30 Capítulo · O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna ainda incurável caracterizada...

475

Capítulo

30MIELOMA

Flávia Dias XavierFernando Sergio Blumm Ferreira

INTRODUÇÃO O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna ainda incurável caracterizada

pela proliferação clonal de plasmócitos na medula óssea que secretam proteína mono-clonal no sangue e/ou urina (97%) e pode associar-se à disfunção de órgãos. Representa 1% dos tumores malignos e 10% a 15% das neoplasias hematológicas.1 É precedido em pelo menos 8 a 10 anos pela gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI) (Tabela 30.1), a qual tem um risco fixo de 1% ao ano de progressão para MM/outro distúrbio relacionado.2 Todo paciente com MM ativo (sintomático) deve ser trata-do (Tabela 30.1). Com os novos tratamentos – imunomoduladores (IMiDs) e inibidores de proteassoma (IPs) –, a sobrevida relativa em cinco anos melhorou de 30% (1990) para 50% (2013).3

A propedêutica ao diagnóstico deve incluir: cálcio sérico, albumina, ureia e creatini-na, hemograma, pesquisa de cadeias leves livres séricas (FLC), eletroforese de proteínas na urina de 24 horas (EFPU), imunofixação na urina de 24 horas (IFU), microalbuminúria e proteinúria de 24 horas, eletroforese de proteínas séricas (EFPS) e imunofixação sérica (IFS), dosagem sérica das imunoglobulinas, desidrogenase láctica (DHL), B2-microglobu-lina, proteína C reativa (PCR) e velocidade de hemossedimentação (VHS), biópsia de me-dula óssea (BMO) e mielograma, com coleta de imunofenotipagem, citogenética conven-cional e hibridização fluorescente in situ (FISH), sorologias, ecocardiograma e avaliação odontológica. A detecção de lesões ósseas deve ser feita preferivelmente por tomografia computadorizada (TC) em baixas doses sem contraste, tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (18F-FDG PET-TC) ou ressonância magnética (RM), uma vez que mais de 20% de MM sintomáticos deixam de ser detectados pela radiografia de esqueleto convencional.4 O International Myeloma Working Group (IMWG) recomenda que a 18F-FDG PET-TC deva ser realizada ao diagnóstico e seja considerada a técnica de imagem prefe-rida para avaliar e monitorar a resposta metabólica à terapia.5

DIRETRIZES ONCOLÓGICAS476

Tabela 30.1. Critérios diagnósticos revisados do International Myeloma Working Group (IMWG)2

Doença Definição

Gamopatia monoclonal não IgM de significado indeterminada (MGSI)

• Proteína monoclonal sérica (não IgM) < 3 g/dL e• Plasmócitos clonais na medula óssea < 10%* e• Ausência de CRAB

MM “smoldering” • Ausência de eventos que definem mieloma ou amiloidose e:• Proteína monoclonal sérica (IgG ou IgA) ≥ 3 g/dL ou • Proteína monoclonal na urina ≥ 500 mg/24h e/ou • Plasmócitos clonais na medula 10%-60%

MM ativo (sintomático) • Plasmócitos clonais na medula óssea ≥ 10% (biópsia e/ou mielograma) ou• Plasmocitoma ósseo ou extramedular comprovado por biópsia e• Um ou mais dos seguintes:

• Lesão de órgão-alvo (CRAB) pelo MM: – Hipercalcemia: cálcio sérico > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL), maior que LSN ou >

2,75 mmol/L (> 11 mg/dL) – Insuficiência renal: Clcr < 40 mL/min ou Cr sérica > 177 μmol/L (> 2 mg/dL) – Anemia: hemoglobina > 2 g/dL abaixo do LIN, ou hemoglobina < 10 g/dL – Lesões ósseas:1 ≥ 1 lesão osteolítica na radiografia do esqueleto, TC ou PET/TC

• Qualquer um dos seguintes biomarcadores de malignidade: – Plasmócitos clonais na medula óssea ≥ 60% – Relação da cadeia leve livre sérica (FLC) envolvida: não envolvida ≥ 100, desde

que a cadeia leve livre envolvida seja ≥ 100 mg/L – > 1 lesão focal na ressonância magnética

MM: mieloma múltiplo; CRAB: hiperCalcemia, insuficiência Renal, Anemia ou Bone disease; LSN: limite superior da normalidade; Clcr: clearance de creatinina; Cr: creatinina; LIN: limite inferior da normalidade. 1 Se a medula óssea tiver menos de 10% de plasmócitos clonais, > 1 lesão óssea é necessária para distinguir do plasmocitoma solitário com envolvimento mínimo da medula óssea.

EPIDEMIOLOGIA NO BRASIL Não há dados oficiais sobre a incidência e prevalência do MM no Brasil. Nos EUA, a

prevalência era de 124.733 casos em 2015 e são estimados 30.770 casos novos (6,6/100.00 habitantes) e 12.770 óbitos (3,3/100.000 habitantes) para 2018.3 A mediana de idade é de 69 anos, com mais de 90% dos casos ocorrendo após os 50 anos, há discreto predomínio no sexo masculino (1,6:1) e é 2,2 vezes mais frequente em negros.3

Estudo realizado no Distrito Federal, Brasil, identificou incidência de MM sintomá-tico de 1,94 e 1,65 casos/100.000 habitantes nos anos de 2013 e 2014, respectivamente, e a mediana de idade foi de 64,8 anos.6

ESTADIAMENTO E ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO O International Staging System (ISS)7 (Tabela 30.2) tem sido preferido ao estadiamento

de Durie-Salmon (DSS)8 pela simplicidade e objetividade. Em 2015, o Revised International Staging System (R-ISS) incorporou informações prognósticas a partir de DHL e de anorma-lidades cromossômicas de alto risco9 (Tabela 30.2).

Capítulo 30 • MIELOMA 477

Tabela 30.2. Estadiamento do MM ativo

ISS7 Definição SG/mediana SLP/medianaI Albumina sérica ≥ 3,5 g/dL e

β2-M < 3,5 mg/L

-/62 meses -

II Nem estádio I ou III -/44 meses -

III β2-M ≥ 5,5 mg/dL -/29 meses -

R-ISS9 Definição SG/mediana SLP/medianaI ISS estádio I e

DHL normal eSem t(4;14), t(14;16), del(17p)*

82% 5 anos/não alcançada 55% 5 anos/66 meses

II Nem estádio I ou III 62% 5 anos/83 meses 36% 5 anos/42 meses

III β2-M ≥ 5,5 mg/dL e

DHL alta e/out(4;14), t(14;16), ou del(17p)*

40% 5 anos/43 meses 24% 5 anos/29 meses

β2-M: β

2-microglobulina; DHL: desidrogenase láctica sérica; SG: sobrevida global; SLP: sobrevida livre de progressão. * Por hibridização in situ por

fluorescência (FISH).

A estratificação de risco baseada nas alterações citogenéticas (Tabela 30.3) se-para os pacientes com risco-padrão (RiP) e mediana de sobrevida global (SG) maior ou igual a seis a sete anos daqueles com doença de alto risco (AR) e mediana de SG inferio-res a 2 a 3 anos com a terapia atual [transplante de células-tronco hematopoiéticas au-tólogo (TCTHA) e/ou novas drogas].10,11 Pacientes com risco intermediário (RI) podem ter taxas de SG semelhantes ao RiP quando tratados em estágio inicial com bortezomibe + TCTHA10-18 (evidência 2A).

Tabela 30.3. Estratificação de risco do MM baseada nas alterações citogenéticas10

Alto risco (15%) (AR) Risco intermediário (RI) (10%) Risco-padrão (RiP) (75%)del17p131

t(14;16)1

t(14;20)1

DHL ≥ 2 vezes LSNLeucemia primária de plasmócitos*Perfil de expressão gênica de alto risco

t (4;14)1

Del132 ou hipodiploidia2

1q+1

Trissomias dos cromossomos ímpares (hiperdiploidia)1

t(11;14)1

t(6;14)1

Outros

* Definido por ≥ 2.000 plasmócitos/uL de sangue periférico ou ≥ 20% dos leucócitos. 1 Por técnica de FISH. 2 Por citogenética convencional. LSN: limite superior da normalidade. O mau prognóstico dos fatores de AR pode ser amenizado pela presença de pelo menos uma trissomia.167 Combinações ≥ 3 citogenéticas de AR conferem ultra-AR com < 2 anos de SG.19

Em candidatos a TCTHA (CTCTHA), a talidomida não melhora o efeito adverso da t(4;14) e del(17p), enquanto bortezomibe ou lenalidomida superam parcialmente seu efeito adverso na sobrevida livre de progressão (SLP).19 Em pacientes não candidatos a TCTHA (NCTCTHA), bortezomibe-melfalano-prednisona (VMP) restaura parcialmen-te a sobrevida livre de progressão (SLP). A pomalidomida/dexametasona (Pmd) mostrou resultados promissores na del(17p) em MM recaído/refratário. A combinação de IP-Rd e lenalidomida-dexametasona (Rd) reduz consideravelmente o efeito adverso de t(4;14)


e/ou del(17p) na SLP. Carfilzomibe-pomalidomida-dexametasona (KPmd) ou Carfil-zomibe-pomalidomida-dexametasona (KRd) parecem ser eficazes nesses pacientes;20 o mesmo para IRd (evidência 2Diii) (Moreau et al., 2015b; Sonneveld et al., 2016a; Sonneveld et al., 2015; Jakubowiak et al., 2012). Assim, é aconselhável o tratamento de MM com citogenética de AR em primeira ltinha com a combinação IP + Rd ou Pmd (evidência 2Diii). Uma metanálise demonstrou ainda que o duplo TCTHA após indução à base de bortezomibe pode melhorar a SLP na t(4; 14) e/ou del (17p)24 (evidência 2Diii). O mesmo é sugerido para TCTH alogênico ou TCTH tandem autólo-go/alogênico (evidência 3iiiA).19

TRATAMENTO (PRIMEIRA LINHA) Os objetivos da terapia inicial são o controle rápido da doença e a reversão das

complicações, minimizando a toxicidade e a mortalidade precoce, e permitindo a coleta de células-tronco hematopoiéticas (CTH) em pacientes elegíveis. Nesses, deve-se evitar terapia de indução baseada em melfalana, pois compromete a coleta. No entanto, muitos dos esquemas de indução que incorporam medicamentos mais recentes não afetam sig-nificativamente a coleta e, nesses casos, a necessidade de classificar os pacientes com base na elegibilidade ao TCTHA vem diminuindo ao longo do tempo. O principal objetivo é obtenção de resposta completa (RC) após indução seguida por TCTHA, forte preditor de prognóstico em longo prazo.25

Em pacientes com MM elegíveis para TCTHA, o tratamento é tipicamente divi-dido em três fases distintas (Figura 30.1): indução, consolidação (incluindo transplante) e manutenção. São preconizados quatro a seis ciclos na indução.26,27 Em pacientes NCTCTHA, a mesma terapia inicial continua durante um período prolongado de tempo (Figura 30.1). Em ambos, busca-se a máxima redução e potencial erradicação da carga tumoral.

