Tumores neuroendócrinos do estômago e intestino delgado · (5-HTP). Eles também secretam...

Gastrão 2015

42º Curso de Atualização em Cirurgia do Aparelho Digestivo, Coloproctologia, Transplante de Órgãos do Aparelho Digestivo

Tumores neuroendócrinos do estômago e intestino delgado

Ulysses Ribeiro Jr, Marina Pereira, Adriana Vaz Safatle-Ribeiro,

Osmar Kenji Yagi, André Roncon Dias, Marcus Fernando Kodama Pertille Ramos, Bruno Zilberstein

InTrodução

Os tumores neuroendócrinos (TNE) são neoplasias epiteliais com diferenciação predominantemente neuroendócrina que podem surgir na maioria dos órgãos. Em 1907, Orberndorfer introduziu o termo “carcinóide” (carcinoma-like) para

descrever um tipo de tumor intestinal morfologicamente distinto dos adenocarcino-mas, com ninhos uniformes de pequenas células.1 Os carcinóides surgem a partir de células do sistema neuroendócrino e podem ocorrer em qualquer lugar do trato diges-tivo. Os TNE sintetizam aminas e péptideos bioativos, incluindo a enolase específica dos neurônios (NSE), 5-hidroxitriptamina (5-HT, ou serotonina), e 5-hidroxitriptofano (5-HTP). Eles também secretam péptideos, tais como a cromogranina A, polipeptideo pancreático, calcitonina, taquicininas (neuroquinina A e substância P), e vários fato-res de crescimento, incluindo fator de crescimento transformante-β (TGF-β), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e o fator de crescimento endotelial vascu-lar (VEGF). Os TNE podem ser esporádicos (não familial) ou parte de uma síndrome familial, como a síndrome de von Hippel-Lindau ou neurofibromatose.1

Os TNE do aparelho digestivo (trato gastrointestinal e pâncreas) são relativa-mente raros. A incidência anual nos Estados Unidos é de cerca de 3,65 por 100.000 habitantes.2 A média de idade no momento do diagnóstico para todos os pacientes com TNE foi de 63 anos. A incidência de tumores carcinóides vem aumentando ao longo do tempo nos diversos países.2,3 Para todos os TNE, a incidência subiu de 1,09 para 5,25 por 100.000 entre 1973 e 2004. O aumento é, provavelmente, em parte de-vido ao aumento da detecção por imagens radiográficas e endoscopia. A frequência de localização dos carcinóides mudou ao longo do tempo nos Estados Unidos. Em um relatório do banco de dados SEER de 11.427 casos de carcinóides tratados entre 1973 e 1997, a maioria estavam localizados no trato gastrintestinal (GI) (55%) e sis-tema broncopulmonar (30%).3 Dentro do tracto GI, a maioria dos tumores carcinóides surgiu no intestino delgado (45%, mais geralmente no íleo), seguido por reto (20%) do apêndice (16%), cólon (11%), e estômago (7%). No entanto, desde a implementação do rastreamento por colonoscopia (aproximadamente no ano de 2000), a proporção de pacientes com diagnóstico de carcinóides retais tem sido maior do que a proporção das pessoas diagnosticadas com pequenos carcinóides intestinais em 12 de 13 ban-

Anais do Gastrão 2015 p.121

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cos de informações de registro SEER.3,4,5 Um ponto importante é que o banco de da-dos SEER pode ser inconsistente na gravação de tumores que não são consideradas “malignos” (ou seja, carcinóides gástricos triviais que são encontradas na endoscopia em pacientes com gastrite atrófica crônica).

Pode-se dividir os TNE em duas categorias principais:

● TNE bem diferenciados: que mostram um padrão sólido, trabecular, ou glandular,com núcleos relativamente uniformes, cromatina intensa, e citoplasma finamentegranular bem diferenciado. Estes tumores eram tradicionalmente referidos comocarcinóides e tumores neuroendócrinos de pâncreas (células da ilhota). Emboraos tumores carcinóides e pancreáticos possam ter características semelhanteshistologicamente, eles têm patogênese e biologia tumoral diferentes;

● TNE pouco diferenciados, que são carcinomas de alto grau que se assemelham apequenas células ou carcinoma neuroendócrino de grandes células do pulmão.

OS TNE pouco diferenciados são frequentemente associados com curso clí-nico rápido, enquanto TNE bem diferenciados geralmente têm prognóstico muito me-lhor, com sobrevida global em cinco anos de cerca de 67%.6 No entanto, TNE bem diferenciados do trato digestivo não são um grupo homogêneo, mas em vez disso, apresentam um amplo espectro de agressividade. Embora a maioria dos TNE cresce lentamente e tem um curso indolente, até 40 % já apresentam metástase no momento do diagnóstico, mais comumente para o fígado. Entretanto, mesmo na presença de metástases para o fígado, alguns pacientes podem sobreviver durante muitos anos.7

ClassIfICação

A classificação dos TNE gastroenteropancreáticos evoluiu consideravelmente nas últimas duas décadas, como evidenciado pela classificação dos tumores pela Organização Mundial de Saúde (OMS) (Tabela 1).7-9

Tabela 1. Evolução na terminologia da WHO para os tumores do trato digestivo

WHo 1980 WHo 2000 WHo 2010

I. Carcinóide

1. Tumor endócrino bem-diferenciado (WDET)

1. Tumor neuroendócrino Grau 1 (G1) (carcinoide)

2. Carcinoma endócrino bem-diferenciado 2. Tumor neuroendócrino Grau 2 (G2)

3. Carcinoma endócrino / carcinoma peque-nas células pouco diferenciado (PDEC)

3. Carcinoma neuroendócrino (grandes célu-las ou do tipo pequenas células

II. Mucocarcinóide4. Carcinoma misto exócrino-endócrino

(MEEC)4. Carcinoma misto adenoneuroendócrino

(MANEC)III. Formas mistas carci-nóide e adenocarcinoma

IV. Lesões Pseudotu-morais

5. Lesões “tumor-like” (TLL) 5. Lesões hiperplásica e préneoplásica


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Com base na combinação de tamanho do tumor, invasão vascular e perineu-ral, a atividade proliferativa, invasão local e de linfonodos e metástases à distância, os TNE foram separados em TNE bem diferenciados com comportamento benigno, o TNE bem diferenciado com comportamento incerto, o carcinoma neuroendócrinodiferenciado e o TNE pouco diferenciado.

