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SIMPÓSIO - AVANÇOS EM INFECTOLOGIA PEDIÁTRICA - UFMG
Profª. Claudete Araújo Cardoso
Departamento Materno Infantil
Universidade Federal Fluminense
INFECCOES EM PACIENTES IMUNOSSUPRIMIDOS -
UMA NOVA ERA DE INFECCOES
TUBERCULOSE
Junho de 2017
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INFECCOES EM PACIENTES IMUNOSSUPRIMIDOS -UMA NOVA ERA DE INFECCOES
TUBERCULOSE
I. Epidemiologia
II. Tuberculose doença
III. Tuberculose X Imunossupressão
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Situação atual da tuberculoseem crianças no mundo
Em 2015 foram:
• 1 milhão de novos casos de TB em crianças
(10% dos casos no mundo)
• 210.000 mortes associadas com a TB em crianças
– 170.000 não infectadas pelo HIV
– 40.000 infectadas pelo HIV
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Tuberculose no mundo
• 1/3 da população mundial é infectada
– 1 a cada 10 ficarão doentes
– 1 doente não tratado infecta 10 a 15 pessoas/ano
80%
http://www.who.int/features/factfiles/tb_facts/en/index2.html
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Distribuição dos casos de tuberculose, Brasil
Total de
casos
15 anos ou + anos
Menores de15 anos
Pulmonar
Extrapulmonar
Pulmonar
Extrapulmonar
BK +
BK sem confirmação
BK +
BK sem confirmação
95%
5%
80%
20%
85%
15%
65%
35%
20%
80%
Manual de Recomendações para o
Controle da Tuberculose no Brasil – MS 2011
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INFECCOES EM PACIENTES IMUNOSSUPRIMIDOS -UMA NOVA ERA DE INFECCOES
TUBERCULOSE
I. Epidemiologia da TB
II. Tuberculose doença
III. Tuberculose X Imunossupressão
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Desafios no diagnóstico de TB em crianças imunossuprimidas
- Quadros atípicos dependendo do grau de imunosupressão
- Formas extrapulmonares da doença
- Pior evolução clínica da TB
Marais et al. Int J Tuberc Dis 2004; 8 (4):392-402.
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Primo-infecção
ResoluçãoComplexo primário
(de Ranke)
Infecção latente
Reativação endógena
Re-infecção exógena
Imunidade
inadequada (5%)
TB pós-primária
Boa
Imunidade
(95%)
Inalação
MultiplicaçãoX
Resposta Imunológica
Alvéolos
TB
primária
Pulmonar (75%)
Extra-pulmonar
(25%)
Marais et al. Int J Tuberc Dis 2004; 8 (4):392-402.
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Primo-infecção
ResoluçãoComplexo primário
(de Ranke)
Infecção latente
Reativação endógena
Re-infecção exógena
Imunidade
inadequada (5%)
TB pós-primária
Boa
Imunidade
(95%)
Inalação
MultiplicaçãoX
Resposta Imunológica
Alvéolos
TB
primária
Pulmonar (75%)
Extra-pulmonar
(25%)
Marais et al. Int J Tuberc Dis 2004; 8 (4):392-402.
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A tuberculose tem comportamento semelhante em todos os pacientes?
Criança diagnóstico definitivo Criança HIV –
Diag. presuntivo
Adolescente HIV +
SaudávelAdolescente diag. presuntivo
Adolescente HIV –TB extrapulmonar
Adolescente HIV +TB extrapulmonar
Adolesce HIV –TB pulmonar
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A evolução clínica da TB depende de:
Idade do pacienteForma de apresentação da TB
Grau de imunossupressão
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Risco de pior desfecho clínico da TB:
- Infecção primária antes dos 2 anos de idade
- Doença imunossupressora de base
Marais et al. Int J Tuberc Dis 2004; 8 (4):392-402.