O tratamento baseia-se na combinação de drogas imunomoduladoras (IMiDs) (talidomida, lenalidomida, pomalidomida*#), inibidores do proteassoma – IPs, (bor-tezomibe, carfilzomibe*, ixazomibe*), quimioterapia (QT) tradicional (ciclofosfamida, doxorrubicina, doxorrubicina lipossomal) e mais recentemente anticorpos monoclonais (daratumumabe* e elotuzumabe*#). * Não aprovados ainda em primeira linha. Clini-caltrials.gov: NCT02874742, NCT02541383, NCT02541383, NCT01891643. # Não disponíveis no Brasil.

Paradigma de tratamento do mieloma

Indução

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Consolidação

Indução seguida de tratamento contínuo

Manutenção

Figura 30.1. Tratamento do MM em primeira linha.


Tratamento dos pacientes candidatos ao transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogo (CTCTHA)

� Transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogoO TCTHA melhora as taxas de RC e prolonga a SG em torno de 12 meses.28-31 A

mortalidade relacionada ao tratamento é de 1% a 2%. O regime de condicionamento [QT em altas doses (QAD)] preferido é melfalana 200 mg/m2.32,33 (evidência 2A).

Os critérios de elegibilidade para TCHA estão descritos na Tabela 30.4.34 Reco-menda-se que a terapia de indução seja seguida de QAD/TCTHA, em pri-meira linha mesmo quando os protocolos de indução se baseiam nos novos agentes (IMIDS e IP) (evidência 1iiA), podendo ser postergado para a 1a recidiva nos pacientes com risco-padrão e boa resposta.29, 35,36,37-42 (evidência 1iiA).

Tabela 30.4 . Critérios de elegibilidade para o TCTHA (Blume, Krance, 2009)

a. Idade: ≤ 75 anos.168 Reduzir condicionamento para Mel-140 em ≥ 70 anos (evidência 3iii)169

b. Bilirrubina direta ≤ 2,0 mg/dLc. Insuficiência renal não é contraindicação. Se creatinina sérica > 2 mg/dL, reduzir condicionamento para Mel-140d. Capacidade funcional (escala de Zubrod) ≤ 2 ou Karnofsky Performance Status ≥ 70, exceto se comprometida

principalmente por dor ósseae. Função cardíaca preservada (classe funcional I ou II da escala New York Heart Association). Com fração de ejeção do ventrículo

esquerdo ≥ 45%f. Capacidade vital forçada ≥ 60%. DLCO ≥ 60%g. Adequado suporte psicossocial

O duplo transplante (tandem) pode ser considerado nos pacientes que não obtiveram pelo menos resposta parcial muito boa (RPMB) após o primeiro transplante43,44 (evidên-cia 1iiA) ou no MM de alto risco27 (evidência 1iiA). Nesses casos, o procedimento deve ser realizado dentro de 6 a 12 meses do primeiro transplante. Por outro lado, nos pa-cientes com ≥ RPMB após o primeiro TCTHA, o segundo transplante deve ser adiado até a recaída,45-47 desde que esta ocorra após 12-18 meses em pacientes sem manutenção e após 36 meses naqueles com manutenção com lenalidomida.48-49 Segure-se coletar ro-tineiramente células-tronco hematopoiéticas (CTHs) após a QT inicial suficientes para dois transplantes.

Escolha da QT de indução é consistente com a proposta do IMWG.19,25,50-54 Mui-tas das opções de tratamento preferidas não foram comparadas diretamente entre si em estudos randomizados (Tabela 30.5), assim não há um tratamento-padrão, devendo-se considerar a preferência do médico, o risco de neuropatia e de trombose, a função renal do paciente e a disponibilidade das drogas em alguns países. O resumo da abordagem do tratamento de primeira linha está representando na Figura 30.2A27,55 e os principais esquemas são mostrados na Tabela 30.5. Atualmente, as opções iniciais ideais de te-rapia incluem agentes imunomoduladores (IMiDs), como talidomida ou lenali-domida, e o inibidor de proteassoma bortezomibe. Além disso, o tratamento inicial pode, ainda em cenário de pesquisa (mSMART), ser orientado pela estratificação de risco (Figura 30.2B).19-56


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Mel200-TCTHA

Sim Não

Consolidação curta(*):VTd ou VRd

Manutenção comlenalidomida ou

bortezomibe

TCTHA: transplante de células hematopoiéticas autólogo; VTd: bortezomibe-talidomida-dexametasona; VCd: bortezomibe-ciclofosfamida-dexametasona; PAD: bortezomibe-doxorrubicina-dexametasona; Vrd: bortezomibe-lenalidomida-dexametasona; VMP: bortezomibe-melfalana-prednisona; Rd: lenalidomida-dexametasona; MPT: melfalana-prednisona-talidomida; CTD: ciclofosfamida-talidomida-dexametasona; MP: melfalana-prednisona; Vd: bortezomibe-dexametasona.27,55

Figura 30.2A. Tratamento de primeira linha para MM fora de estudos clínicos.

O tratamento VAD (vincristina, doxorrubicina e dexametasona), considerado padrão para indução pré-TCTHA desde a década de 1980, foi “abandonado” em 2005, quan-do um estudo caso-controle combinado de 200 pacientes mostrou uma taxa de resposta significativamente maior com terapia oral TD em comparação com VAD intraveno-so (76% vs. 52%, respectivamente).57 Em seguida, a combinação VD mostrou taxas de ≥ RPMB superiores ao VAD58 (Tabela 30.5) e se transformou na espinha dorsal dos regimes de indução (Figura 30.2A).

A adição de um terceiro agente ao VD (RC de 21%, RPMB de 10%, RP de 35% e RG de 66%)59 mostrou maiores taxas de resposta em estudos de fase II: VTD (RC de 16%, RP de 71%, RG de 87%),60 PAD (CR de 24%, nCR/RPMB de 5%/33%, PR de 33%, RG de 95%, ≥ RPMB de 62%),61,62 VRD (RC de 24% a 37%, RPMB de 27% a 37%, RP de 26% a 33%, RG de 85% a 100%, ≥ RPMB de 51% a 74%)63,64 ou VCD (RC de 3% a 22%, RPMB de 19% a 58%, RP de 27% a 34%, RG de 75% a 90%, ≥ RPMB de 41% a 61%).64-

66 Recomendam-se esquemas de indução com três drogas (evidência 2Div).Em estudos de fase III, a combinação bortezomibe-talidomida-dexametasona

(VTD) mostrou maior profundidade de resposta e SLP que o TD na indução,16,67,68 maior profundidade de resposta após TCTHA que o VD (≥ RPM: 74% vs. 58%)69 e melhor RG após a indução com VTD vs. VCD (≥ RP: 99% vs. 90%) (evidência 1iiDiv), entretan-to com mais neuropatia periférica. RD foi superior a dexametasona-placebo70 (Tabela 30.5) e a adição de bortezomibe a Rd melhorou significativamente a SLP e a SG em elegíveis ou não para transplante.71 Assim, ≥ RPMB aumentou de 15% com o VAD para até mais de 60% com a terapia tríplice à base de VD, podendo melhorar ainda mais após a QAD/TCTHA (Tabela 30.5). Considerando as taxas de resposta, profundidade


Alto risco: t(4;14); t(14;16), t(14;20),

≥ 2 anormalidades de AR

Manutenção carfilzomibe ou à base de bortezomibe

até progressão

Manutenção carfilzomibe ou à base de bortezomibe

até progressão

Alto risco: del17p Risco padrão:t(11;14), t(6;14), trissomias

Estrati�cação de risco com: FISH para t(11;14), t(4;14), t(6;14), t(14;16), t(14;20), del17p13, trissomias dos cromossomos ímpares.Citogenética convencional (cariótipo) para del13, monossomia 13 ou hipodiploidia

4 ciclos de KRd

A

B

Manutenção com lenalidomida

≥ 2 anos

Rd até progressão

12xVRd(frágil: Rd)

Alto risco Risco padrão

TCTHA precoce; considerar tandem

TCTHA precoce; considerar tandem

Coleta CTH

4 ciclos de KRd ou VRd 4 ciclos de VRd

TCTHA ciclo 4xVRd

Manutenção Rd ≥1 ano(parar dexa após 12 meses)

12x VRd

Manutenção à base de bortezomibe até progressão

(a) Candidatos a transplante de células-tronco hematopoiéticas. (b) Não elegíveis para transplante de células-tronco hematopoiéticas. KRd: carfilzomibe-lenalidomida-dexametasona. VRd: bortezomibe-lenalidomida-dexametasona. TCTHA: Transplante de célula-tronco hematopoiética autólogo. Rd: lenalidomida-dexametasona56,171.