Desta forma, o termo “carcinóide” é geralmente aplicado aos TNE bem dife-renciados originários do trato digestivo, pulmões ou sítios primários raros, como os rins ou ovários. O uso do termo implica tumor bem diferenciado (baixo ou grau in-termediário) e este termo histológico não é tradicionalmente usado para descrever tumores de alto grau ou TNE pouco diferenciados, que são agora classificados como carcinomas neuroendócrinos. No sistema digestivo, os TNE bem diferenciados do lúmen do trato gastrointestinal (GI) foram designados tumores carcinóides, enquanto os que resultam no pâncreas (e raramente no duodeno) têm sido referidos como TNE do pâncreas (Tabela 1).

“Síndrome carcinóide” é o termo aplicado a uma constelação de sintomas me-diados por vários fatores humorais que são liberados por alguns tumores carcinóides. A síndrome carcinóide típica, consistindo principalmente de rubor e diarréia, ocorre predominantemente em pacientes com tumores carcinóides metastáticos para o fíga-do e originários do intestino delgado.

PaTologIa

Os tumores carcinóides originam-se de células (neuroendócrinas) enterocro-mafins do trato aerodigestivo. O termo enterocromafin (ECL) refere-se à capacidade de corar com cromato de potássio (cromafim), uma característica de células que con-têm serotonina.7-9

Enquanto a maioria dos tumores carcinóides são neoplasias de crescimento relativamente lento, alguns se comportam de forma agressiva. O grau histológico e a diferenciação estão intimamente relacionados com o comportamento clínico. O grau refere-se à atividade proliferativa dos tumores, geralmente medido pela taxa mitótica (número de figuras mitóticas por 10 campos de alta potência) ou o índice Ki-67. Em contraste, a diferenciação refere-se à extensão em que as células neoplásicas se assemelham aos seus homólogos não-neoplásicos.

ClassIfICação embrIonárIa

Os tumores carcinóides têm sido tradicionalmente classificados com base em sua origem a partir das divisões embrionárias (trato digestivo alto, intestino médio ou do intestino posterior) do trato alimentar. Em geral, tumores carcinóides intestinais produzem serotonina e outras substâncias vasoativas que dão origem à síndrome carcinóide. Em contraste, os tumores derivados do intestino embrionário posterior são raramente associados com a síndrome hormonal. (Tabela 2)


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Tumores do TraTo dIgesTIvo alTo (foreguT Tumors)

Os sintomas associados com tumores carcinóides do trato digestivo alto va-riam com o local do TNE:

estômago – os carcinóides gástricos são subdivididos em três categorias que têm comportamento biológico e prognósticos distintos.10-16

Tipo 1 - representam 70 a 80% de todos os carcinóides gástricos. Eles estão associados a gastrite crônica atrófica e anemia perniciosa (65% em uma série). A doença é mais comum nas mulheres.10-16

Endoscopicamente, os tumores são geralmente menores que 1 cm, muitas vezes múltiplos, e podem aparecer como lesões polipóides com pequena ulceração central.

A hipótese prevalescente é que as células ECL evoluem para tumores carci-nóides após a estimulação crônica pelos níveis elevados de gastrina que ocorrem em pacientes com gastrite atrófica. Isto é apoiado pela observação de que a regressão de tumores carcinóides gástricos pode ser conseguida por antrectomia, que é ocasio-nalmente recomendada.

A importância de gastrina na transformação de ECL é suportada pela observa-ção de que os tumores carcinóides desenvolvem em determinados animais tratados com doses elevadas de inibidores de bomba de prótons, os quais são associados com a hipergastrinemia, por causa da perda de realimentação. No entanto, os tumores carcinóides não foram observados em pacientes tratados com inibidores da bomba de prótons, sugerindo que outros fatores são importantes.

Pacientes com carcinóides gástricos relacionados com a gastrite crônica atró-fica são geralmente diagnosticados em seus 60 ou 70 anos durante a avaliação en-doscópica para a dor abdominal ou anemia. Eles são geralmente tumores não funcio-nantes. Estes tumores carcinóides gástricos são geralmente indolentes e geralmente representam uma condição benigna. Metástases ocorrem em menos de 10% dos tu-mores ≤2 cm, mas em cerca de 20% de tumores maiores.10-16

Tipo 2 - ocorrem em associação com gastrinomas (síndrome de Zollinger-El-lison), muitas vezes na definição de neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1). Eles representam cerca de 5% dos carcinóides gástricos. Semelhante a carcinóides em gastrite atrófica, os tumores surgem a partir de células ECL estimuladas por níveis elevados de gastrina sérica. A hipergastrinemia é produzida por gastrinoma no pân-creas ou duodeno.

Os carcinóides gástricos do tipo 2 se comportam de forma semelhante ao tipo 1; eles são freqüentemente multifocais, e geralmente indolentes.10-16

Tabela 2. Características dos Tumores Carcinóides

anTerIor mÉdIo PosTerIor

LocalizaçãoEstômago, duodeno, brônquio,

timoJejuno, íleo, apêndice, cólon

ascendenteTransverso, descendente e có-lon sigmoide, reto, geniturinário

Produtos secre-tados

5-hidroxitriptofano, histamina, multiplos polipeptideos

Serotonina, prostaglandinas, polipeptideos

Variados

Sindrome Carci-noide

Raros, atípicos quando ocorrem clássicos raros


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Tipo 3 - são conhecidos como carcinóides esporádicos porque ocorrem na au-sência de gastrite atrófica ou o Zollinger-Ellison ou síndromes MEN1. Eles respondem por 20% dos carcinóides gástricos, e são os mais agressivos; metástases hepáticas ou locais estão presentes em até 65% dos pacientes que vêm para a ressecção. Ao contrário do tipo 1 e 2 carcinóides gástricos, a gastrina em jejum é geralmente normal em pacientes com tumores carcinóides gástricos do tipo 3.