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Entendendo o comportamento dos agentes infecciosos e a sua relação com o hospedeiro
Agente infeccioso
Hospedeiro
Doença
Epidemiologia
Virulência do
patógeno
Resposta imune
Tuberculose (Infecção latente e
ativa)
Transmissão
e fatores
de risco
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Epidemiologia
Sinais e sintomas
Radiologia
MicrobiologiaEvidência de
infecção
✓
Diagnóstico de TB na infância
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Lembrar:
Adulto com TB pulmonar
Criança com TB
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Epidemiologia
Sinais e sintomas
Radiologia
MicrobiologiaEvidência de
infecção
✓
Diagnóstico de TB na infância
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Tipos de TB
• TB pulmonar primária: mais comum em crianças
• TB pulmonar pós-primária: mais em adolescentes e adultos jovens
–Sintomas respiratórios: TOSSE com secreção
mucopurulenta, hemoptise
–Baciloscopia positiva
• TB miliar: forma grave e rara - aids, lactentes
• TB extrapulmonar: 25% dos casos infantis
◆ Pleura
◆ Gânglios periféricos
◆ Ossos
◆ Meninges
Paucibacilíferas
Marais et al. Int J Tuberc Dis 2004; 8 (4):392-402.
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Diagnóstico de TB pulmonar pediátrica
➢ ≥ 40 pontos (dx provável):
permite iniciar o tratamento do
paciente
➢ 30 - 35 pontos (dx possível): início
do tratamento a critério clínico
➢ ≤ 25 pontos (dx pouco provável):
continuar a investigação
Manual de Recomendações para Controle da tuberculose. MS, 2011.
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Epidemiologia
Sinais e sintomas
Radiologia
MicrobiologiaEvidência de
infecção
✓
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ICF-SPZe Maria
Disseminação linfática
Linfangite
Linfonódioinfartado Disseminação
porcontiguidade
Pequenoderrame ouespessamentopleural
Nódulos deSimmons
Disseminaçãolinfohema-
togênica(via ducto, v.cava s.e câmaras direitas)
Disseminaçãohematogênica intracelular
InfiltradoInespecífico/ Cancro deinoculação
10.03.02
Complexo primário
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ICF-SPZé Maria
Infiltradosprimários
Cavitaçãoprimária
Epituberculose(Síndrome do Lobo Médio)
TB pleuralprimária
TB miliarprimária(granulia)
TB primáriagânglio-hilarou gânglio-mediastinal
10.03.02
Tuberculose primária
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10.03.01ICF-SPZé Maria
Lesõesnodularesexudativas(Disseminaçãocanalicular)
Pneumonia caseosa(disseminação gânglio-brônquica)
TB pleuralpós-primária(assoc. à pulm.)
Miliar pós-primária(nódulosgrosseiros ecoalescentes)
Processosretículo-nodulares(baixa imunidade)
Liquefaçãodo cáseo eformaçãode cavidade(disseminaçãop/contiguidade,imagens filhas,cisurites eretrações)
TB pós primária
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Epidemiologia
Sinais e sintomas
Radiologia
MicrobiologiaEvidência de
infecção
✓
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Prova Tuberculínica x IGRA
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Qual seu significado dessas provas
(PT/IGRA)?
Infecção por micobactérias
Tuberculosa Infecção latente
Doença
Atípicas / BCG (apenas para a PT)
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Uso da PT/IGRA em crianças
imunossuprimidas
• Ambos os métodos têm reduzida sensibilidade
em crianças imunossuprimidas, incluindo
crianças com TB grave.
• Têm um valor preditivo maior quando aplicados
a crianças com fatores de risco para TB latente.
Starke et al. Pediatrics 2014; 134:e1763-e1773.
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• Baixa reação ou negativa:
– Tb miliar avançada
– Meningite tuberculose
– Hipotireoidismo
– Febre e doenças exantemáticas
– Drogas ou doenças imunossupressoras
– Administração vit. C
– Luz ultra violeta
– Trabalho de parto ou puerpério imediato
– Crianças e idosos
– Desidratação, desnutrição
– Níveis flutuantes: Tb serosas em geral
Influências na Prova Tuberculínica
Fatores relacionados ao hospedeiro
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Interpretação da PT
• Considerar positividade:
– Vacinados < 2 anos PT 10 mm
– Vacinados > 2 anos, não vacinados ou
imunossupressão (HIV) PT 5 mm
• Considerar:
– Conversão incremento 10 mm
Manual de Recomendações para Controle da tuberculose. MS, 2011.