Figura 30.2B. Tratamento do MM orientado pelo risco (modificado de mSMART)

de resposta e ganho na SLP, a combinação VD + terceira droga é atualmente o tratamento-padrão antes do transplante de medula óssea autólogo27 (evidência 1iiDiii) (Tabela 30.5). A adição de um quarto agente aic essas combinações não melhorou significativamente a eficácia.64

Na Europa, VTD e VCD são os esquemas mais usados;55 nos EUA, são VRD ou VTD.56 No Brasil, a lenalidomida foi recentemente aprovada pela ANVISA (dezembro 2017) e em breve estará disponível para comercialização. O VRD foi o único esquema que mostrou ganho significativo na SG e, portanto, seria o ideal para pacientes em primeira linha71 (evidência 1iiA).

O KRd é indicado, ainda em cenário de pesquisa (mSMART), para MM de alto risco56 (Figura 30.2B), pois mostrou alta atividade em estudos de fase II, com taxas de resposta completa estrita (RCe) e doença residual mínima negativa (MRD), que parecem superiores aos resultados históricos do VRD (RG de 98% a 100%, ≥ RPMB de 90% a 92%, RCe de 43% a 61%), SLP 2 anos 76-92%, DRM negativa 91% dos pacientes com RC).11,23,26,72-74 Além disso, em pacientes recaídos/refratários, o KRd foi superior ao Rd20


e o Kd foi superior ao Vd,75 inclusive para citogenética de alto risco.76 Entretanto, no Brasil, o carfilzomibe só está aprovado a partir da 2a linha. Deve-se pesar as toxicidades graves com carfilzomibe, incluindo efeitos cardiovasculares, pulmonares e hemorragia, principalmente em pacientes idosos ou frágeis, nestes casos pode-se optar por VRD ou redução de dose do carfilzomibe. O estudo Endurance (NCT01863550) comparando VRD versus KRd como terapia inicial está atualmente em andamento.

O uso de dexametasona em baixas doses (40 mg uma vez por semana) é preferido em todos os esquemas (Rd, VRD, VTD, VCD etc.), pois minimiza a toxicida-de, mantém a eficácia e aumenta a SG (evidência 1iiA).77

A insuficiência renal ocorre em até 40% dos pacientes ao diagnóstico, com cerca de 10% necessitando de hemodiálise.78 Tratamento à base de bortezomibe obteve 35% e 31% a mais de resposta renal parcial/completa, comparado à QT convencional e à base de IMiDs, respectivamente, e foi fator independente de reversão da insuficiência renal79 (evidência 3iiiDiv). Baseados ademais na resposta, SLP e SG, pacientes com ne-fropatia por cilindros de cadeia leve devem receber o primeiro ciclo de QT baseada em bortezomibe (dias 1, 4, 8 e 11) com altas doses de dexametasona (dexametasona 40 mg, nos D1 a D4, D9 a D12 e D17 a D20 ou D1, D4, D8 e D11)80,81 (evidência 2A). Segundo Rajkumar, são preferidos VCD ou VTD com plasmaférese di-ária até que os níveis de FLC estejam menores que 50 mg/dL, podendo ser repetida até ocorrer efeito da QT.26

O uso do bortezomibe semanal SC é preferível ao intravenoso69 e ao bisse-manal82-84 (evidência 1ii), pois demonstrou eficácia semelhante e menos eventos adversos (principalmente neuropatia).

O CTD, protocolo muito usado no Sistema Único de Saúde (SUS) do Brasil, quando seguido por TCTHA, pode alcançar RC de 50%, ≥ RPMB de 74% e SG em quatro anos de 62%.85,86 Não há estudos de fase III comparando CTD com os novos tratamentos à base de bortezomibe. Realizamos no SUS-DF estudo retrospectivo que incluiu consecutivamente 143 casos novos de MM tratados com QT, entre novembro de 2012 e 2015; desses, 66,7% foram tratados em primeira linha com CTD e 25% foram submetidos a transplante autólogo de medula óssea, e a SG em 33 meses desses pacientes foi de 58%.6

Para pacientes com leucemia de plasmócitos ou múltiplos plasmocitomas extrame-dulares recomenda-se V-DTPACE seguido por TCTHA e manutenção baseada em bor-tezomibe26,87 (evidência 3iiiDiii).

TRATAMENTO DOS PACIENTES NÃO CANDIDATOS AO TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS AUTÓLOGO (NCTCTHA) (TABELA 30.6)

Esquemas à base de melfalana são cada vez menos atraentes devido ao dano a CTHs e risco de síndrome mielodisplásica e leucemia secundárias. Assim, as princi-pais opções para terapia inicial são as mesmas discutidas anteriormente para pacien-tes CTCTHA.26

Em geral, em pacientes NCTCTHA, se a terapia inicial for um esquema triplo, deve ser mantida por um período de tempo fixo (12 a 18 meses); e se for Rd, deve ser administrada até a progressão (opção ao VRd em risco-padrão, pre-


ferido em pacientes frágeis); neste caso a dexametasona pode ser iniciada com 20 mg uma vez por semana, o máximo possível após os primeiros quatro a seis meses, e possivelmente interrompida após o primeiro ano. A terapia de manutenção com bortezomibe é considerada para pacientes de risco in-termediário e alto.26

Seis estudos randomizados compararam MPT vs. MP, e MPT foi superior a MP em RC (5/6), SLP (4/6) e SG (3/6)88-94, à custa de mais toxicidade (50%) e risco de trombose venosa profunda (TVP) (20%) (Tabela 30.6). MP não costuma ser recomendado.

Rd tem excelente tolerabilidade, conveniência e eficácia e foi o primeiro protocolo de indução sem melfalana que aumentou a SG em NCTCTHA. Rd até progressão ou toxicidade foi superior a MPT em SLP e SG95 (evidência 1iiA). O VMP apresentou melhor SG que MP.13,96 VTP não foi superior a VMP.82 O regime VCD pode ser uma opção ao VMP. VRd mostrou benefício de SG em comparação com Rd e é a escolha preferida para um regime baseado em bortezomibe em pacientes com risco-padrão ou intermediário.71

TD é inferior a MP e não é recomendado em pacientes idosos devido à toxicidade.97 A adição de lenalidomida a MP (MPR) não melhorou SLP ou SG vs. MP.98 Não houve benefício importante de MPR sobre MPT.99

Recentemente, o Brasil foi o primeiro país do mundo a aprovar em 1a linha a combinação daratumumabe-VMP (D-VMP) para pacientes NCTCTHA. O estudo ALCYONE, fase III, demonstrou que D-VMP foi superior ao VMP em SLP (71,6% vs. 50,2%), RG (90,9% vs. 73,9%), ≥RC (42,6% vs. 24,4%) e DRM negativa (22,3% vs. 6,2%) (p < 0,001) a custas do aumento de infecções (23% vs. 14%) e de reações infusio-nais (27,7%).100

Consolidação Refere-se a um curso definido de tratamento administrado após a resposta inicial ser

alcançada, devendo ser altamente eficaz e minimamente tóxico. Diversos estudos mos-traram que a consolidação melhora a profundidade de resposta. No entanto, na era das novas drogas de indução, ainda não há evidências suficientes de que a terapia de consoli-dação deve ser aplicada sistematicamente. Ensaios em curso irão esclarecer o impacto da consolidação, especialmente no contexto do TCTHA em primeira linha, como os estudos EMN02/H095 e BMT CTN 0702.55

Manutenção após TCTHA A terapia de manutenção refere-se à administração prolongada de agentes com bai-

xos perfis de toxicidade na tentativa de eliminar as células malignas residuais após trans-plante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) e de prevenir a progressão da doença/recaída, prolongando a SLP e SG.

A talidomida mostrou benefícios modestos na SLP e SG como terapia de manuten-ção em dois ensaios randomizados, mas tem inconvenientes de toxicidade não hematoló-gica significativa (neuropatia, TVP) e alta taxa de abandono de tratamento101,102 (evidên-cia 1iiA). Estudos de manutenção com ixazomibe estão em andamento.


Tabela 30.6. Esquemas de indução em estudos de fase III controlados e randomizados em não candidatos a transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogo

Estudos Esquemas de QT RC (%) ≥ RP (%) SLP/SLE (meses) SG (meses)

(Ludwig et al., 2009)97 TD MP

2 (ns)2

68 (s)52

17 (ns)21

2 anos 61% (ns)

70%

IFM99-0688 MPTMP

13 (s)2

76 (s)35

28 (s)18

52 (s)33

IFM01-0189 MPT MP

7 (s)1

62 (s)31

24 (s)19

45 (s)28

GIMEMA90,91 MPT MP

15 (s)2

60 (ns)45

22 (s)14

45 (ns)48

NMSG #1292 MPT MP

13 (s)4

57 (s)40

15 (ns)14

29 (ns)32

HOVON 4993 MPT MP

23 (s)8

66 (s)45

13 (s)9

40 (s)31

TMSG94 MPT MP

9 (ns)9

58 (s)37

21 (ns)14

26 (ns)28

FIRST95 MPTRd x 18 meses

Rd até progressão

9 (ns)1415

62 (ns)7375

21 (s)21

26 (s)

3 anos48 (63%) (s)

53 (68%)56 (72%)(s)

MRC IX-não intenso187 CTDa MP

13 (ns)2

64 (s)33

13 (s)12

33 (s)31

MM-01598 MPR-R MPR MP

33 (ns)33 12

77 (s)68

50 (s)

31 (s)14

13 (s)

3 anos 70% (ns)

62%66%

VISTA13,96 VMP MP

30 (s)4

71 (s)35

24 (s)17

3 anos 68% (s)

54%

PETHEMA/GEM82 VMP VTP

20 (ns)28

80 (ns)81

34 (ns)25

3 anos 74% (ns)

65%

VMPT + VT83 VMPVMPT + VT

24 (s)38

81 (ns)89

3 anos 41% (s)

56%

3 anos 87% (ns)

89%

E4A08 ≥ 7077,188 Rd RD

- 74 ( ns)75

22 (s)16

2 anos 90% (s)

69%


Estudos Esquemas de QT RC (%) ≥ RP (%) SLP/SLE (meses) SG (meses)

THAL-MM-003173 TD D

8 (ns)3

63 (s)46

15 (s)6

2 anos 69% (ns)

63%

ALCYONE (100) D-VMPVMP

≥ RC: 42,6%24,4%

90,9%73,9%

18 meses:71,6%/NA

50,2%/18,1 mesesNANA

TD: talidomida e dexametasona; RC: resposta completa; MP: melfalana e prednisona; MPT: melfalana, prednisona e talidomida; SG: sobrevida global; SLP/SLE: sobrevida libre de progressão/sobrevida livre de eventos; CTDa: ciclofosfamida, talidomida e dexametasona dose ajustada; MPR: melfalana, prednisona e lenalidomida; R: lenalidomida; VMP: bortezomibe, melfalana e prednisona; VMPT: bortezomibe, melfalana, prednisona e talidomida; VT: bortezomibe e talidomida; Rd: lenalidomida e dexametasona em baixas doses; RD: lenalidomida e dexametasona em altas doses; D: dexametasona. D-VMP: daratumumabe, bortezomibe, melfalano e prednisona.; (s): significativo (p < 0,05); (ns): não significativo. NA: não aplicada.

