Tratamiento farmacológico en Trastornos del Espectro Autista. Dra. Sylvia Chiriboga
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Tratamiento Farmacológico de los Trastornos del
Espectro Autista2015
Sylvia Chiriboga [email protected]
DSM 5 (2013)Trastornos del Espectro Autista (TEA) F84.0
A: Deficiencias persistentes en la Comunicación
social y en la Interacción social Todas presentes
(3 de 3)1. Deficiencia en reciprocidad socio-emocional en múltiples
contextos. Varios ejemplos. (diálogo, compartir intereses, compartir
emociones, iniciar o responder al contacto social..)
2. Dificultades en comunicación no verbal en la interacción social
3. Dificultad en hacer, mantener o entender las relaciones
sociales, (hacer amigos, juego interactivo, imaginativo o simbólico,
ignorar o falta de interés en pares)
DSM 5 (2013)Trastornos del Espectro Autista (TEA) F84.0
B:Patrones restrictivos y repetitivos de comportamiento, intereses, o actividades (2 de 4)
1. Movimientos estereotipados y repetitivos (alinear objetos, ecolalia, frases repetitivas..)
2. Insistencia en la invarianza, inflexible, rituales, verbal o no verbal, angustia ante cambios.
3. Intereses restringidos, apego inflexible a objetos
4. Hiper o hiporeactividad a estímulos sensoriales o interés inusual o conducta inapropiada ante estímulos, temperatura, sonidos, tocar/oler objetos, luces, objetos que giran, texturas…
Tratamiento Farmacológico Aspecto menos estudiado en TEA
Dificultades para lograr ensayos RPCT
1. Dificultad en encontrar sujetos para los ensayos y la
heterogeneidad del cuadro
2. Instrumentos de seguimiento (ABC)/Síntomas a tratar
3. Costo de los RPCT: Fase 3 (ensayo clínico: FDA)
4. Difícil separar “mejoría” de los avances en
“Desarrollo”
5. Alto efecto Placebo en TEA 35-40%
Encontrar pacientes que no reciban tratamientos de base
1. Dietas: libre de gluten, libre de levaduras,
restricción alérgenos..
2. Suplementos: Vitaminoterapia, probióticos,
triptófano, omega 3, carnosina.
3. Medicación: Secretina, Inmunoglobulinas,
Oxitocina nasal, psicofármacos, otros…
Actualmente 500 medicamentos en estudio pero muy pocos RPCT (Ensayos controlados)
Omega 3
Atomoxetina
Arbaclofeno (agonista GABA)
Glutiation (tripétido antioxidante) Sind de fatiga crónica
Riluzol (antagonista glutamato-NMDA) ELA
Rapamicina (inmunosupresor-sirolimus-tumoraciones en Esclerosis tuberosa)
Oxitocina
Donepezilo, vitamina D (serotonina intestinal)
N-acetilcisteína, Minociclina
Propanolol, antidepresivos, antipsicóticos (loxapina) y muchos más…
El tratamiento Farmacológico es solo una parte de un tratamiento integral
Aumento del costo en tratamiento de TEA luego del
año 2000 (medicación).
27-45% de los niños y 75% de adultos con TEA
En niños depende del acceso a una cobertura de
atención integral a servicios de salud
Acceso y calidad de la oferta educativa/Integración
La oferta de medicamentos (RPCT) es muy limitada.
¿Qué tratamos?
1-¿Síntomas Core? (Diana, Nucleares o Primarios)
Criterio A: Deficiencias persistentes en la Comunicación social y en la
Interacción social
2-¿Síntomas Target? Síntomas que no son necesariamente
criterios diagnósticos de TEA.
Gran heterogeneidad del cuadro/Espectro
1. Genotípica
2. Fenotípica
Heterogeneidad genotípica1. Sindromes genéticos conocidos: Trastornos Simples Frágil X, Esclerosis Tuberosa, Sindrome de Rett
2. Variantes de copias CNV (Stephan Sanders, et al, 2015) Formación
sináptica: 16p11.2 , 15q11.2-13, 22q11.2 13 y otros, (incluye SHANK 3)…
3. SNP: Polimorfismo de nucleótido simple.
4. Variantes Raras:Shank3 (Phelan McDermid), PTEN loss Hamartoma -Cowden síndrome (cluster con Esclerosis Tuberosa)….
Teratógenos (No solo un cuadro genético) Acido Valproico, Fenilcetonuria, Rubeola congénita
Heterogeneidad fenotípicaConductuales/Psiquiátricas: 40-70%
Discapacidad intelectual Trastornos del lenguaje
Síntomas target: Agitación/Auto –hetero Agresión Irritabilidad/Berrinches Ansiedad/miedos Hiperactividad/Impulsividad Estereotipias Trastorno Negativista Desafiante Otros: Depresión, ataques de pánico, psicosis.