Os carcinóides gástricos do tipo 3, muitas vezes contêm uma variedade de células endócrinas, e eles podem ser associados com síndrome carcinóide atípica.10-16

Tumores do InTesTIno mÉdIo (mIdguT Tumors)

Tumores do Duodeno e ampola de Vater

Cerca de 4% de todos os tumores carcinóides gastrointestinais ocorrem no duodeno e estes carcinóides duodenais são responsáveis por 11% de todos os tumo-res carcinóides intestinais. A frequência relativa dos carcinóides duodenais aumentou de 3,6% para 16% de todos os carcinóides intestinais de 1973 a 2002. A incidência anual de carcinóide duodenal é de 0,07 / 100.000. Ela é maior em homens que em mulheres e é maior em negros do que em carcinóides duodenais em brancos, com média de idade de 48-62 anos. Os carcinóides duodenais causam sintomas relacio-nados com o crescimento local, incluindo obstrução, icterícia, dor abdominal com ou sem pancreatite, hemorragia gastrointestinal, náuseas e vômitos. Uma minoria de pa-cientes com carcinóides duodenais (<10%) apresentam sintomas e / ou sinais de su-perprodução hormonal. A Síndrome de Zollinger-Ellison ocorre em aproximadamente 10% dos pacientes com carcinóides duodenais. A síndrome carcinóide pode ocorrer em 4% dos casos, e a síndrome de Cushing e acromegalia também podem ser diag-nosticadas.17

Os tumores carcinóides duodenais estão principalmente localizados nas pri-meira e segunda porções duodenais. Uma frequência especialmente alta de tumores (25%) encontra-se na região periampolar. O tamanho do tumor primário varia de 0,1 a 4 cm, com tamanho médio de 1.2 a 1.8 cm.

Os tumores produtores de células de Gastrina (G) representam o tipo histopa-tológico mais freqüente, representando 50% a 60% de todos os carcinóides duode-nais. Os tumores de células G podem ser ou não funcionantes (síndrome de Zollinger-Ellison) e podem estar associado com a Síndrome de MEN-I. Os somatostatinomas representam o segundo tipo histopatológico mais frequente (de 15% a 27%). Os so-matostatinomas estão preferencialmente localizados na região periampolar. Eles são identificados pelo seu conteúdo de somatostatina, mas um subconjunto de células tumorais pode também conter calcitonina, polipéptido pancreático, e ACTH.

Tumores do intestino delgado: jejuno-ileal

Pequenos carcinóides intestinais têm aumentado em frequência nas últimas décadas, em parte devido ao aumento da detecção em estudos de endoscopia e de


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imagem.18 No ano de 2000, os tumores carcinóides superaram os adenocarcinomas como o tumor de intestino delgado mais comum relatado para o Banco de Dados da Base Nacional (NCDB). Entre 1985 e 2005, a proporção de doentes com aumento da carcinóides foi de 28-44%, enquanto a proporção de adenocarcinoma diminuiu de 42-para 33%. Os pacientes geralmente apresentam-se em seus 60 ou 70 anos.19

Os carcinóides intestinais pequenos surgem a partir de células endócrinas in-tra-epiteliais, em contraste com carcinóides apendiculares, que surgem a partir de células endócrinas subepiteliais. Pequenos tumores carcinóides intestinais são mais comumente localizados no íleo a 60 cm de válvula ileocecal; podem surgir também a partir de um divertículo de Meckel.20 Aproximadamente 25 % dos pacientes terão mais do que um carcinóide do intestino delgado, no momento da descoberta.

Muitos carcinóides do intestino delgado são assintomáticos na apresentação e são encontrados acidentalmente. Entre os pacientes sintomáticos, dor abdominal é o sintoma inicial mais comum, ocorrendo em cerca de 40%. A dor geralmente é vagae não específica, e podem ser incorretamente assumidos como tendo síndrome do intestino irritável por anos antes que o diagnóstico seja feito. Obstrução intermitente ocorre em 25% dos carcinóides intestinais pequenos. Carcinóides duodenais podem produzir obstrução duodenal ou biliar.17-20

A dor abdominal pode ser devido a intussuscepção, o efeito mecânico do tu-mor, ou isquemia mesentérica. A obstrução pode ser causada por intussuscepção intraluminal, mas muitas vezes resulta de torção mesentérica e a distorção provocada pela invasão tumoral, metástases em linfonodos, e / ou uma resposta desmoplásica secundária. Esta última produz uma anormalidade radiográfica característica: uma combinação de angulação abrupta com defeito de enchimento no intestino delgado.21

A dor também pode surgir de isquemia que é devido à fibrose local ou com-prometimento vascular. Comprometimento vascular pode ser secundário a metástase nos linfonodos mesentéricos que podem ser grande e volumosos, invasão vascular mesentérica, e / ou metástase microvascular. Possivelmente, contribuindo para o pro-cesso isquêmico é o efeito vasosespástico de serotonina produzida pelo tumor.21

As metástases linfonodais ou para o fígado não são incomuns, mesmo quando o tumor primário é <2 cm de tamanho. A síndrome carcinóide está presente na maioriados pacientes que têm metástases hepáticas originárias de um carcinóide primário do intestino delgado.22

apêndice - tumores carcinóides são as neoplasias mais comuns no apêndice. Em aproximadamente 1 em cada 200 apendicectomias, os tumores carcinóides são descobertos incidentalmente, na maioria das vezes na ponta do apêndice.