Metanálise recém-publicada demonstrou benefício significativo na SG (não alcançada vs. 86 meses) e SLP (53 vs. 24 meses) com a lenalidomida de manutenção103 (evidência 1iiA).

Para todos os pacientes, recomenda-se manutenção em vez de observação após o transplante:104

a. Risco-padrão: ensaios randomizados sugeriram que a manutenção com lena-lidomida prolonga a SLP (todos) e a SG (ganho de 2,5 anos; metanálise: SG aos sete anos de 62% vs. 50%, HR 0,74)39,105-106 (evidência 1iA), especialmente em pacientes com < RPMB. Recomendam-se dois anos de manutenção com lenalidomida (10 mg por dia) em vez de cursos mais longos de lenali-domida (risco aumentado de segunda neoplasia em aproximadamente três vezes de 3% a 8%) ou manutenção com outros agentes, até progressão;

b. Risco intermediário e alto risco: estudo randomizado comparou bortezomi-be versus talidomida como manutenção após TCTHA; bortezomibe melhorou SLP e SG em todos os grupos, mas principalmente em MM de alto risco (SGm NA vs. 24 meses, HR 0,36) e com translocação t(4;14) (risco intermediário)81 (evidência 1iiA). Recomendam-se pelo menos dois anos de terapia de manutenção com bortezomibe (1,3 mg/m2), administrado a cada duas semanas após o transplante, preferencialmente até progres-são da doença.

Manutenção após terapia dose-padrão (sem TCTHA):56 Estudos prospectivos sugerem que nesses pacientes a terapia de manutenção prolon-

ga a SLP, mas os dados são limitados para avaliação de impacto na SG.98,108

� Se Rd na indução, seguir com Rd de manutenção contínuo.95

� Não se sabe se Rd após esquema tríplice terá benefício. � Assim, se indução com esquema tríplice por 12 a 18 meses, após alcançar platô:

• Risco-padrão: não fazer manutenção (observação);• Risco intermediário e alto risco: manutenção com bortezomibe.


Tabela 30.7. Principais esquemas de tratamento em mieloma múltiplo

Esquema Doses usuais

Primeira linha – CTCTHA (Evitar esquemas à base de melfalana)

Lenalidomida/dexametasona em baixas doses (Rd)59,71,77,95

Lenalidomida 25 mg VO D1-D21, a cada 28 dias; dexametasona 40 mg VO D1, D8, D15, D22, a cada 28 dias; repetir a cada 4 semanas(adulto frail: reduzir dose de lenalidomida para 15 mg/d e de dexametasona para 20 mg/d)

Bortezomibe/dexametasona (Vd)59 Bortezomibe 1,3 mg/m2 IV/SC D1, D8, D15, D22; dexametasona 40 mg D1, D8, D15, D22; repetir a cada 4 semanas

Talidomida/dexametasona (Td)172,173

Talidomida 100-200 mg VO D1-D28; dexametasona 40 mg VO D1, D8, D15, D22; repetir a cada 4 semanas

Bortezomibe/ciclofosfamida/dexametasona (VCD ou CyBorD)64,65,69,174

Ciclofosfamida 300 mg/m2 VO D1, D8, D15 e D22; bortezomibe 1,3 a 1,5 mg/m2 IV ou SC D1, D8, D15, D22; dexametasona 40 mg VO D1, D8, D15, D22; repetir a cada 4 semanas

Bortezomibe/talidomida/dexametasona (VTD)16

Bortezomibe 1,3 mg/m2 SC/IV D1, D8, D15, D22; talidomida 100-200 mg VO D1-D21; dexametasona 20 mg D1-D2, D8-D9, D15-D16, D22-D23 (ou 40 mg D1, D8, D15, D22); repetir a cada 4 semanas, por 4 ciclos pré-indução de TCTHA

Bortezomibe/lenalidomida/dexametasona (VRd)63,64

Bortezomibe 1,3 mg/m2 SC/IV D1, D8, D15; lenalidomida 25 mg VO D1-D14; dexametasona 20 mg D1-D2, D8-D9, D15-D16 (ou 40 mg D1, D8, D15); repetir a cada 3 semanas(adulto frail: reduzir dose de lenalidomida para 15 mg/d e de dexametasona para 20 mg/d)

Ciclofosfamida/talidomida/dexametasona (CTD)85

ciclofosfamida VO 500 mg D1, D8, D15, talidomida 100 mg/d contínuo (aumentar para 200 mg/d se tolerado), dexametasona VO 40 mg/d D1-D4 e D12-D15; repetir a cada 21 dias

Primeira linha – NCTCHA (Obs.: os esquemas acima também podem ser usados)

Melfalana/prednisona (MP)175 Melfalana 8-10 mg VO D1-D7; prednisona 60 mg VO D1-D7; repetir a cada 6 semanas

Bortezomibe/melfalana/prednisona (VMP)13,82,83

Bortezomibe 1,3 mg/m2 SC/IV D1, D8, D15, D22; melfalana 9 mg/m2 VO D1-D4; prednisona 60 mg/m2 VO D1-D4; repetir a cada 35 dias

Melfalana/prednisona/talidomida (MPT)88,89,94,176

Melfalana 0,25 mg/kg VO D1-D4 (0,20 mg/kg/d VO D1-D4 se > 75 anos); prednisona 2 mg/kg VO D1-D4; talidomida 100-200 mg VO D1-D28 (100 mg se > 75 anos); repetir a cada 6 semanasouMelfalana 9 mg/m2/d VO D1-D4; prednisona 60 mg/m2/d VO D1-D4; talidomida 100 mg VO D1-D28; repetir a cada 6 semanas

Daratumumabe-Bortezomibe-Melfalano-Prednisona (D-VMP)100

Bortezomibe 1,3 mg/m2 SC D1, D4, D8, D11, D22, D25, D29, D32 (ciclo 1) e D1, D8, D22, D29 (ciclos 2 a 9); Melfalano 9 mg/m2/d VO D1 a D4; Prednisona 60 mg/m2 VO D1 a D4; Daratumumabe 16 mg/kg IV semanal (ciclo 1), a cada 3 semanas (ciclos 2 a 9), mensal (ciclo 10+) até progressão. Ciclos a cada 42 dias (C1 a C9) e mensal após.

Recaída (1 a 3 linhas prévias)

Carfilzomibe/dexametasona (Kd)75 Carfilzomibe (20 mg/m² D1 e D2 do ciclo 1; após 56 mg/m² D1, D2, D8, D9, D15 e D16 e dexametasona 20 mg VO/IV D1, D2, D8, D9, D15, D16, D22 e D23; repetir a cada 4 semanas

Carfilzomibe/lenalidomida/dexametasona (KRd)20

Carfilzomibe 27 mg/m2 IV no D1, D2, D8, D9, D15, D16 (Nota: No ciclo 1, dose de carfilzomibe no D1 e D 2 é de 20 mg/m2) ciclos 1 a 12 e D1, D2, D15 e D16 ciclos 13 a 18; lenalidomida 25 mg VO oral D1 a D21; dexametasona 40 mg D1, D8, D15, D22; repetir a cada 4 semanas


Esquema Doses usuais

Carfilzomibe/ciclofosfamida/dexametasona (CCyd)74

Carfilzomibe 36 mg/m2 IV no D1, D2, D8, D9, D15, D16 (Nota: No ciclo 1, dose de carfilzomibe no D1 e D 2 é de 20 mg/m2) ciclos 1 a 12 e D1, D2, D15 e D16 ciclos 13 a 18; ciclofosfamida 300 mg/m2 VO D1, D8, D15; dexametasona 40 mg D1, D8, D15, D22; repetir a cada 4 semanas

Daratumumabe/lenalidomida/dexametasona177

Daratumumabe 16 mg/kg IV D1, D8, D15 e D22) por 8 semanas (ciclos 1 e 2), a cada 2 semanas (D1 e D15) por 16 semanas (ciclos 3 a 6), e a cada 4 semanas após; lenalidomida 25 mg VO D1 a D21 (10 mg se Clcr 30-60 mL/min); dexametasona 20 mg no dia do daratumumabe e um dia após (20 mg/sem se idade ≥ 75 anos ou IMC < 18,5)

Daratumumabe/bortezomibe/dexametasona DVd178

Daratumumabe 16 mg/kg IV no D1, D8 e D15 nos ciclos 1 a 3, uma vez a cada 3 semanas (no D1) nos ciclos 4 a 8, uma vez a cada 4 semanas nos demais ciclos até toxicidade ou progressão; bortezomibe SC 1,3 mg/m2 D1, D4, D8 e D11 nos ciclos 1 a 8; dexametasona VO/IV 20 mg/d no D1, D2, D4, D5, D8, D9, D11 e D12 por ciclo (20 mg/sem se idade ≥ 75 anos ou IMC < 18,5)