Tratamiento Farmacológico TEAGeneralidades
Cada paciente es UNICO
Tratamiento individualizado e integral
Requiere evaluación permanente/Equipo
Factores externos o psicosociales: Conflictos familiares, maltrato, inserción escolar inadecuada, bullying, calidad del tratamiento, terapeutas, pubertad, enfermedades médicas….
Preguntas antes de medicar Cómo está este niño/familia en este momento?
¿Qué tratamientos indico ahora?
¿Hay estudios que me revelen enfermedades
tratables o que modificarían el tratamiento?
¿Qué síntomas podría medicar que mejorarían el
funcionamiento del niño y su familia y su calidad de
vida? Riesgo/ Eficacia/Beneficio
Hay consenso familiar para medicar?
Actitud parental Prejuicios cognitivos
Padres que rechazan el uso de fármacos
Los que ponen toda la expectativa en ello
El rol de los profesionales médicos, de los
terapeutas y la escuela. Trabajo en equipo.
Evaluación dinámica del paciente DSM-5 2013 - El Diagnóstico es CLINICO ADI-R, ADOS, Escalas
Nivel del Desarrollo/Discapacidad Intelectual Evaluación de competencias académicas /
aprendizaje
Observación del juego
Entrevista con padres Informes escolares y de terapeutas
Examen físico/neurológico: Determinación de otros cuadros médicos/genéticos /neurológicos
Comorbilidades Médicas
Convulsiones/Epilepsia Constipación severa Hipotiroidismo Trastornos del Sueño/obstructivo Anemia Procesos dolorosos Audición/Visión
Estudios Farmacológicos en TEAEnsayo Controlado Doble Ciego (RPCT)Grado de Evidencia
1. Secretina: Alta evidencia de ser ineficaz (+10.000 niños fueron
medicados)
2. Antipsicóticos: Algunos altamente eficaces
3. Metilfenidato/Estimulantes: eficacia intermedia
4. Antidepresivos (SSRI): eficacia intermedia/más en adolescentes
y adultos/no eficaz en niños
5. Anticonvulsivantes/Estabilizadores del ánimo
6. Otros (Oxitocina en estudio, hasta ahora con moderados
resultados…)
El Efecto Placebo en Autismo es muy alto
Antipsicóticos atípicosEfecto mixto: Antagonista receptores Dopamina y de serotonina (5-HT2A ) en corteza frontal. Menor incidencia de síntomas extrapiramidales (Disquinesia, distonía).
Risperidona y Aripiprazol: Aprobados FDA en TEA
Otros Antipsicóticos atípicos: pocos RPCT
Quetiapina: no muestra mucha efectividad. Puede aumentar agresividad. Alto costo.
Olanzapina: Mucho aumento de peso 8kg/3 meses
Otros: Pimozida -Tourette, Ziprazidona- ECG, QT, Clozapina: poco usado, agranulocitosis
Risperidona
Aprobado por FDA en 1993 para esquizofrenia
Aprobado por FDA en niños con TEA - 2006
para Irritabilidad, agitación y agresividad en TEA.
Eficaz en disminución de hiperactividad y
conductas repetitivas.
Presentación: Solución 1mg/ml, comp. 0.25,
0.50, 1,2,3,4 mg. Vía oral. Dosis usual 0,25 a 3,5
mg/d (0,3-0,10 mg/kg/d)
Risperidona Efectos Adversos
Somnolencia
Aumento de peso (5kgs en 3 meses)
Síndrome metabólico
Aumento de prolactina
Síntomas extrapiramidales
Eneuresis
RisperidonaRPCT (Ensayos controlados)
Estudio RUPP 2002: Research Unit in Pediatric
Pharmacology. N: 101(5-17 a). Dosis: 0.5-3.5 mg/d.