Os carcinóides do apêndice cecal são detectados mais comumente nos pa-cientes na faixa dos 40 ou 50 anos, o que provavelmente reflete a menor idade dos pacientes que se submetem a apendicectomia. Eles são, provavelmente, mais comum em mulheres, embora esta associação tenha sido em parte atribuída à maior freqüên-cia de apendicetomias incidentais em mulheres que se submetem a cirurgia pélvica.

A maioria dos tumores carcinóides são submucosos e localizados no terço distal do apêndice onde eles são menos susceptíveis de causar obstrução. Como re-sultado, a maioria dos pacientes são assintomáticos. Os sintomas são mais prováveis com grandes tumores e no paciente raramente tem metástases além dos linfonodos


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regionais. Aproximadamente 10% dos carcinóides apendiculares estão localizados na base do apêndice, em que podem causar a obstrução, levando a apendicite.

A probabilidade de metástases regionais e à distância está relacionada com o tamanho do tumor, mas, geralmente é menor do que para os carcinóides intestinais pequenos. A Síndrome carcinóide pode estar presente em pacientes com tumores que tenham metástase para o fígado.

Um tipo raro de tumor apendicular, por vezes referido como um adenocarcinói-de (também chamado de “célula de cálice” ou carcinóide “mucosa”) contém cromo-granina A e é composto em grande parte de células caliciformes.22

Características Clínicas: tumores intestinais

O diagnóstico precoce e preciso é muitas vezes adiado por quatro ou cinco anos, porque a maioria dos carcinóides intestinais são pequenos, inicialmente as-sintomáticos, ou diagnosticados como alergia ou síndrome do intestino irritável. O crescimento progressivo do tumor pode causar desconforto abdominal vago por cau-sa da obstrução intestinal intermitente. À medida que o tumor se torna maior, inva-dindo a parede intestinal e ocluindo o lúmen intestinal, podem surgir apresentações clínicas de emergência de abdômen agudo (intussuscepção, obstrução, perfuração, hemorragia) por causa do efeito de massa local do tumor ou fibrose induzida pelo tumor. Outra característica destes pacientes é a elastose vascular (espessamento da parede do vaso), resultando em alterações isquêmicas do intestino. A causa desta condição não é clara, mas um efeito local de serotonina ou outros produtos de tumor, tais como TGF-α, têm sido postuladas por ter efeito trófico direto sobre o músculo liso e fibroblastos na parede do vaso. Ambos, fibrose mesentérica e elastose podem causar angina abdominal. A síndrome carcinóide clássica é relativamente incomum (10% a 15%), geralmente constituída por diarréia, rubor cutâneo, broncoespasmo e insuficiência cardíaca direita. Em 15% a 25% dos carcinóides gastrintestinais ocorre associação com outros tumores, sincrônicos ou metacônicos, geralmente adenocarci-nomas do cólon. Isto pode refletir a atividade dos fatores de crescimento produzidos pelo tumor carcinóide. Uma porcentagem relativamente grande de carcinóides do GI são multicêntricos; por exemplo, até 33% de carcinóides no intestino delgado são multicêntricos.18-22

sIsTema de esTádIo

A 7ª edição e mais recente do manual de estadiamento AJCC, reflete uma modificação proposta pelos grupos de estudo dos TNE e, inclui sistemas de estadia-mento TNM separada por local: estômago (Tabela 3), intestino delgado / ampola de Vater (Tabela 4) e do apêndice (Tabela 5), .23,24

grau de diferenciação - A classificação da OMS de 2010 dos TNE depende amplamente da taxa proliferativa para separar os tumores de baixo, intermediário e alto grau (Tabela 6). A taxa de proliferação pode ser avaliada usando tanto contagens mitóticas ou índice de proliferação do Ki67.


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Tabela 3. Classificação TNM para os tumores carcinoides do estômago

Tumor Primário (T)*

Tx Tumor primário não pode ser avaliado

T0 Sem evidências do tumor primário

Tis Carcinoma in situ/displasia (tumor mede menos que 0,5 mm), restrito à mucosa

T1 Tumor invade lâmina própria ou submucosa e tem até 1 cm de tamanho

T2 Tumor invade a muscular própria ou tem mais de 1 cm de tamanho

T3 Tumor infiltra a subserosa

T4 Tumor invade o peritôneo visceral (serosa) e outros orgãos e estruturas adjacentes

Para quelquer T, adiciona-se (m) para multiplos tumores

Linfonodos Regionais (N)

Nx Linfonodo regional não pode ser avaliado

N0 Ausência de metástase linfonodal

N1 Metástastase em linfonodo regional

Metástase à Distância (M)

M0 Ausência de metástase à distância

M1 Metástase à distância

Estagio Anatômico / Grupos Prognósticos

Estagio 0 Tis N0 M0

Estagio I T1 N0 M0

Estagio IIA T2 N0 M0

Estagio IIB T3 N0 M0

Estagio IIIA T4 N0 M0

Estagio IIIB Qualquer T N1 M0

Estagio IV Qualquer T Qualque N M1

Nota: cTNM corresponde à classificação clinica, pTNM corresponde à classificação patológica


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Tabela 4. Classificação TNM para os tumores carcinóides do intestino delgado e ampola de Vater




T1 Tumor invade a lâmina própria ou submucosa e tem até 1 cm (tumor de intestino delgado); tumores de até 1 cm (tumores de ampola)

T2 Tumor invade a lmuscular propria ou mede >1 cm (tumores de intestino delgado); tumores de > 1cm (tumores de ampola)

T3Tumor invade através da muscular propria em tecido subseroso sem infiltração ou sobre-posição da serosa (tumores jujunal ou ileal) ou invade pâncreas ou retroperitôneo (tumores de ampola ou duodenais) ou em tecidos não-peritonizados

T4 Tumor invade o peritôneo visceral (serosa) ou outros órgãos

Para qualquer T, adiciona-se (m) para múltiplos tumores









Estagio I T1 N0 M0

Estagio IIA T2 N0 M0

Estagio IIB T3 N0 M0

Estagio IIIA T4 N0 M0

Estagio IIIB Qualquer T N1 M0


*Tumor limitado a ampola de Vater - paraganglioma

ampular gangliocítico

Nota: cTNM corresponde à classificação clínica, pTNM corresponde à classificação patológica