Elotuzumabe/lenalidomida/dexametasona (ERd)179,180

Elotuzumabe 10 mg/kg IV D1, D8, D15 e D22 (C1 e C2) e D1 e D15 a partir de C3; lenalidomida 25 mg/d VO D1 a D21; dexametasona 40 mg VO/IV semanal; repetir a cada 4 semanas

Elotuzumabe/bortezomibe/dexametasona (EVd)181

Elotuzumabe 10 mg/kg IV semanal ciclos 1 e 2, D1 e D11 nos ciclos 3 a 8, D1 e D15 nos ciclos após; bortezomibe 1,3 mg/m2 IV/SC D1, D4, D8 e D11 nos ciclos 1 a 8, e após D1, D8 e D15; dexametasona 20 mg VO nos dias sem elotuzumabe e 8 mg VO + 8 mg IV nos dias de elotuzumabe

Panobinostate/bortezomibe/dexametasona (PVd)182,183

Panobinostate VO 20 mg três vezes por semana por 2 semanas; bortezomibe 1,3 mg/m² IV D1, D4, D8 e D11; dexametasona 20 mg VO D1, D2, D4, D5, D8, D9 e D11, D12; ciclos 1 a 8. Após (ciclos 9-12): panobinostate VO 20 mg três vezes por sem por 2 semanas (semanas 1 e 2; 4 e 5); bortezomibe 1,3 mg/m² IV no D1 das semanas 1, 2, 4 e 5 e dexametasona no mesmo dia e um dia após o bortezomibe, ciclos a cada 6 semanas.

Ixazomibe/lenalidomida/dexametasona (IRd)184

Ixazomibe 4 mg VO D1, D8 e D15; lenalidomida 25 mg VO D1 a D21; dexametasona 40 mg VO D1, D8, D15 e D22

Recaída (> 3 linhas prévias)

Pomalidomida/dexametasona (Pmd)185

Pomalidomida 4 mg VO D1-D21; dexametasona 40 mg VO D1, D8, D15, D22; repetir a cada 4 semanas

Carfilzomibe/pomalidomida-dexametasona (KPmd)

Carfilzomibe 27 mg/m2 IV no D1, D2, D8, D9, D15, D16 (Nota: No ciclo 1, dose de carfilzomibe no D1 e D2 é de 20 mg/m2); pomalidomida 4 mg VO D1-D21; dexametasona 40 mg VO D1, D8, D15, D22; repetir a cada 4 semanas

Daratumumabe monoterapia186 Daratumumabe 16 mg/kg uma vez por semana durante 8 semanas, uma vez a cada 2 semanas por 16 semanas, e depois uma vez a cada 4 semanas

Recaída de doença muito agressiva (leucemia de plasmócitos ou múltiplos plasmocitomas)

V-DTPACE87 Dexametasona 40 mg VO/IV 4 dias; bortezomibe IV 1 mg/m2 D1, D4, D8, D11; talidomida 100 mg/d; 4 dias de infusão contínua de: cisplatina (10 mg/m2/d), doxorrubicina (10 mg/m2/d), ciclofosfamida (400 mg/m2/d) e etoposídeo (40 mg/m2/d), a cada 4-6 semanas


Transplante alogênico:56 � Aplicação limitada em MM, dada a elevada taxa de mortalidade pelo tratamen-

to (TRM) por doença do enxerto contra hospedeiro (DECH), chegando a 10% a 15% mesmo com a abordagem de TCTHA seguido por minialogênico109 e os excelentes resultados com novos esquemas de QT disponíveis.

� Pode ser considerado em pacientes jovens com MM de alto risco, na primeira ou segunda recaída, que estão dispostos a aceitar a alta TRM e a morbidade da DECH, em troca de uma pequena chance de SG a longo prazo.

TRATAMENTO DE SUPORTE Tratamento da hipercalcemia: (em torno de 13% ao diagnóstico) (Kyle et al., 2003)É devida ao aumento da reabsorção óssea pelos osteoclastos, na ausência de ativida-

de osteoblástica, induzida por citocinas IL-6, IL-3, osteoprotegerina e RANKL secretadas pelas células do MM ou do microambiente local.111-112 Caracteriza-se por náuseas, vômi-tos, confusão, coma, fraqueza muscular, pancreatite, constipação, sede, poliúria, encurta-mento do intervalo QT e insuficiência renal aguda.

O manejo baseia-se em:113

a. Hidratação: SF 0,9% 200 a 300 mL por hora; manter débito urinário maior ou igual 100 a 150 mL por hora;

b. Bifosfonados: estudo controlado randomizado demonstrou que o ácido zoledrô-nico foi superior ao pamidronato controle da hipercalcemia associada a malig-nidade.114-115 Exercem efeito do segundo ao quarto dia:• Ácido zoledrônico (ZOL) 4 mg intravenoso (IV) em 15 minutos. Ajustar

dose no caso de insuficiência renal (infundir em 30 a 60 minutos);• Pamidronato (PAM) 60 a 90 mg IV em 2 a 4 horas. Preferir no caso de in-

suficiência renal aguda. Se Cr maior que 4,5 mg/dL, reduzir dose para 30 a 45 mg IV em 2 horas. Não repetir com menos de sete dias;

c. Calcitonina: reduz absorção óssea de cálcio e aumenta a excreção renal, tem rápida ação (início em 4 a 6 horas), reduz até 1 a 2 mg/dL, entretanto é eficaz por até 48 horas devido a taquifilaxia. Controla cálcio nas primeiras 12 a 48 horas, quando for necessária redução rápida dos níveis de cálcio ou no caso de refratariedade aos bifosfonados:• Calcitonina 4 U/kg IM ou subcutânea (SC) de 12 em 12 horas (até máximo

de 6 a 8 U/kg de 6 em 6 horas). Até 48 horas;d. Corticoides: queda do cálcio em dois a cinco dias por reduzirem a produção

de calcitriol (principal metabólito ativo da vitamina D) e, assim, a absorção de cálcio da dieta;

e. Diuréticos de alça (por exemplo, furosemida): promovem a excreção de cálcio. Principalmente de insuficiência renal ou cardíaca associada ou após hidratação vigorosa. Atentar para desidratação e complicações hidroeletrolíticas associadas (hipocalemia e hipomagnesemia);

f. Hemodiálise: se houver hipercalcemia extremamente grave (> 18 mg/dL) e sin-tomas neurológicos ou insuficiência renal, em adição às medidas acima.


Tratamento da doença óssea – Bifosfonados: inibem a reabsorção óssea, supri-mindo a atividade osteoclástica. Indicados para reduzir complicações ósseas do MM. O efeito colateral mais temido é a necrose de mandíbula (ONM): 4% a 11%.116 Indicações:

� Indicado para pacientes com MM, com ou sem lesões osteolíticas no raio X, que estão recebendo terapia antimieloma (evidência 1iiA)117,118 (fase III, SG e SLP).119,120 Há ganho na sobrevida livre de eventos (SLE), SLP e SG;

� A eficácia em prevenir eventos ósseos do ZOL IV é semelhante à do PAM120 e significativamente superior à do clodronato oral (CLO)119 (evidência 1iiDi);

� ZOL é o único bifosfonado que mostrou aumento da SG em estudo prospec-tivo randomizado;118

Avaliação de osteoporose deve ser feita por densitometria óssea por absorciometria por duplo feixe de raios X. Nos casos de osteoporose associada a MM assintomático (evidência 1iiDiii)121,122 ou GMSI (evidência 2Di),123,124 a dose do bifosfonado deve ser a mesma que a do tratamento de osteoporose. Pacientes com lesão lítica solitária125 sem osteoporose não devem receber bifosfonados.

� Os bifosfonados devem ser administrados com intervalos de três a quatro sema-nas para todos os pacientes com MM ativo;

� ZOL deve ser administrado até a progressão de doença em pacientes sem RC/RPMB (evidência 2A) e posteriormente retomado na recaída (evidência 2A);85

� Em pacientes em RC/RPMB, os bifosfonados devem ser administrados com intervalos de três a quatro semanas por pelo menos 12 a 24 meses (evidência 2Di)85 e depois conforme decisão do médico assistente. Considerar descontinui-dade devido ao risco de ONM (evidência 3iiDi):126

• Recomenda-se seguimento da função renal e cálcio, bem como repo-sição de cálcio 500 a 600 mg por dia e colecalciferol (vitamina D3) 400 IU por dia;125

• Recomenda-se avaliação odontológica prévia antes de iniciar a terapia de bifosfonado intravenoso,125 pelo risco de ONM e sua repetição a cada 6 a 12 meses, enquanto os pacientes estiverem em uso de bifosfonados. Pro-cedimentos dentários invasivos desnecessários devem ser evitados. Reco-menda-se suspensão 90 dias antes e após procedimento invasivo (extração dentária, implante ou cirurgia de mandíbula).125 Recomenda-se suspensão no caso de ONM.

� Ácido zoledrônico (ZOL) (primeira escolha)Dose: 4 mgDiluição em: SF 0,9% ou SG 5% 100 mLTempo de infusão/via: 15 minutos IVIntervalo: a cada quatro semanas

� Pamidronato (PAM): (segunda escolha)Dose: 30 mgDiluição: SF 0,9% 250 mL


Tempo de infusão/via: 30 minutos IVIntervalo: a cada quatro semanas

Tratamento da doença óssea: cifoplastia por balão (CFP)Deve ser considerada para fraturas de compressão vertebral (FCVs) sintomáticas e

é o procedimento de escolha para melhorar a qualidade de vida em pacientes com FCV dolorosa (evidência 1iiC). Estudo randomizado e metanálise demonstraram melhora da dor e qualidade de vida.127,128 O papel da vertebroplastia é menos claro1 pela ausência de estudos prospectivos randomizados.