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Epidemiologia
Sinais e sintomas
Radiologia
MicrobiologiaEvidência de
infecção
✓
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Microbiologia - Paucibacilar
• Espécime clínico – 2 a 3 amostras– Escarro
– Lavado gástrico
– Escarro induzido
– Lavado broncoalveolar
• Baciloscopia– 10 a 15% de positividade
– Não específico
– Microscopia fluorescente• de 10% na sensibilidade
Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 2009; March:61-88
N Engl J Med 2012, 367:348-61
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Microbiologia - Paucibacilar
• Espécime clínico – 2 a 3 amostras– Escarro
– Lavado gástrico
– Escarro induzido
– Lavado broncoalveolar
• Baciloscopia– 10 a 15% de positividade
– Não específico
– Microscopia fluorescente• de 10% na sensibilidade
Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 2009; March:61-88
N Engl J Med 2012, 367:348-61
Sempre solicitar cultura !!!
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Microbiologia• Doença paucibacilar
– Dificulta diagnóstico
– Dificulta transmissão
– Facilita o tratamento
• Deve ser solicitado sempre que possível– Não aguardar resultado para iniciar tratamento
• Cças > 10 anos ou + de caverna ≅ adulto
• Escarro (normal ou induzido) / lavado gástrico/ lavado broncoalveolar
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O que há de novo?
• Gene Xpert
– Técnica molecular (PCR real-time)
– Automatizada
– Detecta DNA M. tuberculosis
– Detecta também resistência a RMP
– Rapidez diagnóstica
• Aproximadamente 2 horas
– Pode ser realizado em todos os
espécimes clínicos
GeneXpert
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Sistema Xpert MTB/RIF -Diagnóstico TB Pulmonar e Extrapulmonar em Adultos e Crianças
• Pacientes com baciloscopia positiva:* •Sensibilidade 88% (95% IC 84%-92%)•Especificidade 99% (95% IC 98%-99%
• Pacientes com baciloscopia negativa:** •Sensibilidade 68% (95% IC 61%-74%)•Especificidade 99% (95% IC 98%-99%)
•Pessoas vivendo com HIV: ***•Sensibilidade 79% (95% IC 70%-86%)
•Detecção de resistência à rifampicina ****•Sensibilidade 95% (95% IC 90%-97%)•Especificidade 98% ( 95% IC 97%-99%)
*2 estudos – 9008 participantes;**23 estudos : 7151 participantes;***7 estudos : 1789 participantes;****24 estudos : 2414 participantes;
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Sistema Xpert MTB/RIF -Diagnóstico TB Pulmonar e Extrapulmonar em Adultos e Crianças
• Pacientes com baciloscopia positiva:* •Sensibilidade 88% (95% IC 84%-92%)•Especificidade 99% (95% IC 98%-99%
• Pacientes com baciloscopia negativa:** •Sensibilidade 68% (95% IC 61%-74%)•Especificidade 99% (95% IC 98%-99%)
•Pessoas vivendo com HIV: ***•Sensibilidade 79% (95% IC 70%-86%)
•Detecção de resistência à rifampicina ****•Sensibilidade 95% (95% IC 90%-97%)•Especificidade 98% ( 95% IC 97%-99%)
*2 estudos – 9008 participantes;**23 estudos : 7151 participantes;***7 estudos : 1789 participantes;****24 estudos : 2414 participantes;
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INFECCOES EM PACIENTES IMUNOSSUPRIMIDOS -UMA NOVA ERA DE INFECCOES
TUBERCULOSE
I. Epidemiologia da TB
II. Tuberculose doença
III. Tuberculose X Imunossupressão
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Epidemiologia
Sinais e sintomas
Radiologia
MicrobiologiaEvidência de
infecção
✓
Diagnóstico de TB na infância
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Coinfecção TB e HIV
• Uma estimativa de 1,8 milhões (17,3%) dos 10,4 milhões de pessoas que devenvolveram TBem 2015 eram infectados pelo HIV.