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Tabela 5. Classificação TNM para os carcinóides apendiculares




T1 Tumor tem até 2 cm de diâmetro

T1a Tumor tem até 1 cm de diâmetro

T1b Tumor tem de 1 cm a 2 cm de diâmetro

T2 Tumor tem de 2 cm a 4 cm ou extensão ao ceco

T3 Tumor tem mais que 4 cm ou extensão ao íleo

T4 Tumor invade diretamente orgãos ou estruturas adjacentes (ex. parede abdominal e musculo esquelético)








pN0 . O exame histológico das especimes de linfadenectomia regional irá geralmente incluir 12 ou mais linfonodos. Se os linfonodos forem negativos, mas o numero examinado não é atendido, classifica-se como pN0


Estagio I T1 N0 M0

Estagio II T2, T3 N0 M0

Estagio III T4 N0 M0

Qualquer T N1 M0


Nota: cTNM corresponde à classificação clinica, pTNM corresponde à classificação patológica

* tumores que estão aderidos a outros órgãos ou estruturas, de modo geral, são classificados como cT4. Entretanto, se nenhum tumor estiver presente na aderência, microscopicamente, a classificação deve ser alterada para pT1-3 dependendo da profundidade de invasão na parede

** a infiltração do mesoapendice não parece ser visto como um importante fator prognóstico com o tamanho do tumor primário, não sendo categorizado separadamente.


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Avaliação da atividade mitótica

Atividade mitótica é medida aceita do potencial proliferativo inerente dos tu-mores, mas não há um acordo geral quanto aos valores de corte para separar as diferentes classes, especialmente entre tumores de diferentes sítios anatômicos.23,24

Avaliação do índice de marcação de Ki67

A proteína Ki67 é uma proteína nuclear grande (395 kDa) que está intimamente associada com o nucléolo e heterocromatina. Ki67 é expressa nas G1, S, G2 e M, com um nível de pico durante a mitose. A função exata do Ki67 é desconhecida, mas ele parece estar envolvido na regulação e / ou organização do nucléolo no ciclo celular; remoção de Ki67 impede a proliferação de células.25-27

A falta de compreensão da função molecular não tem impedido o uso gene-ralizado de Ki67 como um marcador de prognóstico para os TNE. Em um estudo inicial em nosso grupo, utilizando avaliação semi-quantitativa, o aumento do índice proliferativo de Ki67 correlacionou-se com pior prognóstico em tumores carcinóides do estômago.27

Até meados dos anos 2000, a taxa proliferativa que foi utilizada para definir TNE pouco diferenciados (alto grau) dos carcinomas neuroendócrinos foi de 10%, e

Tabela 6. ENETS/ WHO Nomenclatura e classificação dos tumores neuroendócrinos do Aparelho Digestivo

Grau de dife-renciação

Grau Numero de mitoses*

Indice de proliferação tumoral - Ki-

67 **

Microscopia ENETS, WHO

Bem diferen-ciado

Baixo grau (G1)

<2 por 10 CGA

< 3% carcinóide, células da ilhota, tumor (neuro) encocrino

pancreático

Tumor neuroendócri-no, grau 1

Grau interme-diário (G2)

2-20 per CGA 3 a 20% carcinóide, carcinóide atípico, células da ilhota, tumor (neuroendócrino

pancreático)

Tumor neuroendócri-no, grau 2

Pouco dife-renciado

Alto grau (G3) > 20 por CGA > 20% carcinoma de pequenas células

carcinoma neuro-endócrino, grau 3, pequenas células

carcinoma neuroendócrino de grandes células

carcinoma neuro-endócrino, grau 3, grandes células

ENETS: Sociedade Européia dos Tumores Neuroendócrinos

WHO: Organização Mundial da Sáude

* contagem em 10 campos de grande aumento (CGA). 10 CGA = 2mm², pelo menos 40 campos (aumento de 400x) avalia-dos em áreas de maior densidade mitótica. Valores de corte da American Joint Commission on Cancer Staging Manual, 7ª edição

** O indice de Ki-67 é avaliado através de coloração imunohistoquimica com MIB1: porcentual de células tumorais positivas após a contagem de 2000 celulas em áreas de maior marcação nuclear. Valores de corte da America Joint Commission on Cancer Staging Manual, 7ª edição.

O termo “carcinoide atípico” se aplica apenas a graus intermediários de TNEs do pulmão


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esta foi a taxa utilizada na classificação da OMS 2004 e em vários estudos. Em 2006 e 2007, houve proposta para elevar esta taxa para 20%, que foi aprovada pela OMS e AJCC.

O valor de corte ótimo para o índice de marcação de Ki67 para distinguir os TNE gastroenteropancreáticos em baixa, intermédia e alta qualidade não foi esta-belecido. No entanto, os ENets, AJCC, e a classificação da OMS 2010 incluem um ponto de corte para o Ki67 de <3%, para definir de baixo grau (G1), 3 a 20% de grau intermediário (G2), e > 20% para o alto grau ( G3) NETs (tabela 3). A atribuição de grau com base nestes pontos de corte Ki67 demonstrou correlacionar-se com a sobrevida do paciente, independentemente do estágio do tumor em ambos os TNEs gastroente-ropancreáticos primários e metastáticos.25-27

TraTamenTo

Estômago

Para os carcinóides gástricos do tipo 1 e 2, menores do que 1 a 2 cm, a ressec-ção endoscópica representa terapia adequada. A vigilância endoscópica subsequente é necessária a cada 6 a 12 meses uma vez que estes doentes continuam a apresentar alterações na mucosa e hiperplasia de células ECL, devido a hipergastrinemia sus-tentada.10-17

A progressão para fenótipo maligno ou morte relacionada com a doença é rara, com tumores pequenos. Metástases ocorrem em menos de 10% dos tumores ≤2 cm.

