Tumores de SNC: quão consistentes são os dados de imunoterapia? · 2018-08-29 · •Inibe...
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Tumores de SNC: quão
consistentes são os dados de
imunoterapia?
Camilla A. F. Yamada
Oncologista Bp Mirante
SISTEMA IMUNE - SNC
• “Sistema imune privilegiado” definição: órgãos que são incapazes de gerar reação imune à enxertos implantados experimentalmente 1
• Parênquima cerebral não possui uma resposta imune inata
• Barreira hemato-encefálica (BHE)
• Inibe penetração células do sistema imune no SNC
• Ausência de vasos linfáticos convencionais - limitação na apresentação antígenos originados do cérebro às células imunes
• Efeitos imunossupressivos de RT + QT e corticoesteróides
1. Billinghan, R.E., Boswell, T. Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 141, 392-406 (1953)
Engelharddt B, Vajkoczy P, Weller R.O. Nat Immunology, 2017
Extravasamento de células imunes ao parênquima cerebral ocorre nas vênulas
SISTEMA IMUNE - SNC
• "Glymphatic system”: evidência de que há fluxo de moléculas no parênquima cerebral através da membrana externa das artérias e espaço perivascular - regulado através de aquaporina-4 nas células astrogliais (astroglial end-feet of the glia limitans)
• Micróglia: células no parênquima cerebral que são derivadas de precursores hematopoiéticos - são ativadas por células dendríticas provenientes dos linfonodos. Considerada a maior célula apresentadora de antígenos no ambiente cerebral. Hipótese que pode ter efeito citotóxico.
1. Billinghan, R.E., Boswell, T. Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 141, 392-406 (1953)
SISTEMA IMUNE - SNC
GBM IMUNOSSUPRESSÃO
• GBM raramente metastatiza extracranial à despeito de ter células circulantes 1,2
• Mal adaptado para sobreviver fora do cérebro (rápida progressão/ tempo limitado para colonizar outros sítios)-doador portador GBM > 10-20% dos receptores desenvolvem metástases de GBM
1. Westphal M. Et al. Nat. Rev. Neurol.11,556 (2015) 2. Muller, C. et al. Sci. Transl. Med. 6,247ra101 (2014).
• Pouca infiltração linfócitos T 1
1. Li, B. et al. Genome Biol. 17, 174 (2016). 2. Bailey. et al. Cell 173, 371-385 (2018).
GBM IMUNOSSUPRESSÃO
• Pouca infiltração linfócitos T 1 e relativamente poucas mutações somáticas 2
1. Li, B. et al. Genome Biol. 17, 174 (2016). 2. Bailey. et al. Cell 173, 371-385 (2018).
GBM IMUNOSSUPRESSÃO
Lim M. Et al. Nature, 2018
Reduz atividade LyT citotóxicos
• Afeta sistema imune local e sistemicamente
Down regulation de sphingosine 1-phosphate receptor 1 (S1P1) nas céls T
Níveis elevados TGFB
IDO catalisa triptofano envolvido na céls T; STAT3 suprime atividade cels imunes
GBM IMUNOSSUPRESSÃO
• Poucos dados biomarcadores validados
• PD1-PDL1
• Carga mutacional
• Linfócitos T CD8 circulantes 1
• APOBEC mutations 2
• Amostra:
• cirurgica > riscos
• biópsia líquida - poucas células circulantes 3
• DNA tumoral LCR 4
BIOMARCADORES
1. J. Immunother. Cancer 2, 10 (2014) 2. J. Cancer Ther. 7, 573 (2016) 3. J. Neurosurg (2017). 4. Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, 9704–9709 (2015).
• Pouco linfócitos infiltrando tumor (TILs) - quiescente em relação imunoreatividade 1
• TILs com marcadores de exaustão: proteínas inibitórias - TIM3; LAG3 2
• Grande quantidade de células mielóides - micróglia e macrófagos - atividades imunossupressoras 3
• Mutações que afetam apresentação de antígenos 4
• Necrose - hipóxia - aumenta concentração potássio extracelular -inativa linfócitos T 5
“COLD TUMOR”
1. Acta Neuropathol. 103, 171–178 (2002) 2. Nat. Immunol. 12, 492 (2011) 3. Genome Biol. 17, 174 (2016) 4. J. Neurooncol. 123, 385–394 (2015) 5. Nature 537, 539–543 (2016).
