Tratamento das bronquectasias não fibrocísticas

Onde estamos, para onde iremos?

Mônica Corso PereiraHC-Unicamp

PUC-Campinas

De onde viemos?...

• René Théophile Hyacinthe Laënnec – começo século 19 – primeira descrição da “doença”

• Jean Athanase Sicard – 1922 – broncografia;

• Lynne Reid , Thorax, 1950 –Reduction in bronchial subdivision in bronchiectasis.

• Década de 80 do século passado – introdução da tomografia de alta resolução como método de avaliação do tórax.

Alan F. Barker. N Engl J Med 2002; 346:1383-1393

Chamada de doença orfã

(Barker)

Introdução dos antibióticos

1940

Prevalência da doença e

mortalidade altas – pacientes morriam com menos de 40

anos

Tuberculose;Processos

supurativos infecciosos

Medicina preventiva - imunizações

Pouca atenção científica

(e comercial)

1988 > 2000

Tb, Sida, Transplantes,

imunossupressores

Ainda faltam dados sobre a prevalência

Envelhecimento da população + acesso a

diagnóstico e tratamento

TCAR)

Prevalência é maior do que se imaginava...

Como anda o interesse atualmente?

• Clinicaltrials.gov (NIH)– Bronquectasias – 84 estudos– Asma – 3.440 – DPOC – 1.478– Pneumonia - 1167– Hipertensão Pulmonar – 977– Fibrose Cística - 503

Como anda o interesse atualmente?

– Bronquectasias – 84 estudos

30

1497

3

221

1

15

Diagnóstico e evolução

Fisioterapia

Terapia inalatória/mucolítica/clearance

Antibioticoterapia inalatória

Transplante

Macrolideos

Atorvastatina

Antibioticoterapia sistêmica

BD/CE

Outros

Fisiopatogenia

↓Clearance mucociliar,

muco espesso,Alterações

imunológicas

Fisiopatogenia

↓Clearance mucociliar,

muco espesso,Alterações

imunológicas

Redução do clearance mucociliar

Acúmulo de secreções

Infecções bacterianas

agudas/crônicas (colonização)

Inflamação persistente

Lesão tecidual

Bronquectasias

Fisiopatogenia da bronquectasias•Hipersecreção

•Secreções

viscosas/espessas

•Disfunção

batimento ciliar

Exacerbações

Redução do clearance mucociliar

Acúmulo de secreções

Infecções bacterianas

agudas/crônicas (colonização)

Inflamação persistente

Lesão tecidual

Bronquectasias

Fisiopatogenia da bronquectasias•Hipersecreção

•Secreções

viscosas/espessas

•Disfunção

batimento ciliar

Exacerbações

Drogas anti-inflamatórias

Antibióticos

Melhorar clearance

Mucoliticos

Objetivos do tratamentoAlívio dos sintomas

Tratar e prevenir exacerbações

Postergar a evolução para Insuficiência respiratória crônica

Preservar a função pulmonar

Melhorar a qualidade de vida

Aumentar a sobrevida

Antibióticos

Infecção Aguda

Exacerbação infecciosa

Infecção Crônica

Colonização bacteriana

Manejando a exacerbação

• Sempre colher cultura do escarro antes de iniciar antibióticos. – Escarro espontâneo– Técnica não invasiva, simples e eficaz para isolar

patógenos do TRI– Pode ser usado em crianças

• Antibioticoterapia empírica

BTS guideline for non-CF bronchiectasis, Thorax Julho2010, vol 65

Qual antibiótico?Frequência dos microorganismos

Nicotra 1995. Chest 108:955– Pasteur 2000. AJRCCM 162:1277-King 2007. Respir Med 101:1633–

Manejando a exacerbação

Ausência de bacteriologia prévia↓

Amoxacilina 500 mg vo 3x/d [B] *Claritromicina 500 mg 2x/d por 14 dias [C]

Ciprofloxacina (pacientes colonizados)

• Falha terapêutica → nova cultura

Manejando a exacerbação

• Antibioticoterapia endovenosa– Pacientes muito graves– Falha com medicação por via oral por identificação de

germes resisitentes (Pseudomonas aeruginosa) [C]

BTS guideline for non-CF bronchiectasis, Thorax Julho2010, vol 65

Manejando a exacerbaçãoAssociação de antibióticos?

• Em geral não é necessária• Pseudomonas aeruginosa

– Sensível ao cipro – monoterapia (VO) [B]– Considerar associação de 2 antibióticos se houver

cepas resistentes ou se – o médcio suspeitar que serão necessários múltiplos ciclos de antibiótico [D]

• Stafilo MR– Antibióticos específicos (2 orais ou um EV) [D]

BTS guideline for non-CF bronchiectasis, Thorax Julho2010, vol 65

Antibióticos na colonização bacteriana

É possível a erradicação bacteriana?Com o tratamento em longo prazo:

Outros alvos → inflamação crônica, prevenção deexacerbações, prevenção do dano tissular, melhora do clearance mucociliar

Muitas questões não respondidas...