A antrectomia é uma opção razoável para carcinóides gástricos do tipo 1, se existirem inúmeros tumores progressivos. Antrectomia reduz hipergastrinemia por re-dução da massa de células produtoras de gastrina no antro do estômago; na maioria dos casos, isto leva a regressão do tumor. O sucesso desta abordagem foi demons-trada em uma série de 51 pacientes com carcinóides do tipo I, 10 dos quais tinham antrectomia (oito em conjunto com a remoção endoscópica do maior tumor). Sete dos oito com doença residual tornaram-se endoscopicamente livre de tumor, e uma progrediu e morreu de doença metastática. Ao todo, nove dos 10 pacientes tratados com antrectomia permaneceram livre de tumor por um período médio de 65 meses.

A terapia cirúrgica mais agressiva raramente é necessária para os carcinói-des gástricos do tipo 1, a menos que haja envolvimento extenso do tumor na parede gástrica (o que aumenta o risco de um adenocarcinoma coexistência), tamanho do tumor> 2 cm (o que aumenta o risco de metástases) histologia, mal diferenciadas, ou para o emergente sangramento.

O papel do tratamento médico e não cirúrgico (manobras anti-gastrina, tais como acidificação por dieta ou ácido clorídrico diluído por via oral, ou terapia de aná-logo de somatostatina) para estes tipos de tumores é debatido. Os níveis de gastrina podem ou não diminuir, e a vigilância endoscópica contínua é necessária. Essa tera-pia é melhor restrita a pacientes que não são adequados para o tratamento cirúrgico.


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Intestino delgado

A cirurgia é a única forma de terapia curativa para os tumores carcinóides do in-testino delgado. Infelizmente, a maioria dos pacientes sintomáticos não são candidatos para o tratamento curativo. Nesses indivíduos, o foco do tratamento é a paliação dos sintomas. No caso de tumores apendiculares menores do que 1 cm e sem metástases (a maioria), uma apendicectomia simples é suficiente. Nos tumores apendiculares maio-res ou iguais a 2 centímetros, a hemicolectomia direita é a operação de escolha.18-22

Em pacientes com tumores carcinóides do intestino médio, a malignidade é independente do tamanho. Portanto, recomenda-se uma ressecção ampla em mono-bloco do mesentério e dos linfonodos adjacentes para todos os tumores carcinóides intestinais pequenos.

A ressecção de metástases hepáticas podem ser benéficas (ou, por vezes, curativa) em doentes selecionados. Para pacientes com tumores sintomáticos tra-táveis por hepatectomia, a ressecção é o tratamento de escolha se os tumores são completamente ressecados. O papel da cirurgia citorredutora ou diminuição de volu-me em pacientes dos quais todos os tumores não podem ser removidos, ainda não está claro. Não há estudos prospectivos randomizados que abordaram esta questão, mas há uma série de análises retrospectivas, sugerindo que essa abordagem deve ser considerada em casos selecionados. Em um estudo de 314 pacientes com tumo-res carcinóides do intestino médio que se submeteram à cirurgia principalmente para remover o tumor primário e as metástases mesentéricas, concluiu-se que a cirurgia proporcionou alívio sintomático considerável e maior ressecção de metástases he-páticas pode aliviar os sintomas clínicos, um efeito que podem durar vários meses. Recomenda-se que, se mais do que 90% dos tumores possam ser removidos com se-gurança, a ressecção deve ser considerada curativa, mesmo que se associe terapias ablativas locais. Em várias séries, a ablação por radiofrequência resultou na redução dos sintomas e melhorou a sobrevida geral.18-22

O papel preciso de transplante de fígado ainda precisa ser determinado. Em uma revisão de 103 pacientes com TNE malignos que se submeteram a transplante de fígado, as taxas de sobrevivência de dois e cinco anos foram de 60% e 47%, respectivamente. No entanto, a sobrevida livre de recorrência foi de menos de 24%. Análises multivariadas identificaram idade acima de 50 anos e transplante combinado com ressecção de Whipple como fatores prognósticos adversos.18-22

embolIzação da arTÉrIa HePáTICa e QuImIoembolIzação

A quimioembolização transcateter arterial (TACE) é um excelente método de tratamento de metástases de tumores endócrinos não operáveis de origem digestiva e produz resultados aceitáveis em termos de controle dos sintomas e resposta do tumor. A quimioembolização e outras terapias ablativas devem ser em grande parte reservadas para pacientes com TNE avançados não passíveis de cirurgia curativa. A TACE pode ser combinada com quimioterapia sistêmica (ver mais tarde) em pacientes selecionados, ou seja, aqueles com metástases hepáticas ou outra doença metastá-


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tica extra-hepática. Em várias séries, a quimioembolização com doxorrubicina (Adria-micina) e estreptozotocina, ou ambos em combinação, deram respostas sintomáticos em 67% a 100% dos pacientes com tumores do intestino médio.

Os níveis urinários de 5-HIAA diminuíram mais de 50%, em 50% a 90 % dos pacientes. Os critérios de inclusão para quimioembolização variam mas, em geral, incluem os pacientes com doença não operável que ocupam menos do que 50% do volume hepático, veia porta patente, função hepática quase normal, bilirrubina séri-ca inferior a 2 mg / dL, e sem contra-indicações para angiografia. Normalmente, um lobo do fígado é embolizado de cada vez e o intervalo entre as sessões varia de um a três meses. A necessidade de uma sessão repetida deve ser guiado pela resposta individual do paciente. Os efeitos secundários mais comuns do procedimento TACE incluem náuseas, vômitos, dor e aumento dos níveis séricos das transaminases he-páticas. Complicações relativas ao procedimento são raras, mas podem ser fatais e incluem insuficiência hepática, colecistite, insuficiência renal e crise carcinóide.