HETEROGENICIDADE
TUMORAL
• Recaída próximo à cavidade: geneticamente similar ao tumor inicial
• Progressão à distância: alterações em mais de 30%
Verhaak R, Neuro-Oncology 2018 http://www.glass-consortium.org
RINDOPEPIMUT (CDX-110 ou PEPvIII)
• 40% GBMs EGFR amplificado ~ 50% EGFRvIII constitutivamente ativado
Gan HK., et al. J Clin Neurosci 16(6):748, 2009
RINDOPEPIMUT (CDX-110 ou PEPvIII)
• 40% GBMs EGFR amplificado ~ 50% EGFRvIII constitutivamente ativado
• Vantagem:
• vacina anti peptídeo único
• Presente exclusivamente em células tumorais
• Desvantagem:
• Apresentação instável ao longo do curso da doença -favorecendo escape imune
Gan HK., et al. J Clin Neurosci 16(6):748, 2009
• Fase 3, randomizado, duplo cego e multicêntrico
GBM com expressão EGFRvIII (PCR)
>18 anosPós cirurgia e RT+TMZ
PS 0-2N= 745
TMZ 150-200mg/m2 D1-5 a cada 28 dias
6-12 ciclos
Rindopepimut + GM-CSF
D1, D15 > D22 mensal cada ciclo de TMZ
Haemocianina
R1:1
• Endpoint primário: Sobrevida Global com doença residual mínima (<2cm2 pós RT)
IDH
• Fase 1:
• NOA-16
• RESIST trial (NCT02193347)- glioma grau II IDH1 Peptide Vaccine for Recurrent Grade II Glioma
Gan HK., et al. J Clin Neurosci 16(6):748, 2009
Targeting IDH1R132H in WHO grade III / IV IDH1R132H-mutated gliomas by a peptide vaccine – a Phase I safety, tolerability and immunogenicity multicenter trial (NOA-16) a
Presented By Michael Platten at 2018 ASCO Annual Meeting
Targeting IDH1R132H in WHO grade III / IV IDH1R132H-mutated gliomas by a peptide vaccine – a Phase I safety, tolerability and immunogenicity multicenter trial (NOA-16) a
Presented By Michael Platten at 2018 ASCO Annual Meeting
ICT-107
• 6 peptídeos: melanoma-associated antigen 1 (MAGEA1), HER02, interferon-inducible protein AIM2, I-dopachrome tautomerase (DCT), melanocyte protein (PMEL) e IL-13 receptor subunit alfa2 (IL-13Ra2)
• Fase I: 17 pts newly GBM/ 3 rGBM - OSm 38,4 mo
• Fase II: HR=0.87 p=0.40 NS
• Fase III (STRING trial): suspenso em junho/2017 - falta $
Journal of Clinical Oncology 32, no. 15_suppl (May 20 2014) 2005-2005.
DCVax-LR
• Fase I: dados não publicados
• Fase III
• N= 312 ptes, radomizado, placebo controlado, duplo-cego, multicêntrico, newly-GBM
• End-point primário: PFS
Study of a Drug [DCVax®-L] to Treat Newly Diagnosed GBM Brain Cancer (GBM)NCT00045968
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00045968?term=DCVax
TERAPIA COM VÍRUS ONCOLÍTICOS
• Vírus ativam sistema imune através associação patógeno com marcador molecular
• Efeito secundário: ativar células mielóides com aumento infiltração de células T - promovendo microambiente “inflamado”
POLIOVÍRUS
• PVSRIPO: recombinant onclytic poliovirus
• SABIN tipo I - trocaribossomo pelo rinovírus tipo 2 (eliminar neurovirulência)
• Poliovirus receptor: molécula de adesão onco-fetal frequentemente expresso GBM (CD155)
• Administração diretamente tumor
N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):150-161
rGBM supratentorial com contraste 1-5,5cmKarnofsky>=70Dexametasona<=4mg/dian = 61 pts
Bx esterotáxica e implantação cateterBx esterotáxica e implantação cateter
Doses diferentes da vacina infundida em 6,5h (3,5mL)
Sobrevida
Global12,5 vs 11,3 vs 6,6 meses TTF
• FU médio: 27,6 meses
• TTF SG24m: 8% e 3% em 36 meses
N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):150-161
2m 6m
12m 24m 58m
Cir PD 7m
9m Lom 1 y w/o tto
32 m after PVSRIPO
VOCIMAGENE AMIRETROREPVEC (TOCA511)
• Fase 1
• Retrovírus modificado geneticamente por citosina deaminase fúngica - preferencialmente infecta células tumorais
• Injetado na borda da cavidade cirúrgica > seguido de aplicação Toca FC 6 semanas após (pro-droga 5-fluorocitosina que é convertido em fluoracil pela citosina deaminase)
• N = 45 pts
Sci Transl Med. 2016 Jun 1;8(341):341ra75
ADENOVÍRUS
• Vírus comum e de fácil manipulação gênica
• Desafio em identificar “target receptor”
• DNX-2401 (Delta-24-RGD; tasadenoturev): adenovírus oncolítico -deleção par de base no gene E1A o impossibilita de replicar na celula normal. Para aumentar potência, inserção 3 peptídeos -RGD-motif que permite ao virus utilizar as alfa- integrinas para penetrar nas células tumorais 1
J Natl Cancer Inst 95:652-660, 2003
PD1-PDL1
TCGA
IHQ TCGA
Neuro Oncol. 2016 Feb;18(2):195-205
11,42 vs 14,9 mo 10,63 vs 14,68 mo
9,67 vs 15,88 mo
• PD-L1 ~2-88%
• Prognóstico
Nivolumab3 mg/kg(n=10)
Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 mg/kg
(n=10)
Nivolumab 3 mg/kg +
Ipilimumab 1 mg/kg(n=20)
OS 12 months 40%(95% (CI:12-67)
30%(95%CI: 7-58)
25%
(95% CI: 8-48)
Reardon DA, et al. ASCO 2016
CHECKMATE 143 Fase 1
Descontinuação toxicidade em mais de 50% pts combinação
CAR T CELL
• Fase 1
• CAR T cells targetinf IL13Ralfa2
• Infusões na cavidade tumoral x 6; intraventricular infusões 7-16
• Toxicidades cefaléia, fadiga, mialgia e aurea olfatória
N Engl J Med. 2016 Dec 29;375(26):2561-9
CONCLUSÕES
• Dados imunoterapia: desapontadores
• Particularidades do SNC:
• Anatomia: BHE, sistema linfático
• “Cold tumor”: poucos linfócitos T; carga mutacional
• Heterogenicidade GBM
• Efeitos tratamento: RT, TMZ, corticoesteróides > linfopenia
• Perspectivas:
• Dados iniciais animadores com associação tratamentos
• Transformar GBM em “hot tumor”