Antibióticos por via oral influenciam o desfecho de longo prazo?

• Devem ser considerados pacientes com mais de 3 exacerbações / ano [C]

• Devem ser evitadas altas doses de antibóticos [C]• Deve-se utilizar a bacteriologia do escarro como guia

[D]• Quinolonas por longos períodos devem ser evitadas

[C]• Macrolideos são uma opção, não apenas pelos

efeitos antibióticos [C]

E os inalados, influenciam o desfecho de longo prazo?

• Devem ser considerados pacientes com mais de 3 exacerbações / ano [C]

• Deve-se utilizar a bacteriologia do escarro como guia [C]

• Qual antibiótico, doses, dispositivo? Necessários mais estudos [C]

Tobramycin Solution for Inhalation Reduces Sputum Pseudomonas aeruginosa Density in Bronchiectasis

Barker et al, AJRCCM, 2000. 162:481-48

N=37

N=37

Pacientes tratados com tobramicina

Semana 6 – ausência de Pseudomonas no escarro

em 35% deles

Mais efeitos colaterais

Função pulmonar semelhante entre os grupos

Tobramicina inalada

A Pilot Study of the Safety and Efficacy of Tobramycin Solution for Inhalation in Patients With Severe Bronchiectasis

Scheiberg 2005. Chest, 127;1420-

41 pacientes 3 ciclos - 2 semanas com/2 semanas sem Melhora no escore de gravidade de sintomas (tosse, dispneia,

produção de secreção e sibilância) Melhora na qualidade de vida (SGHQ) Erradicação (presumida) em 22% dos pacientes 10 pacientes (25%) interromperam o estudo por efeitos

adversos

Gentamicina por via inalatória

• Gentamicina– 28 pacientes– 40 mg, 2x/dia– Redução dos marcadores inflamatórios– Redução da hipersecreção– Melhora de alguns parâmetros funcionais (PEF,

dessaturação noturna, distância TC6)

Lin et al, 1997 . AJRCCM 155:2024-2029.

Colistina por via inalatória

• Colistina– 18 pacientes– 30 mg/d– Melhorou a taxa de declínio do VEF1 e do CVF– Melhora da qualidade de vida– Sem efeitos colaterais importantes

Steinfort 2007. Internal Medicine 37:495

Broncodilatadores são úteis?• Todos pacientes devem ser testados para

reversibilidade e tratados quando a resposta for positiva.[D]

• Até 40% respondem;• Provavelmente a inflamação na parede das vias

aéreas induz à HRB• Beta 2 – efeito broncodilatador e estimula clearance

mucociliar• Anticolinérgico pode ser usado

BTS guideline for non-CF bronchiectasis, Thorax Julho2010, vol 65

Tratamento da inflamação

• Corticoesteróides• Macrolídeos• AINH• Antagonista de receptor de leucotrienos

Tratamento da inflamação

• Corticoesteróides• Macrolídeos• AINH• Antagonista de receptor de leucotrienos

Existe um papel para os corticoesteróides?

Fluticasona inalada reduz marcadores inflamatórios em pacientes com bronquectasias

• 24 pacientes, estudo duplo cego placebo controlado• 4 semanas, fluticasona inalada

– ↓ densidade de leucócitos– ↓ IL-1 ↓ IL-8 ↓ LTB4– ↓ número de exacerbações– Sem diferenças na espirometria ou

efeitos adversos

TSANG et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 158, 1998, 723-727

Fluticasona inalada por 12 meses

Tsang KW, Thorax 2005;60:239e43.

86 pacientes, estudo duplo cego placebo controlado12 meses, fluticasona inalada

Fluticasona inalada por 12 meses

Tsang KW, Thorax 2005;60:239e43.

86 pacientes, estudo duplo cego placebo controlado12 meses, fluticasona inalada

• Não reduziu exacerbações• Não melhorou função pulmonar• Redução do volume do escarro, especialmente em

pacientes colonizados com Pseudomonas

Uso de CI em crianças e adultos com bronquectasias não-FC

• Desfechos procurados: – Redução de gravidade e frequência de exacerbações– Redução do declínio da função pulmonar

• CI versus placebo ou nada– 6 estudos, 303 pacientes– Uso < 6 m, budesonida 2g/d

Nitin Kapur, Revisão Cochrane Australia, 2009

Melhora no VEF1, CVF, qualidade de vida, volume de secreção

Sem alteração em exacerbações

• Corticoesteróides inalados: – Não devem ser usados rotineiramente em

crianças com bronquectasias (exceto se houver asma) [D]

– Em adultos, evidências não suportam o uso de rotina (exceto para asma). [B]

Thorax 2010

MACROLÍDEOS

8 semanas de baixas doses de eritro (N=11)(500mg 2x/d) versus placebo (N=10)

