Trato Gastrointestinal Esôfago / Estômago Cólon-reto Imuno... · Cancer de esôfago Keynote 028...

Trato GastrointestinalEsôfago / Estômago

Cólon-reto

Dr Fabio Kater

De quem estamos falando?

Cancer de esôfago

Keynote 028

• Estudo de fase Ib

• 83 pacientes selecionados para expressão PD-L1 ( critério de inclusão)

• N= 23 pacientes PD-L1+

• Endpoint primário: taxa de resposta

Doi T, J Clin Oncol 2018, 36: 61-7

Cancer de esôfago

Keynote 028


Cancer de esôfago

Keynote 028


Tempo para resposta de 3,7 mesesDuração de resposa de 15 meses

Taxa de resposta: 30%

Câncer de esôfago

• Fase 2, multicêntrico, aberto e de braço único ( n=65)

• Avaliou a eficácia de Nivolumab 3mg/kg a cada 2 semanas

• Espinocelular de esôfago

• 68% ≥ 3linhas


ONO-4538

Kang T, Lancet Oncol 2017, 18: 631-9


Câncer de esôfagoKeynote-180

Shah MA, ASCO 2018 #

• Pacientes em 3ªlinha de esôfago metastático• Espino / Adeno / Adeno Siewert 1 de JEG

• Diferente do KN-28 – pacientes não selecionados para PD-L1 e após 2 linhas de tratamento




52% CEC48% Adeno

CPS>10: 48%

85% 3ªlinha

N= 121

KN28: 75%CEC



• Repostas duráveis em população altamente tratada

• Benefício independe:• Tipo histológico • Status PD-L1

Caracterização molecular - TCGA

Keynote -12 : Cancer Gástrico

57% 3 ou mais linhas

Keynote -12 : Cancer Gástrico

Attraction -2

Kang YK, The Lancet 2017, 360: 2461-71

Attraction -2


82%3 ou mais linhas

Attraction -2


Attraction -2


Taxa de resposta 11,2%37%

Checkmate-032 – combinação N1/I3

Janjigian Y et al. ASCO 2017; Le D et al. ASCO GI 2016

Checkmate-032


1/3 para 1,2 ou 3 linhas

Checkmate-032


Checkmate-032

Sobrevida global conforme status do PD-L1


Keynote-059

Fase II multicoorte de pembrolizumab em Cancer gástrico / JEG

Keynote-059

≥2ªLinha mono

Coorte 1

Fuchs C, JAMA Oncol. 2018;4(5):e180013

Estudo de 3ªlinha

Keynote-059: ≥2ªLinha mono

- 42,6% de redução no tamanho da lesão- Tempo para resposta 2,1 meses- Duração mediana de resposta de

8,4 meses


Keynote-059: ≥2ªLinha mono

Sobrevida livre de progressão Sobrevida Global

2 meses 5,6 mesesSG12m: 23,4%


Keynote-059

Coorte 2 – 1ª Linha com quimio

Keynote-059

Coorte 2 – 1ª Linha com quimio – taxa de resposta

Keynote-059

Coorte 3 – 1ªlinha mono

Keynote-059

Coorte 3 – 1ªlinha mono

Catenacci DV, Annals of Oncology, Volume 28, Issue suppl_3, 1 June 2017

Pembrolizumab vs Paclitaxel for Previously Treated Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: Phase 3 KEYNOTE-061 Trial

KEYNOTE-061 Study Design (NCT02370498)

2ªlinha

Baseline Characteristics

Presented By Kohei Shitara at 2018 ASCO Annual Meeting

Overall Survival, CPS ≥1

Co-primary end-point

Overall Survival by ECOG PS


Overall Survival by PD-L1 CPS


18% of patients

Response Rate and Duration, CPS ≥1<br />(RECIST v1.1, BICR)

OS, ORR, and DOR for MSI-H Tumorsa

Summary of Exposure and Adverse Events:<br />Total Population


Em resumo – uso em linhas subsequentes

• KN28

• CEC

• PDL1+

• KN180

• CEC

• All comers

Esôfago

• KN12 – basket trial

• KN59 – fase 2

• 3 coortes

• Benefício em 2ªlinha mono PD-L1+

• ONO 4538 – fase 2 ( Nivo)

• CM32 – fase 2

• Nivo e Nivo + Ipi

• Attraction – fase 3

• Nivo ≥ 2ª linha

• Vs placebo

• KN61 – fase 3

• Pembro ≥ 2ª linha

• Vs paclitaxel

Estômago

RG30%

RG10%

RG22%

RG11,5%(22%)

RG11,2%

RG12% e 24%

RG11,2%

RG15%

Câncer Cólon-retal

Imunogenicidade da instabilidade MS

• Instabilidade determina células com mutações

→ não reconhecidas como self : imunogênico

Câncer Colorretal

• Mutações somáticas levam à proteínas mutantes que sãoreconhecidas como antígenosimunogênicos “não-próprios”

• Tumores com deficiência MMR tem10 – 100 mais mutações somáticasque os proficientes

• Infiltração linfocitária proeminente

• Postulou-se que tumores deficientesem MMR teriam maiorsuscetibilidade à bloqueioimunológico de chekpoint

N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20

Câncer Colorretal

Câncer Colorretal Câncer não-Colorretal

Coorte ADeficient in Mismatch

Repair* (n = 11)

Coorte BProficient in Mismatch Repair

(n = 21)

Coorte CDeficient in Mismatch Repair

(n = 9)

• Anti-PD1 (Pembrolizumabe) 10 mg/kg a cada 2 semanas

• Endpoint primário: SLP imune e taxa de resposta

N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20

Desenho do estudo

*avaliação por PCR

Keynote 16 – características da população

Le D at al. NEJM; ASCO Annual Meeting 2016.

jovens

Predominante hepáticoPolitratado

Hereditário

Câncer ColorretalResultados

N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20

MMR-deficiente CRC

MMR-proficiente CRC

MMR-deficiente non-CRC

N 10 18 7

ORR 40% 0% 71%

DCR 90% 11% 71%

Câncer Colorretal

N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20

NR

2,2m

NR

5,0m

5,4mNR

Keynote 16 – Avaliação de reposta Dados atualizados

Le D at al. NEJM; ASCO Annual Meeting 2016.

(50)

ORR=32%

Resposta independente da expressão do PD-L1

Durability of Nivolumab Benefit in dMMR mCRC

Resposta independente do status do PD-L1

Checkmate 142

Redução da lesão alvo em pacientes com MSI - H

Keynote 164

Caracterísitcas dos pacientes

Keynote 164


Keynote 164

Sobrevida livre de progressão: 4,1 meses Sobrevida global: não alcançada Sobrevida em 1 ano: 76%

Conclusão

Estudos Taxa de resposta

Keynote 16 (Pembro) 40 ( 50)%

Keynote 164 (Pembro) 32%

Checkmate 142 (Ipi + Nivo) 55%

• Em pacientes com alta taxa de instabilidade de microssatélite

• Após falha de quimio

Obrigado

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