiquica esta relacionada com a sensaçao de prazer, de bem estar, de tranquilidade que o opioide produz no individuo que é muito semellhante com o efeito do alcool, com aquele efeito de euforia, seguido de tranquilidade, com a despreocupaçao que caracteriza o efeito do alcool em doses mais baixas. Esse efeito prazeroso em alguns individuos, principalmente individuos que têm alguma desordem psiquiatrica prexistente, uma chamada fragilidade emocional, isso pode induzir o paciente a procurar usar o opioide em busca desse efeito tranquilizante que ele tem. A gente observa isso com mais frequencia em paciente que tem historico de abuso de drogas, paciente que tem perfil pscopatico, paciente deprimido, paciente que apresenta um desajuste social, pacientes alcoolatras... esses individuos quando voce dava um opioide pra eles, nao a Codeina que é fraca, mas a Morfina, um opioide potente, eles tem a tendencia a experimentar um efeito euforizante mais potente e frequentemente procuram tomar a droga novamente. Isso chama-se dependencia psiquica que é o

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aparecimento de um comportamento de carater obssessivo compulsivo para usar uma droga em busca de seus efeitos psicotropicos agradaveis. O extremo da dependencia psiquica é quando o individuo perde o controle sobre ela. Enquanto o individuo procura a droga pelo seu efeito tranquilizante, euforizante, mas tem controle sobre o uso, ou seja, usa esporadicamente, a gnt pode falar de uma dependencia psiquica, mas a tendencia das drogas que tem dependencia psiquica, quando usadas continuadamente é a perda do controle desse reflexo adquirido,desse reflexo comportamental de uso da droga. Isso é um reflexo adquirido, mas a medida que o tempo passa, o individuo vai perdendo o controle da vontade sobre o reflexo. Chega a um determinado momento que esse reflexo adquirido se torna dominate na vida dele, ele passa a viver para obter meios para comprar a droga, usar a droga, sair do efeito da droga e começar de novo a procurar meios para comprar a droga...cria-se um ciclo vicioso que vira um comportamento compulsivo obssessivo. A vida do individuo passa ser centrada no uso da droga. Quando isso acontece voce a dependencia psiquica muda de nome e passa a ser chamada de vicio ou toxicomaniaco. O vicio ou toxicomaniaco é uma dependencia psiquica caracterizada por um comportamento obssessivo compulsivo de busca e uso da droga sem controle. Pode surgir também a dependencia fisica, que pode nao ter relaçao nenhuma com a dependencia psiquica. O que é dependencia fisica? Como os opioides interagem com receptores, que sao macromoléculas proteicas no neuronio, que sinalizam um efeito inibitório dos opioides endógenos, o excesso de estimulaçao dessas macromoleculas leva a uma alteraçao no metabolismo desses receptores. Os neuronios começam a produzir menos receptor e menos neurotransmissor, porque os receptores estao estimulados de maneira excessiva. A medida que isso vai se desenvolvendo e os neuronios vao se adaptando produzindo menos receptor e menos neurotransmissor, a presença do opioide exogeno, sintetico, é cada vez maior. Para que? Pra manter o tônus inibitorio do opioide endogeno. Isso chama-se dependencia fisica ou seja, é uma adaptaçao fisica da celula a presença cronica do opioide. Quando isso acontece, se voce parar subtamente de administrar o opioide, o cerebro do paciente nao produz opioide endogeno, nao produz endorfina, encefalina, na faixa necessaria com esse metabolismo deprimido e nao há receptor, numa quantidade necessaria, para manter o mecanismo funcionando com menos neurotransmissor. O resultado é que há uma falencia do mecanismo inibidor opioide dependente do cerebro e essa falencia gera um quadro de excitaçao intensa, que é chamado de sindrome da abstinencia a opioide, que é caracterizado por delirio, alucinaçao, hipertensao, taquicardia, colicas intestinais severas. A sindrome de abstinencia a opioides, dependendo da gravidade, pode ate ser fatal para o paciente por causa da convulsao subentrante levando a um quadro de insuficiencia respiratoria, a uma falencia cardica. Entao a sindrome de abstinencia ela caracteriza a dependencia fisica, mas ela nao tem relaçao com o vicio. Por que? Vou dar dois exemplos... Num individuo que é usuario que faz uso pesado de heroina, ele vai desenvolver uma dependecia psiquica, uma dependencia fisica, numa disposiçao cronica. Agora, vamos pegar uma velhinha com 70 anos com cancer de pancreas, que eu to medicando com Morfina de 6 em 6h todos os dias, ao fim de 10 dias ela esta também dependente fisica, ou seja, ela já nao esta produzindo a quantidade de neurotransmissor e a quantidade de receptor é muito baixa. Se eu parar de dar o remedio para ela, a Morfina, ela nem sente abstinencia, ela pode fazer uma crise hipertensiva e morrer, mas ela nao é viciada,porque nao existe nela um comportamente de busca e uso obssessivo compulsivo e descontrolado de opioide. Entao a dependencia fisica pode ocorrer independente da dependencia psiquica. Todo individuo viciado em heroina tem dependencia fisica e psiquica, mas a velhinha que estava fazendo o tratamento da dor do cancer, ela tem dependencia fisica, mas nao tem dependencia psiquica. ( obs: A heroina tem o mesmo efeito da morfina, a diferença é que a heroina tem um efeito mais rapido,mas ela so circula como drog ilicita) Todo opioide de açao mais rapida tem tendencia a produzir dependencia psiquica, portanto maior potencial de gerar vicio. Qual é o opioide que a gente normalmente utiliza? Basicamente a gente utiliza tres opioides no tratamento da dor,porque para manejo cirurgico a gente usa a serie Fentanil, que sao a Codeína, o Tramadol e a Morfina eventualmente Metadona. Entao Codeina e Tramadol a gente usa em dores moderadas. Dor branda nao precisa usar opioide, dor branda a gente usa anti-inflamatorio. Dor moderada que nao responde ao anti-inflamatorio a gente pode associar um opioide fraco, Codeina e Tramadol. Sempre em associaçao com o anti-inflamatorio para gente

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Aula do dia 02 de maio de 2011.

poder usar o efeito aditivo. Em dor intensa, a nossa preferencia será pela Morfina. Entao o paciente esta com uma dor muito forte, ele ta tomando Codeina com Diclofenaco, Codeina com Paracetamol e nao esta controlando bem a dor, entao voce vai ter que passar para a Morfina. Primeira ideia é a Morfina oral, uma alternativa para a Morfina oral é a Metadona que é mais ou menos semelhante. Se a dor é intensa e nao responde a morfina oral e exige o uso de Morfina parenteral, aí já é uma situaçao diferente. Opioide intravenoso voce só faz quando o paciente esta internado em um hospital,pelos riscos de depressao respiratoria. Morfina parenteral subcutanea voce so faz em paciente sob vigilancia medica permanente. O rico de vicio acontece em tratamentos prolongados e em pacientes mais suscetiveis, paciente com historico de abuso de alcool, maconha, cocaina, paciente psicopata,deprimido... Mas mesmo nesses o Tramadol e a Codeina podem ser usados sem medo. Prestem atençao nos opioides de baixa potencia como o Tramadol, a Codeina e as suas formas associadas que podem ser feitas pelos Odontologos. A prescriçao de opioides potentes, Morfina, Metadona, é feita num formulario especifico, que é um amarelo,obtido na secretaria estadual de saude,normalmente apenas poucos medicos possuem esse formulario, como oncologistas.(53:10)

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