Quimioterapia

A quimioterapia para tumor carcinóide intestinal metastático pequeno tem sido decepcionante em geral. A terapia com um único agente, doxorrubicina, 5-fluorouracil (5-FU), a dacarbazina, a actinomicina D, cisplatina, etoposido, estreptozotocina, car-boplatina entre outras, tem baixas taxas de resposta do tumor de 0% a 30%. Por outro lado, a duração das respostas (quando eles ocorrem) são curtas, geralmente inferior a um ano. As combinações de agentes quimioterapêuticos para tumores carcinóides metastáticos não demonstrou qualquer vantagem clara em comparação com quimio-terapia de agente único. Nos pacientes com alto índice de proliferação (Ki67 índice> 15%), o tratamento citotóxico (por exemplo, etoposido e com cisplatina) pode, por ve-zes, produzir uma resposta anti-tumoral significativa, mas tais terapias de combinação devem ser reservadas para tumores avançados com evidência de progressão no final do curso da doença.

Os análogos de somatostatina

A somatostatina e os seus análogos são eficazes no controle de sintomas re-lacionados com carcinóides, particularmente a síndrome carcinóide, em até 60% a 80% dos pacientes. Eles inibem a síntese e liberação de aminas e peptídios tumorais e também bloqueiam seus efeitos no tecido alvo.28 Os dois análogos clinicamente dis-poníveis da somatostatina, octreotida e lanreotida, ligam-se a subtipos de receptores de somatostatina 2 e 5. Eles são capazes de controlar o rubor e diarréia em 50% a 80% dos pacientes. Tem atividade imediata, e é usado em doses subcutâneas de 100 a 1000 mg, três vezes ao dia. No entanto, as formulações de libertação prolongada de longa ação agora são comumente usados, como Sandostatin LAR ou Lanreotide Au-togel. As doses recomendadas são de 10 a 30 mg de SANDOSTATIN LAR e 60 a 120 mg de lanreotida Autogel uma vez por mês. Alguns pacientes desenvolvem efeitos secundários do tratamento com análogo de somatostatina. Portanto, recomenda-se iniciar o tratamento com a forma de liberação imediata de octreotida a uma dose de


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100 mg, duas ou três vezes por dia, durante quatro a cinco dias antes de mudar para uma formulação de ação prolongada.30

Em geral, estes análogos de somatostatina têm efeito tumoricida fraco, e uma diminuição do tamanho do tumor é visto em apenas 3% a 8% de pacientes. No en-tanto, os análogos de somatostatina parecem ter efeito tumoristático, estabilizando o crescimento da doença metastática. Em vários estudos, 30% a 60% dos doentes com doença metastática demonstraram a estabilização do tumor durante o tratamento com análogos de somatostatina. Vários estudos comparando octreotide e lanreotide suge-riram uma eficácia similar entre os dois análogos no controle da diarréia e tratamento de tumores não funcionantes. (ou seja, aqueles sem quaisquer sintomas relacionados com o hormônio) com análogos de somatostatina é controversa.

Os efeitos colaterais do tratamento análogo de somatostatina são suaves, com esteatorréia, borborigmo, flatulência e dor abdominal. Há alguns casos de hipocalce-mia e bradicardia, tolerância à glicose diminuída, e colelitíase.

Interferon-α

Interferon-α foi introduzido em 1981 para o tratamento de tumores carcinóides intestinais pequenos. Em vários estudos com mais de 600 pacientes em todo o mun-do, as taxas de resposta subjetiva e bioquímica foram de 40% para 60%, com redução significativa do tumor em 10% a 15% . O interferon recombinante (Intron A, Roferon A) pode ser dado em dose de 3 a 5 MU por via subcutânea três a cinco vezes porsemana, ou como interferon peguilado (Pegintron A, Pegasys), numa dose de 80 a 120 ug uma vez por semana. O tratamento com interferon-α está associado a efeitos colaterais significativos, incluindo sintomas de gripe em 80% dos pacientes; fadiga em 60% a 70%; anemia, leucopenia, e trombocitopenia em 15% a 30%; e doença auto-i-mune da tireóide em aproximadamente 15%.

Novos agentes biológicos

A terapia alvo molecular foi aplicada recentemente para o tratamento de tumo-res carcinóides gastrointestinais. Estes agentes incluem inibidores de VEGF (beva-cizumab), e inibidores de mTOR (RAD001). O número de pacientes tratados ainda é pequeno, mas as respostas antitumorais significativas foram obtidos em 10% a 20% de pacientes. O papel preciso dos novos agentes ainda não foi determinado com en-saios clínicos randomizados. É também provável que não devam ser utilizados como agentes isolados, mas em combinação com outros agentes citotóxicos.

TeraPIa Com radIonuClídeos assoCIadas Com os reCePTores de somasToTasTIna

A maioria dos TNE tem overexpressão de receptores para somatostatina, prin-cipalmente o receptor subtipo 2. A cintilografia para receptor de somatostatina foi in-troduzida no final de 1980 e o agente radiofármaco 111In-DTPA octreotide tornou-se o padrão ouro para o estadiamento dos TNE. Os análogos de somatostatina radiomar-


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cados foram utilizados pela primeira vez em 1992 junto com o uso de altas doses de 111In-octreotide. Depois disso, os péptideos de somatostatina com maior afinidade do receptor foram desenvolvidos e conjugado com DOTA, um quelante que permitiu rotulagem estável, de alta energia beta emissor de ítrio-90 eo emissor beta médio de energia As taxas de resposta tumoral globais com lutécio-90Y-DOTA Octreotato são uma remissão parcial em 6% a 29% e a estabilização da doença em 50% a 88%. Para 177Lu-DOTA Octreotato, a resposta com remissão parcial é de 25% a 30% e a taxa de estabilização da doença é de 30% a 40%. O tempo para progressão da doença tem sido muito favorável usando estes agentes, com uma mediana de sobrevida global a partir da data do primeiro diagnóstico de 10,5 anos para 177Lu-DOTA octreotate.31 O tratamento parece ser seguro, com menos de 5% de eventos adversos graves, incluindo mielodisplasia e insuficiência renal, que ocorre principalmente em pacientes previamente tratados com agentes citotóxicos. O papel preciso de PRRT no algoritmo de tratamento venha a ser esclarecido por estudos futuros.

referênCIas bIblIográfICas

1. Saha S, Hoda S, Godfrey R, et al. Carcinoid tumors of the gastrointestinal tract: a 44-year experience. South Med J 1989; 82:1501.