Melhora no VEF1, na CVF e no volume de secreção em 24h Sem melhora microbiológica, nos leucócitos, IL-1 alfa e IL-8,

TNF, leucotrieno B4

Tsang et al, Respir J 1999; 13:361-364

A pilot study of low-dose erythromycin in bronchiectasis

• Azitromicina 2x/sem por 6 meses

• 12 pacientes• Redução das exacerbações (5

X 16, p= 0,019)• Redução no volume de

secreção• Melhora subjetiva na

qualidade de vida

Cymbala et al, Treat Respir Med. 2005;4(2):117

MACROLÍDEOS

• Azitromicina 2x/sem por 6 meses

• 12 pacientes• Redução das exacerbações (5

X 16, p= 0,019)• Redução no volume de

secreção• Melhora subjetiva na

qualidade de vida

• Estudo retrospectivo• 56 pacientes• Azitro 500mg 3x/sem• Redução nas

exacerbações• Melhora no VEF1

Cymbala et al, Treat Respir Med. 2005;4(2):117

Anwar et al, Respir Med 2008. 102:1494

MACROLÍDEOS

Melhorar a limpeza das vias aéreas

• Um dos pilares do tratamento dos pacientes bronquectásicos

• Faltam estudos robustos nos pacientes com BCT não FC

• Adesão do paciente é fundamental

Melhorar a limpeza das vias aéreasFisioterapia torácica

Ciclo respiratório ativoOscilação torácica expiratóriaEquipamentos com pressão +

Drenagem posturalFlutterUmidificação do ar inspirado

Fisioterapia respiratória• Avaliação da qualidade

de vida com técnicas de higiene respiratória

• Tratamento ambulatorial de 53 pacientes

• Após 4 semanas, melhora significativa da tosse e qualidade de vida

• Estudo randomisado cruzado de 3 meses

• 20 pacientes• Sessões 2x/d• Melhora da tosse, da

qualidade de vida, aumento da quantidade de secreção diária, da capacidade de exercício

• Sem alterações significativas na microbiologia do escarro ou na função pulmonar

Respir Med. 2008 ;102:1140-4 Murray MP Eur Respir J. 2009;34:1086-

Tosse

Tosse só é efetiva na retirada de secreções do trato respiratório da sexta geração de brônquios para cima

Melhorando a limpeza das vias aéreas

...para além da fisioterapia...• Hidratação

– Oral– Solução nebulizada

• Acetilcisteína• Rh DNAse• Manitol

Solução nebulizada

• Soro fisiológico (0,9%)• Solução hipertônica

Hidratação das secreções

• Inalação com solução salina hipertônica (7%)– 24 pacientes– O acréscimo de solução hipertônica:

• Aumentou o peso da expectoração (p=0,002)• Aumentou a facilidade da expectoração (p=0,0005)• Tendência a reduzir a viscosidade• Melhora discreta no VEF1 e CVF

Kellet et al, Respir Med. 2005 Jan;99(1):27-31.

Hipersecreção e retenção de muco/secreções

• Mucolíticos– Não há estudos em crianças– Em adultos

• Redução da produção de muco• Aumentar/ tornar mais eficaz o clearance das

secreções• Alterar as propriedades reológicas do muco

Hidratação das secreções

• Inalação com agentes osmóticos (manitol)• 400 mg - melhora o clearance mucociliar• 14 pacientes, doses variadas • Melhora clearance basal e após a tosse• Faltam estudos clínicos nesta população

Wills P & Greenstone M. Inhaled hyperosmolar agents for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev 2006;(2):CD002996.

Daviskas et al, Eur Respir J 2008; 31:765-772

Dnase humana recombinante

• Ações comprovadamente benéficas em pacientes com FC

• Estudos com pacientes com bronquectasias não fibrocísticas mostraram efeitos adversos e poucos benefícios comprovados

• Não há recomendação para seu uso nestes doentes

O'Donnell AE, Barker AF, et al. Chest 1998. 113:1329–1334. 

Vacinação• Não há estudos neste grupo de pacientes• Recomendação é consensual

Reabilitação• Não há estudos neste grupo de pacientes• Deve ser oferecida para todos pacientes com sintomas que

afetem a vida diária [B]• Treino da musculatura inspiratória parece trazer benefícios

para manter efeito de treinamento

BTS guideline for non-CF bronchiectasis, Thorax 2010

Considerações finais

• A doença bronquectásica ainda está um pouco órfã, embora em situação melhor que 20 anos atrás.

• Pela falta de estudos específicos a opção muitas vezes é extrapolar experiências e conhecimentos adquiridos em situações semelhantes

Considerações finais

• Com os conhecimentos atuais sobre a fisiopatogenia das alterações bronquectásicas, aliados à possibilidade de diagnosticar alterações tomográficas e microbiológicas mais precocemente, podemos interferir de fato na evolução clínica e funcional e melhorar a qualidade de vida dos nosssos doentes.

Obrigada pela atenção!