Tratamento da doença óssea: radioterapiaTratamento com baixas doses de radiação (até 30 Gy) pode ser usado como trata-

mento paliativo para a dor não controlada, fratura patológica iminente, ou compressão de coluna espinhal iminente (CCE) (evidência 3iiiC).129-132 Para tanto, pode-se preferir única fração de 8 a 10 Gy (evidência 1iiDiv).132

A radioterapia com feixe de radiação externo inicial deve ser considerada para pacientes com plasmocitoma, massas extramedular ou CCE. Nesses casos, segundo o NCC, é recomendada dose de 40 a 50 Gy em campo envolvido, em quatro semanas.133-136 (evidência 3iiA).

Prevenção de infecções56

� Recomendada vacinação antipneumocócica e para gripe. � Profilaxia com aciclovir 400 mg de 12 em 12 horas ou valaciclovir 500 mg por

dia para pacientes em uso de IPs, para profilaxias de herpes-zóster. � Profilaxia com Bactrim três vezes por semana no caso de uso de corticoi-

de prolongado.137

� Imunoglobulina IV a cada três a quatro semanas no caso de infecções graves de repetição associadas a hipogamaglobulinemia.

CRITÉRIOS DE RESPOSTA Os critérios de resposta estão descritos na Tabela 30.8.

TRATAMENTO DO MIELOMA MÚLTIPLO REFRATÁRIO OU RECIDIVADO Definição: As definições de MM com progressão de doença (PD), recaído e/ou

refratário encontram-se na Tabela 30.8.138

Quando tratar? Recaídas puramente bioquímicas não devem ser tratadas (Tabela 30.8), porém devem ser monitoradas de perto. Devem ser tratadas recaídas clínicas ou recaídas bioquímicas rápidas e significativas (duplicação componente M ≤ três meses) (Tabela 30.8).54,138,139

Considerações sobre o tratamento na recaída: A duração e a qualidade da res-posta são geralmente inferiores às da resposta inicial e tornam-se progressivamente mais curtas com cada regime sucessivo.140,141 A conduta e a decisão de tratamento variam con-forme os fatores específicos do paciente, da doença e do tratamento (Tabelas 30.9 e 30.10):


Tabela 30.8. Critérios de resposta ao tratamento em MM

Categoria de resposta Critério de resposta54,189

Resposta completa estrita (RCe)a,b

RC como definido acima mais:1. Taxa normal de FLC; e2. Ausência de plasmócitos clonais por imunoistoquímica ou citometria de fluxo de 2-4 corese.

Resposta completa (RC)a,b

1. Imunofixação sérica e urinária negativasc; e2. Desaparecimento de quaisquer plasmacitomas de tecidos moles; e3. ≤ 5% de plasmócitos na medula óssea.Nota: Somente naqueles pacientes em que ao diagnóstico havia apenas alteração de FLC, para definir RC, a taxa de FLC deve estar normal (entre 0,26 e 1,65).

Resposta parcial muito boa (RPMB)a,b

1. Componente-M sérico e urinárioc detectável por imunofixação mas não pela eletroforese de proteínas; ou

2. ≥ 90% de redução no componente-M sérico e componente-M urinário < 100 mg por 24h. Nota: Somente naqueles pacientes em que ao diagnóstico havia apenas alteração de FLCd, para definir RPMB, é necessária redução de > 90% na diferença entre a cadeia leve livre envolvida e a não envolvida.

Resposta parcial (RP)a,b 1. ≥ 50% de redução na proteína-M sérica e proteína-M na urina de 24h com redução ≥ 90% ou para < 200 mg/24h.

2. Se proteína-M sérica e urinária forem imensuráveisd, uma diminuição ≥ 50% na diferença entre os níveis de FLC envolvidas e não envolvidas é necessária no lugar do critério da proteína-M (acima).

3. Se proteína-M sérica e urinária forem imensuráveisd, uma redução ≥ 50% dos plasmócitos da medula óssea é necessária no lugar do critério da proteína-M (acima), desde que o percentual basal seja ≥ 30%.

4. Além dos critérios acima referidos, se presente ao diagnóstico, é também necessária um redução ≥ 50% no tamanho de plasmocitomas de tecidos moles.

Doença estável (DE)a Nenhum dos critérios para RC, RPMB, RP ou progressão de doença

Progressão de doença (PD)

1. Aumento de 25% em relação ao menor valor de resposta em qualquer um ou mais dos seguintes:a. Proteína-M sérica (aumento absoluto ≥ 0,5 g/dL); e/ou b. Proteína-M urinária (aumento absoluto ≥ 200 mg/24h); e/ou c. Somente em pacientes sem níveis mensuráveis de proteína-M sérica e urinária: a diferença

entre os níveis de FLC envolvida e não envolvida (aumento absoluto deve ser > 10 mg/dL ou 100 mg/L);

d. Somente em pacientes sem níveis mensuráveisd de proteína-M sérica e urinária e sem níveis mensuráveis de FLC, o percentual de plasmócitos na medula óssea (aumento absoluto deve ser ≥10%).

2. Novos plasmocitomas ósseos ou extramedulares; ou aumento definitivo do tamanho das lesões ósseas existentes.

3. Desenvolvimento de hipercalcemia (cálcio sérico corrigido > 11,5 mg/dL), pela doença de base.

Recaída clínicaf Um ou mais dos seguintes: 1. Indicadores diretos de aumento da doença e/ou disfunção de órgão-alvo (características do CRAB):

a. Desenvolvimento de novos plasmocitomas de tecidos moles ou de lesões ósseas; b. Aumento definitivo no tamanho de plasmocitomas existentes ou lesões ósseas. Aumento

definitivo é definido como um aumento de 50% (e pelo menos 1 cm) na soma dos produtos dos diâmetros transversais das lesões mensuráveis;

c. Hipercalcemia (> 11,5 mg/dL) (2,65 mmol/L); d. Diminuição da hemoglobina ≥ 2 g/dL (1,25 mmol/L); e. Aumento da creatinina sérica de 2 mg/dL ou mais (177 mmol/L ou mais).


Categoria de resposta Critério de resposta54,189

Recaída após RCf Qualquer uma ou mais das seguintes características: 1. Reaparecimento de proteína-M sérica ou urinária por eletroforese ou imunofixação; 2. Desenvolvimento de ≥ 5% de células plasmáticas na medula óssea;3. Aparecimento de qualquer outro sinal de progressão (ou seja, novo plasmocitoma, lesão óssea

lítica ou hipercalcemia).

Recaída bioquímica 1. Aumento de 25% na paraproteína em relação ao seu nadir de resposta e ausência de CRAB.

Recaída bioquímica rápida/significativa

Duas medidas consecutivas, com intervalo de 2 meses: 1. Duplicação da proteína monoclonal (referência 0,5 g/dL); ou2. Aumento nos níveis absolutos de proteína monoclonal sérica ≥ 1 g/dL; ou3. Aumento ≥ 500 mg na urina 24 horas; ou4. Aumento dos níveis séricos da cadeia leve envolvida ≥ 200 mg/L ou 20 mg/dL (mais uma taxa

anormal) ou aumento de 25%.

MM refratário138 Doença que não responde durante o tratamento, ou progride dentro de 60 dias da última terapia:1. MM recaído e refratário (MMRR) são aqueles que obtêm resposta menor ou melhor e então

se tornam não responsivos durante a terapia de resgate, ou progridem dentro de 60 dias da última terapia; e

2. MM refratário primário (MMRP) são aqueles que nunca alcançaram uma resposta menor com qualquer terapia.

MM recaído138 Pacientes com mieloma previamente tratados que, após um período sem tratamento, requerem terapia de resgate, mas não atendem aos critérios para categorias “refratário primário” ou “recaído e refratário”.

Nota: Todas as categorias de resposta (RC, RCE, RPMB, RP e PD) devem ter duas avaliações consecutivas feitas a qualquer momento antes da instituição de qualquer nova terapia. Avaliações de medula óssea não precisam ser reconfirmadas. Radiografia de esqueleto não é necessária para acessar resposta.a Também requerem nenhuma evidência conhecida de lesões ósseas progressivas ou novas se os estudos radiográficos forem realizados.b O desenvolvimento de fratura de compressão não exclui que haja resposta.c Avaliação no soro e na urina é necessária, independentemente se a doença ao diagnóstico era mensurável no soro, urina, ambos, ou nenhum dos dois. d Doença mensurável é aquela com proteína-M sérica ≥ 1g/100 mL ou proteína-M urinária ≥ 200 mg/24h. O nível basal da FLC envolvida deve ser pelo menos ≥ 100 mg/L (ou 10 mg/dL) e a taxa de FLC deve ter uma proporção anormal para indicar clonalidade. A pesquisa de FLC é útil na doença não mensurável e detecta kappa livre (normal: 3,3-19,4 mg/L) e lambda livre (normal: 5,7-26,3 mg/L). A taxa normal kappa/lambda é de 0,26-1,65. Taxa < 0,26 define FLC monoclonal lambda e > 1,65 FLC monoclonal kappa. A cadeia dita “envolvida” é a monoclonal, e a dita ”não envolvida” a demais. e O conceito de células clonais é baseado na proporção de κ/λ. Uma proporção κ/λ anormal por imunoistoquímica e/ou imunofluorescência requer um mínimo de 100 plasmócitos para análise. Uma proporção anormal refletindo a presença de um clone anormal corresponde a uma relação κ/λ > 4:1 ou < 1:2.f Todas as categorias de recaída requerem duas avaliações consecutivas feitas a qualquer momento antes da sua classificação como recaída ou progressão da doença e/ou a instituição de qualquer nova terapia.