2. Lawrence B, Gustafsson BI, Chan A, et al. The epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Endocrinol Metab Clin North Am 2011; 40:1.

3. Bilimoria KY, Bentrem DJ, Wayne JD, et al. Small bowel cancer in the United States: changes in epidemi-ology, treatment, and survival over the last 20 years. Ann Surg 2009; 249:63.

4. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer 2003; 97:934.

5. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008; 26:3063.

6. Washington MK, Tang LH, Berlin J, et al. Protocol for the examination of specimens from patients with neuroendocrine tumors (carcinoid tumors) of the small intestine and ampulla. Arch Pathol Lab Med 2010;134:181.

7. Heymann MF, Joubert M, Nemeth J, et al. Prognostic and immunohistochemical validation of the capella classification of pancreatic neuroendocrine tumours: an analysis of 82 sporadic cases. Histopathology 2000; 36:421.

8. Yang Z, Tang LH, Klimstra DS. Effect of tumor heterogeneity on the assessment of Ki67 labeling index in well-differentiated neuroendocrine tumors metastatic to the liver: implications for prognostic stratification. Am J Surg Pathol 2011; 35:853.

9. Borch K, Ahrén B, Ahlman H, et al. Gastric carcinoids: biologic behavior and prognosis after differentiated treatment in relation to type. Ann Surg 2005; 242:64.

10. Uygun A, Kadayifci A, Polat Z, et al. Long-term results of endoscopic resection for type I gastric neuroen-docrine tumors. J Surg Oncol 2014; 109:71.

11. Schindl M, Kaserer K, Niederle B. Treatment of gastric neuroendocrine tumors: the necessity of a type-adapted treatment. Arch Surg 2001; 136:49.

12. Soga J. Early-stage carcinoids of the gastrointestinal tract: an analysis of 1914 reported cases. Cancer 2005; 103:1587.

13. Hirschowitz BI, Griffith J, Pellegrin D, Cummings OW. Rapid regression of enterochromaffinlike cell gastric carcinoids in pernicious anemia after antrectomy. Gastroenterology 1992; 102:1409.


Gastrão 2015


14. Higham AD, Dimaline R, Varro A, et al. Octreotide suppression test predicts beneficial outcome from antrectomy in a patient with gastric carcinoid tumor. Gastroenterology 1998; 114:817.

15. Dakin GF, Warner RR, Pomp A, et al. Presentation, treatment, and outcome of type 1 gastric carcinoid tumors. J Surg Oncol 2006; 93:368.

16. Ozao-Choy J, Buch K, Strauchen JA, et al. Laparoscopic antrectomy for the treatment of type I gastric carcinoid tumors. J Surg Res 2010; 162:22.

17. Rindi G, Klöppel G, Alhman H, et al. TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus pro-posal including a grading system. Virchows Arch 2006; 449:395.

18. Rindi G, Klöppel G, Couvelard A, et al. TNM staging of midgut and hindgut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 2007; 451:757.

19. Solcia E, Fiocca R, Rindi G, et al. Endocrine tumors of the small and large intestine. Pathol Res Pract 1995; 191:366.

20. Wolff BG, Park JJ. Meckel’s diverticulum, a “hot spot” for cancer. Ann Surg 2011; 253:231.

21. Eckhauser FE, Argenta LC, Strodel WE, et al. Mesenteric angiopathy, intestinal gangrene, and midgut carcinoids. Surgery 1981; 90:720.

22. Jann H, Roll S, Couvelard A, et al. Neuroendocrine tumors of midgut and hindgut origin: tumor-node-me-tastasis classification determines clinical outcome. Cancer 2011; 117:3332.

23. American Joint Committee on Cancer Staging Manual, 7th, Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al (Eds), Springer, New York 2010.

24. Pape UF, Perren A, Niederle B, et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with neuroendocrine neoplasms from the jejuno-ileum and the appendix including goblet cell carcinomas. Neu-roendocrinology 2012; 95:135.

25. Pelosi G, Bresaola E, Bogina G, et al. Endocrine tumors of the pancreas: Ki-67 immunoreactivity on paraf-fin sections is an independent predictor for malignancy: a comparative study with proliferating-cell nuclear antigen and progesterone receptor protein immunostaining, mitotic index, and other clinicopathologic vari-ables. Hum Pathol 1996; 27:1124.

26. Strosberg J, Gardner N, Kvols L. Survival and prognostic factor analysis of 146 metastatic neuroendocrine tumors of the mid-gut. Neuroendocrinology 2009; 89:471.

27. Safatle-Ribeiro AV, Ribeiro U Jr, Corbett CE, Iriya K, Kobata CH, Sakai P, Yagi OK, Pinto PE Jr, Zilberstein B, Gama-Rodrigues J. Prognostic value of immunohistochemistry in gastric neuroendocrine (carcinoid)tumors. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2007; 19(1):21-8.

28. Burke AP, Thomas RM, Elsayed AM, Sobin LH. Carcinoids of the jejunum and ileum: an immunohistochem-ical and clinicopathologic study of 167 cases. Cancer 1997; 79:1086.

29. Loftus JP, van Heerden JA. Surgical management of gastrointestinal carcinoid tumors. Adv Surg 1995;28:317.

30. Ferraro G, Annibale B, Marignani M, et al. Effectiveness of octreotide in controlling fasting hypergas-trinemia and related enterochromaffin-like cell growth. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:677.

31. Zuetenhorst JM, Hoefnageli CA, Boot H, et al. Evaluation of (111)In-pentetreotide, (131)I-MIBG and bone scintigraphy in the detection and clinical management of bone metastases in carcinoid disease. Nucl Med Commun 2002; 23:735.


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