• 400.000 óbitos entre pessoas infectadas pelo HIV.
WHO, 2016 – Global Report Tuberculosis
• Brasil: 9,7% de coinfecção TB-HIV em 2012.Boletim Epidemiológico, 2013
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Coinfecção TB e HIV
• Teste anti-HIV deve ser oferecido de rotina a todos os pacientes, incluindocrianças, com diagnóstico de TB.
MS, 2013 – Recomendações para o manejo da coinfecção HIV-TB
WHO, 2016 – Guidance for national tuberculosis programmes on themanagement of tuberculosis in children.
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0,00
0,05
0,10
0,15
1985 1988 1991 1994 1997 2000 2003
Inc
idê
nc
ia a
nu
al d
e T
B e
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as
os
de
AID
S
TB Pulmonar
TB Disseminada
Terapia antiretroviralMono Bi Tripla
Coinfecção TB/HIV – Brasil 1985/2003
Fonte: SINAN
Coinfecção: TB x HIV
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Sinalização
Estimulação
BK
Macrófago Linfócito T (CD4)
HIV
Interações imunobiológicas entre TB e AIDS
Infecta oMacrófago
Multiplica-seDestrói oMacrófago
BK
LiberaTNF-alfa
Replicaçãodo HIV
Desenvolvimento da AIDS
Infecta oLinfócito
Replica-seDestrói oLinfócito
HIV
Deprime aImunidade
Multiplicaçãodo BK
Desenvolvimento da TB
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Exposição
Infecção
Não
infecção
Permanece
infectado
História Natural
Risco 13x > pop. geral
em até 2 anos
Tb
primária
Tb
pós-primária
5% - não bloqueia
o complexo primário
5% - reativação
ou reinfecção
Infecção latente – resto da vida
Tuberculose - Fisiopatologia
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- Pessoas vivendo com HIV que iniciam TARVC têm um risco maior de síndrome da reconstituição imune (SRI).
- O tempo mediano do início da TARVC e o diagnóstico de SRI variou de 8 dias a 16 semanas.
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HIV-pos
com TB
latente
HIV-pos
com TB
ativa
HIV-neg
com TB
latente
HIV-neg
com TB
ativa
Transmit
e TB para
outros
Progressão
5-10%
por ano
Progressão
5-10%
durante a vida
Progressão Tb latente X Tb doença
Coinfecção: TB x HIV
PVHA 21 a 34 x > população geral
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HIV e infecções secundárias
Correlação doença X Nível de CD4 (cel/mm3)
Sarcoma de Kaposi 500
Febre, Emagrecimento, Candidíase,
Tuberculose pulmonar 200 – 500
Pneumocistose, Criptococose,
Tuberculose extra pulmonar 200 – 50
Toxo, CMV, MAC < 50
Coinfecção: TB x HIV
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Cambodia Early versus Late Introduction of ART (CAMELIA) Study
❖ Sobrevida baseada na introdução de TARV: 2 vs. 8 sem após introdução do tratamento da TB
❖ 34% menos mortes no grupo 2 semanas
Coinfecção: TB x HIV
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• Paciente virgens de tratamento
– Iniciar RIPE imediatamente
– Entre 2 e 8 semanas iniciar TARV• CD4 < 200
• Sinais de imunossupressão
– perda peso > 10%
– candidíase
– prurigo
– diarreia crônica
– linfócitos totais <1.000
• Não iniciar concomitante RIPE e TARV
– 6 meses de esquema básico (meningo tb – 9m)
– Preferir 2 ITRN + efavirenz (nevirapina ou 3 ITRN)
– Associar Vit B6 (40mg/d)
Coinfecção: TB x HIV
Iniciar na 2ª sem
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• Já em uso de ARV
– Se possível adequar ARV, manter RIPE
– Esquemas alternativos TB
• 12 meses (2SEHZ/10HE)
• Trocar Rifampicina por Rifabutina
– Outras opções ARV: RTV (+SQV); LPVr +RTV
– Observar
• Falhas nos esquemas: ARV e TB
• Efeitos colaterais / tóxicos (específicos/sinérgicos)
• Abandono (Importância do TDO)
Coinfecção: TB x HIV
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• Paciente HIV + = PT anual
– PT + ( 5mm) ou contato domiciliar
• Afastar doença
• Realizar quimioprofilaxia (TILTB)
• Não repetir mais PT
– PT –
• Repetir anual
• Se início de ARV, repetir em 6 meses
– TILTB
• Isoniazida por 180 a 270 doses
Coinfecção: TB x HIV
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Fighting TB and HIV
Nelson Mandela at 2004 International AIDS Conference
Image source: BBC News Online
(http://news.bbc.co.uk/1/hi/world/asia-pacific/3895525.stm)
“We can’t fight
AIDS unless we do
much more to fight
TB”.
