Universidade de Lisboa -...

A impressão desta dissertação foi aprovada pela Comissão Coordenadora do Conselho Científico da Faculdade de Medicina de Lisboa em reunião de 8 de Abril de 2009.

Óxido nítrico exalado em doentes com SAHOS

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Universidade de Lisboa

Faculdade de Medicina de Lisboa

ÓÓXXIIDDOO NNÍÍTTRRIICCOO EEXXAALLAADDOO EEMM DDOOEENNTTEESS CCOOMM

SSÍÍNNDDRROOMMEE DDEE AAPPNNEEIIAA//HHIIPPOOPPNNEEIIAA OOBBSSTTRRUUTTIIVVAA

DDOO SSOONNOO

Ana Rita Tavares Dias

Curso de Mestrado em Ciências do Sono

Todas as afirmações efectuadas no presente documento são da exclusiva

responsabilidade do seu autor, não cabendo qualquer responsabilidade à

Faculdade de Medicina de Lisboa pelos conteúdos nele apresentados.

Dissertação orientada por: Prof.ª Doutora Cristina Bárbara

Prof.ª Doutora Teresa Paiva


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RREESSUUMMOO

Introdução: A fracção exalada do óxido nítrico ou óxido nítrico exalado (FENO) é

um marcador de inflamação da via aérea. Tendo em consideração os eventos

respiratórios recorrentes que ocorrem durante o sono nos doentes com Síndrome

de Apneia/Hipopneia Obstrutiva do Sono (SAHOS), é esperada a existência de

níveis elevados de FENO.

Objectivos: Verificar se os níveis de FENO numa amostra de doentes com

SAHOS se encontram elevados e identificar possíveis variações dos níveis de

FENO ao longo do dia.

Métodos: Os níveis de FENO foram determinados antes (22:30 h) e depois (7:30h)

da polissonografia em 89 indivíduos com SAHOS e 30 controlos, todos do sexo

masculino e não fumadores. Num subgrupo de doentes e indivíduos saudáveis

(n=62) os valores de FENO foram também determinados às 12:30 h e às 17:30 h.

Todos os indivíduos preencheram um questionário clínico, com preenchimento da

Escala de sonolência de Epworth, e um questionário de cefaleias. O grupo de

doentes com SAHOS apresentou uma média etária de 45,1 ± 7,7 anos, um índice

de distúrbio respiratório (RDI) médio de 34,5 ± 26,9 eventos/h e um índice de

massa corporal (IMC) médio de 30,9 ± 4,6 Kg/m2. No grupo de controlo, a média

etária foi de 33,1 ± 6,4 anos, o RDI médio de 2,5 ± 1,5 eventos/h e o IMC médio

de 25,5 ± 4,2kg/m2.


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Resultados: Nos doentes com SAHOS os níveis de FENO foram superiores aos

registados nos indivíduos saudáveis: 7:30 h (SAHOS: 25.8 ± 15.8 ppb / Controlos:

18.1 ± 7.3 ppb; p=0.005); 12:30 h (SAHOS: 25,4 ± 17.2 ppb / Controlos: 16,0 ± 5.2

ppb; p=0.013) e 22:30 h (SAHOS: 23.6 ± 13.9 ppb / Controlos: 16.3 ± 7.4 ppb;

p=0.005). Os níveis de FENO diminuíram durante o dia em ambos os grupos, com

um decréscimo médio entre as determinações da manhã e da noite de -2,4 ± 6,9

ppb (p<0,005) nos doentes com SAHOS e -1,8 ± 4,4 ppb (p<0,039) no grupo de

indivíduos saudáveis. A descida dos valores de FENO foi também significativa nos

doentes com SAHOS entre as determinações das 7:30h-17:30h (-2,5 ± 6,1ppb;

p=0,009), das 12:30 h - 17:30 h (-2,6 ± 5,8 ppb; p=0,004) e das 12:30 h-10:30 h (-

2,6 ± 5,4 ppb; p=0,004), bem como no grupo de controlo entre as 12:30 h-22:30 h

(-1,9 ± 2,9 ppb; p=0,022). Não se constataram diferenças significativas nos

valores de FENO tendo em conta a presença ou não de cefaleias, de sonolência

diurna ou de acordo com a gravidade da SAHOS. A presença de eventos

respiratórios (RDI e IAH) e o IMC nos doentes com SAHOS não se correlacionou

com os níveis de FENO.

No grupo de doentes verificou-se uma correlação negativa entre a saturação de

O2 mínima e os níveis de FENO medidos pela manhã (p=0,027; rho=-0,238) e à

noite (p=0,021; rho=-0,245) e uma correlação positiva com a percentagem de

saturação de O2 inferior a 90% (manhã: p=0,041; rho=0,221 e noite: p=0,028;

rho=0,235).

