Transmissão sináptica 2011

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Aula 04:

Transmissão sináptica

Dr. Edmar Costa ([email protected])Dra. Elizabeth S. Yamada (esyamada@ufpa,br)

LaNEx - HUJBB

MÓDULO NEUROSSENSORIAL

Copyright © 2006 Edmar Costa

Interações elementares entre neurônios: A Sinapse

Interações elementares entre neurônios: A Sinapse

INTRODUÇÃO: estudos iniciais

Sinapses: elétricas x químicas?

Visão geral das sinapses elétricas

Visão geral das sinapses químicas

Sinapses químicas: características, etapas, tipos, princípios para identificação de NT, recaptação e armazenamento (papel dos transportadores), liberação e reciclagem (complexo SNARE, toxinas)

Potenciais pós-sinápticos PEPS e PIPS

Integração sináptica: somação temporal e espacial

Tipos de neurotransmissores

Exemplos de sinapse química: junção neuromuscular, sinapse glutamatérgica, sinapse gabaérgica, sinapse nitrérgica


"for their discoveries regarding the functions of neurons"

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1932

Sir Charles S. Sherrington Edgar Douglas Adrian

INTRODUÇÃO: Sherrington, Adrian, Dale, Loewi e os estudos iniciais

SINAPSE: termo introduzido por Sherrington para descrever a zona de contato entre neurônios


As sinapses são químicas ou elétricas?


"for their discoveries relating to chemical transmission of nerve impulses"

Otto Loewi Sir Henri Dale



O experimento de LoewiO experimento de Loewi




“por suas descobertas sobre os mecanismos iônicos envolvidos na excitação e inibição das porções centrais e

periféricas membrana da célula nervosa"

b. 1914d. 1998

b. 1903d. 1997

University of CambridgeCambridge, UK

Australian UniversityCanberra, Australia

UKAustralia

1/3 of the prize

Allan Lloyd HodgkinSir John Carew Eccles

1/3 of the prize

Andrew Fielding Huxley

b. 1917

London University London, UK

UK

1/3 of the prize


“por suas descobertas sobre os mecanismos iônicos envolvidos na excitação e inibição das porções centrais e

periféricas membrana da célula nervosa"

b. 1914d. 1998

b. 1903d. 1997

University of CambridgeCambridge, UK

Australian UniversityCanberra, Australia

UKAustralia

1/3 of the prize

Allan Lloyd HodgkinSir John Carew Eccles

1/3 of the prize

Andrew Fielding Huxley

b. 1917

London University London, UK

UK

1/3 of the prize

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Mecanismos das sinapses químicasThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 1970

"for their discoveries concerning the humoral transmittors in the nerve terminals and the mechanism for their

storage, release and inactivation".



Sinapses: químicas ou elétricas?

Sinapses podem ser tanto elétricas quanto químicasNas sinapses elétricas, potenciais de ação passam entre as células

Nas sinapses químicas, os neurotransmissores cruzam a fenda sináptica para se ligar a receptores na superfície (membrana) da célula receptora

A continuidade elétrica entre células é estabelecida ou por fluxo direto de corrente (sinapses elétricas) ou por difusão de um neurotransmissor (sinapses químicas)


SINAPSES ELÉTRICAS


SINAPSES ELÉTRICAS x QUÍMICAS

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SUMÁRIO DAS PROPRIEDADES DE SINAPSES QUÍMICAS E ELÉTRICAS

QUÍMICAS

ELÉTRICAS Ionotrópicas metabotrópicas

Agonista Nenhum e.g., ACh e.g., ACh

Proteína de membrana

Conexina/Conexon

Receptor/canal Receptor/proteína-G

Velocidade Instantânea 1 ms Seg – minutos

Efeito Vm Vm Vm, etc.


SINAPSES QUÍMICAS


Partes da sinapse:Fenda Sináptica – região de separação entre as células pré- e pós-sinápticas (20-50 nm)

Elemento pré-sináptico – geralmente um terminal axonal:

Canais de Ca++ dependentes de voltagem

vesículas sinápticas (50 nm)

grânulos secretórios (100 nm)

mitocôndrias

zonas ativas

Elemento pós-sináptico (receptores pós-sinápticos)

SINAPSES QUÍMICAS: características


• 1: NT estão nas vesículas sinápticas. Proteínas de transporte usama energia do gradiente de H+ para captar o NT na vesícula;

• 2: PA chega ao terminal � despolarização;

• 3: Despolarização� abre canais de Ca2+ dependentes de voltagem � íons Ca2+ entram no terminal pré-sináptico;

• 4: ↑ [Ca2+]I � dispara a fusão de vesículas sinápticas com a membrana pré-sináptica: pacotes (quanta) de NT são liberados nafenda sináptica (exocitose).