Tabela 30.9. Principais parâmetros relevantes para seleção de tratamento em MM recaído (Laubach et al., 2016)

Específicos do paciente CondutaIdade: JovensIdosos/frágeis

Considerar TCTHA em jovensDRd ou ERd ou IRd (simples e bem tolerados)/DVd e Kd

Toxicidade – Neuropatia Evitar bortezomibe e talidomida. Preferir bortezomibe semanal e SC

Nefropatia por cadeia leve Usar combinações de bortezomibe ou lenalidomida dose ajustada ou pomalidomida

ComorbidadesDiabetesCardiopatiaPneumopatia (DPOC/asma)Insuficiência renalNeuropatia periféricaEventos trombóticos

Reduzir dose do corticoideEvitar carfilzomibeEvitar daratumumabePreferir bortezomibe (VCD ou VTD) Evitar bortezomibe; preferir ixazomibe ou carfilzomibeEvitar IMiDs

Específicos da doença

Bom prognóstico: Possível retratar com 1a linha

Sintomático ou rápida progressão Trocar classe de drogas; usar novos agentes

Citogenética de alto risco Usar combinações com bortezomibe190

PRd157

ERd (del7p)DRd melhora, mas não suplantaKRd/IRd: melhor opção para t(4;14) e del(17p)191

ERd: melhora t(4;14) e supera del17pKd: não é boa opção para CTG ARDVd: melhora e quase supera CTG ARREP (revlimid/endoxan/pred): efetiva em CTG AR

Doença agressiva* Esquemas com 3-4 drogas; KRd/DRd; tratamento contínuo; considerar TCTHA ou minialo (casos selecionados)

Doença indolente com resposta 1-2 drogas vs. 3 drogas; TCTHA ou manutenção ou observação

≥ 2 recaídas Tratamento contínuo até intolerâncias ou progressão da doença; pomalidomida; DRd; IRd

Específicos do tratamento

Nunca usou uma droga/classe de droga

Incorporar droga (ou classe) não usada ao esquema de tratamento

Resposta e SLP significativas com linha prévia (DR > 6-9-12 meses), bem tolerada

Considerar retratamento ou combinar tratamento prévio com outra droga

Curta SLD/P ou toxicidade Trocar de classe

Resposta insuficiente a tratamento prévio

Trocar classe de drogas e esquema de tratamento

Nunca fez TCTHA Considerar TCTHA se elegível


Específicos do paciente CondutaFez TCTHA prévio:139

Recaída < 12 meses (precoce)Recaída 1-3 anos (intermediária)Recaída > 3 anos (tardia)

Considerar TCTHA minialogênico ou a manutenção 2a TCTHA, minialo ou manutençãoSe houver resposta ao resgate, considerar 2a TCTHA

Todos regimes de tratamento comuns já explorados:

Considerar DCEP, DT-PACE, estudo clínico

Disponibilidade de drogas em alguns países

Lenalidomida não disponível no Brasil

Logística Considerar suporte social, drogas orais vs. infusionais

Conforme esquemas prévios

Baseado-IMiD (CTD, MPT, Rd)

* Lenalidomida

VDVTDVCDPAD ou B/PLD (doxorrubicina peglada lipossomal)KdDVd (1o resgate)PVd (não refratário a IP)EVd (refratário a IMiD)REP (revlimid/endoxan/pred)*IMiD recente: pomalidomida. DRd (SLP = opção)*

Baseado-IP (VMP, VCD, PAD, VTD) RdDRd (SLP 1a = 3a linha de resgate) (em refratário ou não a V)KRDIRdERd (independente da sensibilidade a IP)Outros: Tal-dexa CTD192

Baseado em bortezomibe-IMiDs Estudo clínicoBendamustinaAlquilantesREP (revlimid/endoxan/pred)CTDPVdPomalidomida-dexaKRdDaratumumabe-combinação

* Doença agressiva: hipodiploidia, t(4;14), del(17p), amp(1q21), β2-microblobulina ≥ 5,5 mg/L, albumina < 3,5 mg/dL, doença extramedular, pequena DR/progressão em tratamento193 (evidência 3iiA), rápido início de sintomas, rápida extensão de doença, rápido desenvolvimento de CRAB, DHL elevada, plasmócitos circulantes.SLP: sobrevida livre de doença; SLP: sobrevida livre de progressão.


Tabela 30.10. Principais toxicidades dos esquemas de tratamento em recaídas de MM

Drogas Principais toxicidades Adjuvantes OutrosInibidores de proteassoma (IPs)

Inibe a via catalítica ubiquitina-proteassoma nas células por meio da ligação direta com o complexo 20S do proteassoma

Bortezomibe (V)(IP reversível)

• Trato gastrointestinal• Citopenias transitórias• Fadiga• Neuropatia periférica• Leucoencefalopatia posterior

reversível (rara)

• Profilaxia antiviral*194,195

• Preferir SC a IV69 e semanal a bissemanal (menor toxicidade: 20% vs. 40% NP)13,84,96,196

• Redução de dose se NP (Velcade, 2017) e hepatopatia

• Seguro mesmo com Clcr < 30 mL/min194

Carfilzomibe (K)(IP irreversível)

• Gastrointestinal• Hipocalemia• Hipertensão arterial• Dispneia• Disfunção cardíaca grave (5%)• Reação de hipersensibilidade na

infusão

• Desvantagem: 2 vezes por semana IV

• Mais potente que bortezomibe (Kd duplica SLP de Vd), mesmo se bortezomibe ± IMiD prévio ou CTG de alto risco

• Menos neurotoxicidadeIxazomibe (I)(IP reversível)

• > TGI e < neurotoxicidade que bortezomibe

• Trombocitopenia

• Vantagem: VO e semanal• Ajuste dose se IRC ou hepatopatia

Imunomoduladores (IMiDs)

Ubiquitinação e degradação mediada por Cereblon do Ikaros (IKZF1) e Aiolos (IKZF3); antiangiogênese, imunomodulação e inibição do fator de necrose tumoral alfa; citotoxicidade direta induzindo danos de DNA mediado por radicais livres

Talidomida (T) • Sedação, fadiga• Rash cutâneo• Bradicardia• Neuropatia periférica (sensório >

motora axional)• Constipação• TVP• Teratogênico

• Profilaxia de TVP****

• Alguma resposta em refratários a lenalidomida (10%-15%)197

• Evitar se NP ≥ G2 prévia

Lenalidomida (R) • Fadiga• Rash cutâneo• Trombocitopenia, neutropenia,

anemia• TVP• Diarreia• Cãibras • Teratógeno

• Pode responder no caso talidomida prévia198

• Risco de 2a neoplasia como manutenção após TCTHA não confirmado na recaída

• Ajuste para função renal• Menos NP que talidomida• Após 4 ciclos, pode atrapalhar

coleta de CTHPomalidomida (P) • Fadiga

• Rash cutâneo• Trombocitopenia e neutropenia,

anemia• TVP• Teratógeno• Diarreia grave

• Efetiva mesmo se refratário a lenalidomida ± bortezomibe185

• Menos NP que talidomida


Drogas Principais toxicidades Adjuvantes OutrosAnticorpos monoclonaisDaratumumabe(anti-CD38)

• Hipersensibilidade aguda ou tardia na infusão

• Fadiga• Anemia, trombocitopenia e

neutropenia• Náuseas• Neoplasia 2a (DVd)

• Profilaxia para reações de infusão**

• Profilaxia antiviral

• Interferência na prova cruzada e PAI (TS e fenotipagem eritrocitária antes do início do tratamento)

• Interferência na EFP e IF de pacientes com IgG kappa

• Aprovado para refratário a IP e/ou IMiD

• Administração passa de semanal, a cada duas e quatro semanas

Elotuzumabe (anti-SLAMF7): Efeito tumoricida via ADCC ligando-se aos receptores de FcgRIIIa (CD16a) NK e imunoestimulador por ativação direta de NK

• Hipersensibilidade na infusão• Fadiga• Infecções• Neoplasia 2a (ERd)

• Profilaxia para reações de infusão ***

• Profilaxia antiviral

• Sem efeito sozinho (sinérgico ao Rd)

• Eficaz contra del17p• Administração passa de semanal a

cada duas semanas• Interferência na EFP e IF de

pacientes com IgG kappa

Inibidor de histona deacetilase

Altera a expressão gênica por meio de mecanismos epigenéticos e inibe a degradação proteica

Panabinostate • Diarreia grave/fatal• Isquemia cardíaca• Arritmia cardíaca grave• Trombocitopenia e NP (PVd)

• Aprovado para IP (não refratário) e IMiDs prévios

• Evitar em cardiopatas• Vantagem: VO

* Aciclovir 400 mg 12/12h ou valaciclovir 500 mg/d. ** Pré-medicação: corticoide, antipirético e anti-histamínico. Pós-medicação: corticoide.*** Pré-medicação: bloqueador H2, corticoide, antipirético e anti-histamínico.**** A aspirina é adequada para a maioria dos pacientes, mas, em pacientes que têm maior risco de trombose, optar por heparina de baixo peso molecular ou varfarina199,200,201

ADCC: citotoxicidade celular mediada por anticorpos.