Nelson Mandela,
International AIDS Conference,
Thailand, 14 July, 2004.
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SIMPÓSIO - AVANÇOS EM INFECTOLOGIA PEDIÁTRICA - UFMG
Profª. Claudete Araújo Cardoso
Departamento Materno Infantil
Universidade Federal Fluminense
INFECCOES EM PACIENTES IMUNOSSUPRIMIDOS -
UMA NOVA ERA DE INFECCOES
CASOS CLÍNICOS
Junho de 2017
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• Identificação: N.F.P., 14 anos, masculino, branco, brasileiro, 7ª série/1º grau, natural do Rio de Janeiro, reside em Niterói.
• Queixa principal: febre, tumefação cervical bilateral e emagrecimento
Caso 1
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• História da doença atual:
Em 05/07/2016 a criança foi internada em hospital particular, onde permaneceu até 22/07/2016, por apresentar adenomegaliacervical bilateral.
Caso 1
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• HPP:
• Com 6 meses de idade foi diagnosticado com pneumonia intersticial crônica, tratando atualmente com prednisona em dias alternados.
• H. Vacinal: BCG em 18/12/2001 (cicatriz > 3 mm), outras vacinas completas (SIC).
Caso 1
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Pai, 49 anos, Militar, 2º grau completo, assintomático.
Irmã, 16 anos, estudante, cadeirante (esclerose múltipla), com pneumonia intersticial crônica.
• H. social: reside com os pais e a irmã em casa de alvenaria, 7 cômodos, 8 janelas. Possui convívio com animais de estimação.
Caso 1
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• Exames realizados na internação:
• Broncoscopia em 14/07/2016: PCR (+) para M. tuberculosis no LBA.
• Em 14/07/2016 fez biópsia do linfonodo cervical, resultado : “linfadenite crônica pulmonar com necrose compatível com TB e numerosos BAAR na coloração de Ziehl-Neelsen.”
• Não realizou PPD.
Caso 1
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• Caso índice desconhecido.
• Diagnóstico: TB Ganglionar e TB Pulmonar.
• Tratamento: iniciou RIPE em 16/07/2016, com boa evolução clínica.
Caso 1
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• Identificação: E.F.P., 16 anos, feminino, branca, brasileira, 6º ano/1º grau, natural do Ceará, reside em Niterói.
• Queixa principal: encaminhada para investigar contato de TB (irmã do caso 1)
Caso 2
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• História da doença atual:
• Adolescente sem sintomas relacionados a TB
• Mora com irmão que tem TB pulmonar e ganglionar
• Orientada para iniciar investigação de contato de TB
Caso 2
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• HPP:
• Com 6 meses de idade foi diagnosticada com pneumonia intersticial crônica, tratando atualmente com azatioprina.
• H. Vacinal: BCG em 19/10/99 (cicatriz > 3 mm), outras vacinas completas (SIC).
Caso 2
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• PPD: não reator em 08/08/16
• Raio x tórax: normal
• Caso índice: irmão mais novo.
• Diagnóstico: Tuberculose Latente.
Imunodepressão.
• Tratamento: iniciou INH em 15/08/2016, com boa evolução clínica. Recebeu 6 meses de INH.