Media 1.8 mg/d. Estudio multicéntrico de 8 semanas
(NEJM)y otro estudio de 24 semanas Open label, N:
63 (2005).
Mostró muy alto grado de evidencia de eficacia en
disminuir irritabilidad y conducta agresiva (80%).
RisperidonaRPCT (Estudios controlados)
Números necesarios a tratar: 2 (vs 10-15 de otros medicamentos).
Otro estudio RPCT RUPP (2005) debió suspenderse ya que todos los niños tuvieron gran regresión conductual al pasar a placebo.
Kent et al 2013: RPCT. N: 96 (5-17a) 6 sem. Menos efectos adversos con bajas dosis. (0.125/0.175 mg/d vs 1.25/1.75 mg/d), pero menos diferencia con placebo con bajas dosis.
Aún más efectivo al asociarse con Programa estructurado de Orientación Familiar.
Aripiprazol
Aprobado por FDA en niños con TEA 2009: Para
irritabilidad, agitación y agresividad. Eficaz en
disminución de hiperactividad, irritabilidad y conductas
repetitivas.
Presentación: comp. 2 mg, 5mg, 10 mg, 15 mg.
Efectos Secundarios: Sedación, insomnio, temblor,
efectos gastrointestinales. Menos aumento de peso.
Mas extrapiramidal.
Aripiprazol RPCT
Marcus et al. 2009 N: 218 (6-17a) Dosis fijas.
Efectivo.
Findling et al. 2014 estabilización 13-26 sem (N
157) y RPCT D/C 8 semanas (N 85) Número a
tratar: 6
En general similar a risperidona
Metilfenidato RPCT1-Estudio RUPP MPD (2005): N: 72 entre 5 y 14 años. Estudio 4-8 semanas
(Open label) comenzando con muy bajas dosis.
40-50% respondieron (hiperactividad). Comp.10mg, 2 a 3 dosis diarias.
15% descontinuaron el tratamiento por efectos adversos, aumento de
irritabilidad, desbordes conductuales, aislamiento, empeoraron las
estereotipias-Jahromi et al , 2009: N:33, 18% descontinuaron.
3-Pearson et al, 2013: Metilfenidato ER: 10-40 mg, eficaz para HA, problemas
del sueño, pérdida de peso
Otros estimulantes: Clonidina, Guanfacina, Atomoxetina en estudio.
TEA requieren menor dosis que TDAH
Antidepresivos SSRIRPCT (estereotipias-TOC)Fluoxetina y Fluvoxamina: Beneficio significativo
en adultos en funcionamiento global y
estereotipias. Hollander et al. Am J Psych, 2012
Sertralina: Pocos RPCT
Citalopram: No mostró diferencia con placebo en
niños: STAART Autism Network, Estudio
multicéntrico. King et al. 2009
Antidepresivos SSRI en TEAGeneralidades
No son efectivos en reducir conductas
repetitivas en niños y puede provocar
agitación
En general requieren dosis muy bajas
incluso en adultos.
Anticonvulsivantes Pocos RPCT en TEA
Acido Valproico
Carbamazepina
Lamotrigina
Topiramato
Levetiracetam
Oxitocina Hormona sintética, hipotalámica
Rol en “pair bonding” (apego íntimo)
Spray nasal: dosis de 12 a 24 UI/d para TEA
Algunos RPCT. Resultados variables : Guastella et al
2010, 2015; Dadds et al 2014, pocos en niños
Pocos efectos adversos
Podría ser beneficioso previo a la implementación de
programa de aprendizaje social
El Futuro del Tratamiento Farmacológico en TEA
GENOTIPO
Gen
Proteínas
Sinapsis/Tiempo del desarrollo
Circuitos neuronales
Conductas
FENOTIPO
El Desafío ¿Qué es el Autismo/s?
Lograr saber el síntoma conductual primario
“Core Symptom” o si son secundarios a una
alteración previa.
Lograr un tratamiento farmacológico temprano
que apunte a mejorar el funcionamiento de la
proteína defectuosa, del síntoma primario o el gen
desregulado combinado con los mas efectivos
tratamientos psicoeducativos.
¡Gracias!