� No geral, deve-se incluir pelo menos uma classe de droga distinta da que foi usada na linha prévia (ou a que o paciente ainda não foi exposto), ten-tando-se combinar pelo menos duas classes diferentes (evidência 2Diii);

� Pacientes com DR prévia maior que seis a nove meses podem ser retra-tados na recaída com as mesmas drogas ± nova droga142,143 (evidência 3iiiDiii); alguns recomendam que esse intervalo seja maior que 12 me-ses (evidência 3iiA);144

� O TCTHA deve ser realizado após o primeiro resgate se o paciente for elegível e não o realizou na primeira linha, resultando em similar SG (evidência 1iiA)145 ou pode ser repetido em pacientes que recaíram com mais de 18 meses após o primeiro TCTHA146 (evidência 1iiDiii)147 (evidência 2A)148 (evidência 3iiA)149 (evidência 1iiDiii) e em pacientes que re-ceberam manutenção de lenalidomida no caso de recaída dentro de 36 meses do primeiro TCTHA;


� Pacientes com doença refratária primária podem alcançar boa resposta com o TCTHA, e a falta de resposta à terapia inicial não impede o transplante;150

� Escolha baseada no regime de indução prévio:• Quando a primeira linha de indução foi baseada em bortezomibe –

TCTHA – nada/consolidação/manutenção ou combinação com bor-tezomibe por período fixo (geralmente 12 meses) (ou seja, não recebeu lenalidomida como manutenção após TCTHA ou Rd contínuo como parte da primeira linha): o tratamento de resgate deve ser à base de IMiDs (preferencialmente espinha dorsal com Rd + terceira droga; se for sensível a bortezomibe, escolher carfilzomibe ou ixazomibe) (evidên-cia 1iiDiii). O protocolo Rd classicamente usado para resgate nesses casos foi inferior em diversos estudos de fase III às combinações Rd tríplices (Tabela 30.11) (evidência 1iiDiii);

• Quando a primeira linha de indução foi com combinação com lenalidomi-da ± bortezomibe – TCTHA – manutenção lenalidomida ou combinação com Rd continua (ou seja, não repetir Rd): o tratamento de resgate deve ser à base de IPs (espinha dorsal com IPs-dexa) (evidência 1iiDiii). O protocolo Vd classicamente usado para resgate nesses casos foi inferior em diversos estudos de fase III às combinações Vd tríplices (Tabela 30.12) (evidência 1iiDiii);

� Uma alternativa para substituir um regime existente por novos medicamentos é adicionar novos medicamentos ao regime existente. Por exemplo, os pacientes que progridem em Rd podem responder à adição de daratumumabe (DRd), bortezomibe (VRd), carfilzomibe (KRd), ixazomibe (IRd) ou elotuzumabe (ERd). Da mesma forma, os pacientes que progridem em Vd podem responder à adição de ciclofosfamida (VCD) ou daratumumabe (DVd);

� Outras opções para tratamento de MM refratário/recaído com duas ou mais recaídas: REP pode ser uma opção para MM refratário a Rd151-153 (RG de 67% a 94%, SLPm: 12 a 27,6 meses, SG 29m); bendamustina-Rd (RG de 52%, SLP 6m);154 bendamustina-VD (RG de 61%, SLP 10m, SG 26m);155 bortezomibe-vorinostat (RG de 56%, SLP de 7,7 meses);156 pomalidomida-D (RG de 31%, SLP de 4 meses, SG de 13 meses);157 pomalidomida-CD (RG de 65%, SLP de 10 meses);158 pomalidomida-VD (RG de 86%, RG de 100% no alto risco, SLP de 14 meses);159 CART-cell; 160,161 venetoclax (RG de 21%, pp se t(11;14) 40%; 61% era refratário a bortezomibe e lenalidomida);162 venetoclax-VD (não refra-tário a bortezomibe com uma a três linhas: RG de 97%, ≥ RPMB de 74%);163 selinexor164 e pembrolizumabe-Rd.165


Tabela 30.11. Tratamento do MM refratário ou recidivado – Estudos de fase III à base de lenalidomida

Estudos POLLUXDRd vs. Rd177,202,203

ASPIREKRd vs. Rd20,191

ELOQUENT-2ERd vs. Rd179,180

TOURMALINE-MM1IRd vs. Rd184

Número de pacientes 286 vs. 283 396 vs. 396 321 vs. 325 360 vs. 362

RG (%) 93 vs. 76(s) 87 vs. 67 (s) 79 vs. 66 (s) 78 vs. 72

≥ RPMB (%) 76 vs. 44 (s) 70 vs. 40 (s) 33 vs. 28 48 vs. 39

≥ CR (%) 43 vs. 19 (s) 32 vs. 9 (s) 4 vs. 7 14 vs. 8

DRM neg (< 10-5) (%) 22 vs. 5 (s) - - -

SLP HR IC 95% 0,37 (0,27-0,52) 0,69 (0,57-0,83) 0,73 (0,6-0,89) 0,74 (0,59-0,94)

SLP (%)Mediana (meses)

18 meses, 76 vs. 49(s)NA vs. 18 (s)

-26 vs. 18 (s)

3 anos, 26 vs. 18(s)19 vs. 15(s)

-21 vs. 15 (s)

DR (meses) NA vs. 17 29 vs. 21 21 vs. 17 21 vs. 15

SG HR IC 95% 0,64 (0,40-1,01) 0,79 (0,63-0,99) 0,77 (0,61-0,97) NA

SG (%)Mediana (meses)

1 ano, 92 vs. 87NA vs. 20 (ts)

2 anos, 73 vs. 65(s)NA vs. NA (s)

3 anos, 60 vs. 53(s)44 vs. 40

-NA vs. NA

Benefício de SLP se:lenalidomida préviarefratário a IMiDs

Sim (sem vantagem na RG)

-

SimSim

SimSim

IMID sim-

Benefício de SLP se:IPP préviorefratário a IPP

SimSim

SimSim

Sim -

Sim-

Benefício de SLP se:refratário a bortezomibe e IMiDs

- Sim - -

Benefício CTG alto risco:SLP (meses)RG (%)≥ RC (%)≥ RPMB (%)

Sim*NA vs. 10 (s)85 vs. 67(ns)

33 vs. 0663 vs. 31

Sim*23 vs. 14 (ts)

79 vs. 6029 vs. 0660 vs. 27

Sim Sim

Mediana para 1a resposta

1 mês vs. 1,3 mês 1,6 mês vs. 2,3 meses 2,8 meses vs. 3,8 meses

1,1 mês vs. 1,9 mês

(s): significativo, ou seja, p < 0,05; (ts): tendência a ser significativo; (ns): não significativo; NA: não alcançado; RG: resposta global; RPMB: resposta parcial muito boa; RC: resposta completa; DRM: doença residual mínima; SLP: sobrevida livre de progressão; HR: hazard ratio; DR: duração da resposta; SG: sobrevida global; IC: intervalo de confiança; TCTHA: transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogo; IMiD: imunomodulador; IP: inibidor de proteassoma; CTG: citogenética. * t(4;14), t(14;16), ou del17p. Obs.: Pouco mais de 50% fez TCTHA prévio, menos de 20% tinham usado lenalidomida e cerca de 40% tinham usado talidomida (pouco mais de 50% tinham usado IMiDs prévios), entre 66% e 86% tinham usado IP prévio, cerca de 40% tinham usado IP + IMiD prévio (Pollux e ASPIRE), menos de 20% tinham CTG de alto risco (exceto ELOQUENT-2 ~40%).


Tabela 30.12. Tratamento do MM refratário ou recidivado – Estudos de fases II e III à base de inibidor de proteassoma

Estudos CASTORDVd vs. Vd

Fase III178,202,203

ENDEAVORKd vs. Vd Fase III75

PANORAMA 1PVd vs. Vd

Fase III placebo/duplo-cego182,183

EVd vs. Vd(N = 77 vs. 75)

Fase II181

Número de pacientes 251 vs. 247 464 vs. 465 387 vs. 381

ORR (%) 83 vs. 63 (s) 77 vs. 63 (s) 61 vs. 55(ns) 66 vs. 63(ns)

≥ RPMB(%) 59 vs. 29 (s) 54 vs. 29(s) 28 vs. 16(s) 36 vs. 27(s)

≥ CR(%) 19 vs. 9 (s) 13 vs. 6 (s) 11 vs. 6 4 vs. 4(ns)

DRM neg (< 10-5) (%) 7 vs. 2 (s) - - -

SLP HR IC 95% 0,39 (0,28-0,53) 0,53 (0,44-0,65) 0,63 (0,52-0,76) 0,72 (0,59-0,88)

SLP (%)Mediana (meses)

1 ano, 61 vs. 27 (s)NA vs. 7 (s)

1 ano, 63 vs. 48 (s)19 vs. 9 (s)

-12 vs. 8(s)

2 anos, 18 vs. 11 (ns)10 vs. 7 (ns)

DR (meses) NA vs. 8 21 vs. 10 13 vs. 11 11 vs. 9 (s)

OS HR IC 95% 0,77 (0,47-1,26) 0,79 (0,58- 1,08) 0,94 (0,78- 1,14) 0,61 (0,32- 1,15)

SGMediana

NA vs. NA-

- -34 vs. 30 (ns)

2 anos, 73 vs. 66 (ns)-

CTG alto risco (%) 23 vs. 21 21 vs. 24 NR 0 vs. 7

Benefício SLP se: lenalidomida préviarefratário a IMiD

-Sim

SimLena sim

IMID sim-

-sim

Benefício SLP se:IPP préviorefratário a IPP

Sim-

SimSim

Sim-

Sim-

Benefício SLP se refratário a bortezimibe e IMiD

- - Sim -

Benefício de CTG alto risco:SLP (meses)

Sim 11 vs. 7 (s)

Sim-

Sim-

--

Mediana 1a resposta (meses)

0,9 vs. 1,6 1,1 vs. 1,1 1,5 vs. 2 1,4 vs. 1,5

(s): significativo, ou seja, p < 0,05; (ts): tendência a ser significativo; (ns): não significativo; NA: não alcançado; RG: resposta global; RPMB: resposta parcial muito boa; RC: resposta completa; DRM: doença residual mínima; SLP: sobrevida livre de progressão; HR: hazard ratio; DR: duração da resposta; SG: sobrevida global; IC: intervalo de confiança; TCTHA: transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogo; IMiD: imunomodulador; IP: inibidor de proteassoma; CTG: citogenética. Nota: Pouco mais de 50% tinham TCTHA prévio (exceto 20% a 30% no Endeavor), mais de 70% usaram IMiDs prévios, sendo ~40% lenalidomida no Endeavor. Cerca de 50% usaram IPs prévios (~70% no CASTOR). IP + IMiDs prévios de 20% a 30% (sendo ~50% no CASTOR e não avaliado no EVd).


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30 Capítulo · O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna ainda incurável caracterizada...

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