Caso 2
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Fatores de risco para desenvolver TB risco para desenvolver TB doença▪ Lactentes e adolescentes pós-púberes
▪ Infecção recente (dentro os últimos 2 anos)
▪ Imunodeficiência (incluído HIV)
▪ Uso de drogas imunosupressoras (corticoides ou quimioterapia)
▪ Doenças e condições clínicas (doença de Hodgkin, linfoma, diabetes melito, insuficiência renal crônica e desnutrição).
Marais et al. Int J Tuberc Dis 2004; 8 (4):392-402.
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TB em imunossuprimido
• PPD:
▪ É importante a solicitação de PPD nas crianças comunicantes de pacientes bacilíferos
▪ Crianças imunocomprometidas apresentam resposta menos intensa ao teste tuberculínico.
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Resultado falso negativo do PPD:▪ Elevado em crianças imunossuprimidas (HIV)
▪ Fase inicial da TB
▪ Desnutrição (hipoproteinemia)
▪ Infecções bacterianas graves
▪ Infecções virais (sarampo, rubéola, parotidite, mononucleose, influenza)
▪ Terapêutica imunossupressora incluindo corticoterapia
▪ Aplicação incorreta do PPD
Manual de Recomendações para Controle da tuberculose. MS, 2011.
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TB em imunossuprimido
• Tratamento da TB latente:
▪ Indicado em contatos intrafamiliares ou muito próximos de doentes bacilíferos
▪ Imunodeficiência congênita ou adquirida
▪ Terapêutica prolongada com corticoide (+ 15 dias)
▪ Doenças graves
▪ Outras terapêuticas imunossupressoras
Manual de Recomendações para Controle da tuberculose. MS, 2011.
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TB em imunossuprimido
• Tratamento da ILTB:
▪ Isoniazida 5-10 mg/Kg/dia durante 6-9 meses
▪ Rifapentina semanalmente por 3 meses + Isoniazida
▪ Isoniazida 3-4 meses + Rifampicina
▪ Rifampicina 3-4 meses
Acompanhamento:
Baseia-se na gravidade do quadro e no curso do tratamento.
Avaliação clínica mensal até alta ambulatorial.
Manual de Recomendações para Controle da tuberculose. MS, 2011.
WHO, 2015
CDC, 2016.
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Associação da BCG com Imunodeficiência
•Eventos adversos graves e disseminados: maioria relacionados à imunodeficiência
•Eventos loco-regionais: possivelmente relacionados
BCG Vaccines Patients with Primary Immunodeficiency Diagnosis, 2000Ministério da Saúde Manual e Normas de Vacinação, 2001
Mycobacterial diseases in primary immunodeficiencies, 2001WHO BCG Vaccine, 2004
Farhat C. L., et al Imunizações, 2008Ministério da Saúde. Manual de eventos adversos pós-vacinação, 2008
Tuberculosis vaccines, 2008Imunodeficiências Primárias, 2009
Os Dez Sinais de Alerta para Imunodeficiência Primária na Criança, 2009
O evento adverso pós vacina BCG frequentemente
é o primeiro sinal de imunodeficiência
BCGite
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BCGite e principais Imunodeficiências associadas
• HIV
• SCID – Síndrome da Imunodeficiência
Combinada Grave
• Doença granulomatosa crônica
Reichenbach J. Mycobacterial diseases in primary immunodeficiencies. Clin Immunol, 2001
BCGite
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Como investigar imunodeficiência?
BCGite
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Como investigar imunodeficiência:
1. Hemograma completo
2. Dosagem de imunoglobulinas séricas (IgG, IgM, IgA e IgE)
3. Radiografias de cavum e tórax
4. Testes cutâneos de hipersensibilidade tardia
5. Teste de redução do NBT
6. Complemento hemolítico total (CH50)
7. Sorologia para HIV
BCGite
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Dúvidas?
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Agradecimentos
Grupo de Infectologia Pediátrica da UFMG
Grupo de Estudos em TB Pediátrica da UFF
Prof. Lee W. Riley (UC Berkeley)