• 5: NT difunde-se através da fenda até se ligar a receptoresespecíficos na membrana da célula pós-sináptica;

• 6: A ligação do NT ativa o receptor, que por sua vez ativa a célulapós-sináptica;

• 7: Término do processo: (a) inativação enzimática do NT (ex.: hidrólise de ACh por acetilcolinesterase [AChE]), (b) recaptaçãodo NT para o terminal pré-sináptico ou para outras células (sistemade transporte dependente de Na+), ou (c) difusão das moléculasde NT para longe da sinapse.

SINAPSES QUÍMICAS: ETAPAS


SINAPSES RÁPIDAS:NT + Receptor (IONOTRÓPICO)� despolarização transitória (potencialexcitatório pós-sináptico – PEPS); � hiperpolarização transitória (potencialinibitório pós-sináptico - PIPS).

SINAPSES LENTAS:NT + RECEPTOR (METABOTRÓPICO)� O receptor é apenas a primeira proteínaem uma cascata de transdução de sinaisque pode alterar a probabilidade de um canal iônico ser aberto.

SINAPSES QUÍMICAS

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Copyright © 2006 Edmar Costa Copyright © 2006 Edmar Costa


SINAPSES QUÍMICAS: PRINCÍPIOS PARA IDENTIFICAÇÃO DOS NEUROTRANSMISSORES

Neurotransmissores: o que os define?

1. Substância precisa estar presente no neurônio pré-sináptico: (também enzimas, precursores, fornecem evidência adicional). (glu, gli e asp só são NT?)

2. A substância precisa ser liberada em resposta à despolarização pré-sináptica, com dependência de íons Ca2+.

3. Presença de receptores específicos para a substância na célula pós-sináptica:� aplicação de NT exógeno mimetiza o efeito pós-sináptico

da estimulação pré-sináptica.

4. Mecanismo de remoção.

1. A substância química deve ser sintetizada ou estar presente no neurônio

2. Quando liberada espontaneamente ou após estimulação elétrica, a substância química deve produzir uma resposta na célula alvo

3. A mesma resposta deve ser obtida quando a substância química for colocada experimentalmente na célula alvo

4. Deve existir um mecanismo para remoção ou recaptação após a substância química ter realizado o seu efeito


TIPOS DE NEUROTRANSMISSORESTIPOS DE NEUROTRANSMISSORES


SINAPSES QUÍMICAS: NEUROTRANSMISSORES

Neurotransmissores: síntese / armazenamento


Vesículas Grânulos

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Armazenamento de neurotransmissores

• Vesículas sinápticas e LDCV (vesículas grandes de núcleo denso): características.

Tamanho (nm)

Localização Conteúdo [Ca++ ] para liberação (µM)

Pequenas vesículas sinápticas

40 Zonas ativas Moléculas pequenas

200

Grandes vesículas de núcleo denso

80-120 Em todas as partes do neurônios

Peptídeos*, cromograninas

5-10

* Em células cromafins da medula adrenal, vesículas grandes de núcleo denso contém epinefrina.

Recaptação e armazenamento de neurotransmissores: transportadores

• Transportadores da membrana plasmática: recaptam o NT da fenda sináptica– Utilizam o co-transporte (simporte) de Na+ ou Cl-, ou o contra-transporte (antiporte) de K+

• Transportadores vesiculares: recaptam o NT do citoplasma– Utilizam o antiporte de H+

Ciclo: liberação, recaptação e armazenamento de neurotransmissores

Liberação do neurotransmissorLiberação do neurotransmissor

1. Síntese do NT e armazenagem nas vesículas

2. Potencial de ação invade o terminal pré-sináptico

3. Despolarização do terminal pré-sináptico provoca abertura dos canais de Ca++ dependentes de voltagem

4. Entrada de Ca++

5. Ca++ provoca a fusão das vesículas com a membrana

6. NT é liberado

7. NT se liga aos receptores na membrana pós-sináptica

8. Abertura ou fechamento de canais

9. Alteração no Vm da membrana pós-sináptica (potenciais pós-sinápticos)

10. Reciclagem da membrana vesicular

Liberação: perfis ômega

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Kiss… and run!

Reciclagem: o modelo “kiss-and-run” Liberação de NT: exocitose mediada pelo complexo proteico SNARE

• Toxina tetânica (Clostridium tetani):• Não age sobre a junção neuromuscular

• Inibe a liberação de NT inibitórios: Glicina ou GABA

• Cliva enzimas envolvidas na liberação de NT (e.g., sinaptobrevinas)

• Exacerba a atividade reflexa de músculos esqueléticos

• Dose letal: 500 pg/kg

• 2a. toxina bacteriana mais potente

Toxinas bacterianas: toxinas tetânica e botulínica

MECANISMO DE AÇÃO: TOXINA BOTULÍNICA

TOXINAS E PROTEÍNAS DE EXOCITOSE Toxinas bacterianas: toxinas tetânica e botulínica• Toxina botulínica (Clostridium botulinum):

• A mais potente toxina conhecida x Botulismo

• Proteases (7 isoformas) com acão sobre as proteínas do complexo SNARE, que promovem a fusão de vesículas e exocitose

• Impede a liberação de neurotransmissor acetilcolina – paralisia muscular � diafragma �morte por sufocamento em poucos dias)

• Uso terapêutico: espasmo muscular, espasticidade, estrabismo, distonia, hiperhidrose, enxaqueca

• Uso cosmético

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Uso cosmético da toxina botulínica POTENCIAIS PÓS-SINÁPTICOSNeurotransmissores: receptores e proteínas efetoras

Geração de PEPS (potencial excitatório pós-sináptico)

POTENCIAIS PÓS-SINÁPTICOSNeurotransmissores: receptores e proteínas efetoras

Geração de PIPS (potencial inibitório pós-sináptico)

SINAPSES QUÍMICAS: INTEGRAÇÃO SINÁPTICA



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Moléculas pequenas

Peptídeos

Gases

Neurotransmissores: tipos

• Propriedades:

– Síntese nos terminais.

– Reposição rápida -- ação rápida.

• Classes:

– Acetilcolina (ACh)

– Aminas: dopamina, NE, epinefrina, serotonina (5-HT)

– Aminoácidos:

• GLU (principal NT excitatório do SNC);

• GABA (principal NT inibitório do SNC);

• Glicina (NT inibidor no tronco cerebral e medulaespinhal);

• Histamina, aspartato.

Moléculas pequenas

• Algumas aminas sãosintetizadas pela mesma via bioquímica

• Passo-limitante: quantidadeslimitadas de enzimas-chaves� síntese limitada de NT

• Limitação da taxa de síntese pode ser superada(e.g. L-Dopa oral “bypassa” o limite de TH).

Moléculas pequenas

Feniletanolamina N-metiltransferase

• Mais de 50 NT peptídeos conhecidos.

• Propriedades:

– Cadeia curta de AAs.

– Síntese no corpo celular (ribossomos) �empacotamento (Golgi) � transporte axoplasmático(via microtúbulos) � terminal axonal

– Reposição difícil (transporte é lento).

– Não se ligam a canais iônicos (não influenciam o Vm). Ativam receptores que modulam a estrutura e a função celular.

– Funções variadas: hormônios, regulam o apetite, estresse, aprendizagem, prazer, dor.

Peptídeos

Peptídeos

• Alguns gases – óxido nítrico (NO) e monóxido de carbono (CO) – podem agir como NTs.

• Propriedades:

– Síntese sob demanda.

– Alta solubilidade.

– Difundem-se da célula para ativar inúmeras células vizinhas (transmissão por volume).

– Produzidos em muitas partes do neurônio, inclusive dendritos.

– NO: controle de musculatura lisa intestinal e dilatação de vasos sanguíneos.

Gases

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SINAPSES QUÍMICAS

Exemplo 1: A JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

Exemplo: A JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

Tutorial: A JUNÇÃO NEUROMUSCULAR


SINAPSES QUÍMICAS

Exemplo 2: SINAPSE GLUTAMATÉRGICA

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SINAPSES CENTRAIS: TRANSMISSÃO GLUTAMATÉRGICA

Exemplo: SINAPSE GLUTAMATÉRGICA

SINAPSES CENTRAIS: TRANSMISSÃO GLUTAMATÉRGICA


TRANSMISSÃO GLUTAMATÉRGICA


TRANSMISSÃO GLUTAMATÉRGICA

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Exemplo: SINAPSE GABAÉRGICA


TRANSMISSÃO GABAÉRGICA

SINAPSES CENTRAIS: TRANSMISSÃO GABAÉRGICA


GABA vs EPILEPSIA

Exemplo: SINAPSE NITRÉRGICA


FIM

Transmissão sináptica 2011

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