Numa análise de regressão linear multivariada, a idade foi a única variável que

explicou as diferenças nos níveis de FENO entre os grupos de doentes e de


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controlo, com os níveis mais elevados verificados nos indivíduos de faixa etária

superior ( r2=0,21; p=0,013).

Conclusão: Neste estudo detectou-se um padrão de variação circadiária nos

níveis de FENO, quer em indivíduos saudáveis, quer em doentes com SAHOS,

com um decréscimo dos níveis de FENO ao longo do dia.

Os níveis superiores de FENO em doentes com SAHOS foram influenciados pela

idade e não pelos eventos respiratórios que ocorrem durante o sono.

Atendendo a que as variações de FENO não parecem ser explicadas nem pela

SAHOS, nem pela sua gravidade, a determinação de FENO não pode ser utilizada

como marcador biológico de inflamação na VAS, neste grupo de doentes.

Palavras chave: SAHOS, FENO, idade, padrão circadiário


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AABBSSTTRRAACCTT

Background: Fractional exhaled nitric oxide (FENO) is a marker of airway

inflammation. Due to sleep repetitive apneas, Obstructive Sleep Apnea (OSA)

patients are expected to have morning elevated levels of FENO.

Objectives: To evaluate if FENO levels are elevated in a group of OSA patients

and study diurnal variation in FENO in these patients and in healthy subjects.

Methods: FENO levels were determined before (10:30 pm) and after overnight

polysomnography (07:30 am) in 89, non smoking OSA male patients with a mean

age: 45.1 ± 7.7 years, a mean body mass index (BMI): 30.9 ± 4,6 Kg/m2 and a

mean respiratory disturbance index (RDI): 34.5 ± 26.9/h, and also in 30 healthy

male subjects (mean age 33.1 ± 6.4 years; mean BMI 25,5 ± 4,2 kg/m2 and mean

RDI: 2.5 ± 1.5/h). In a subgroup of OSA and healthy subjects (n=62) FENO was

also determined at 12:30 pm and 05:30 pm. All subjects filled in a clinical form with

the Epworth Sleepiness Scale (ESS) and a headache questionnaire.

Results: OSA patients had higher FENO compared to healthy subjects: 7.30 am

(OSA: 25.8 ± 15.8 / Healthy: 18.1 ± 7.3 ppb; p=0.005); 12:30 pm (OSA: 25,4 ±

17.2 / Healthy: 16,0 ± 5.2 ppb; p=0.013) and 10:30pm (OSA: 23.6 ± 13.9 / Healthy:

16.3 ± 7.4 ppb; p=0.005). FENO levels decreased during the day with a mean

decrease between morning and evening of -2,4 ± 6,9ppb (p<0,005) in OSA

patients and -1,8 ± 4,4ppb (p<0,039) in healthy subjects. Decrease of FENO was

also statistically significant in OSA between 7:30 am - 05:30 pm (-2,5 ± 6,1 ppb;


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p=0,009), 12:30 pm - 05:30 pm (-2,6 ± 5,8 ppb; p=0,004) and 12:30 pm - 10:30 pm

(-2,6 ± 5,4 ppb; p=0,004) and in controls between 12:30 pm - 10:30 pm (-1,9 ± 2,9

ppb; p=0,022). In OSA group there was a significant negative correlation with the

minimal O2 saturation and FENO (morning: p=0,027; rho=-0,238; evening: p=0,021;

rho=-0,245) and positive for the % O2 saturation <90% (morning: p=0,041;

rho=0,221; evening: p=0,028; rho=0,235). There were no differences in FENO

values concerning presence of headache, sleepiness by Epworth and OSA

severity. RDI, IAH and BMI were not correlated with FENO on patients with OSA. In

a regression analysis model, age was the only variable that explained the

differences between OSA and healthy subjects (r2=0,21; p=0,013).

Conclusion: OSA patients and healthy subjects showed a circadian pattern of

FENO with a decrease of values throughout the day. Higher FENO values in OSA

patients seem to be explained by age and not by respiratory events. No other

significant differences were detected, therefore the role of FENO as a inflammatory

marker of OSA was not confirmed by our data.

Key words: OSA, FENO, age, circadian pattern


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ÍÍNNDDIICCEE

RReessuummoo .................................................................................................................................................................................................................................... 55

AAbbssttrraacctt .................................................................................................................................................................................................................................... 88

ÍÍnnddiiccee ddee TTaabbeellaass .................................................................................................................................................................................................. 1155

ÍÍnnddiiccee ddee FFiigguurraass .................................................................................................................................................................................................... 1177

SSiiggllaass ee aabbrreevviiaattuurraass ........................................................................................................................................................................................ 1188

II –– IINNTTRROODDUUÇÇÃÃOO .......................................................................................................................................................................................................... 2211

IIII –– EESSTTAADDOO AACCTTUUAALL DDOO CCOONNHHEECCIIMMEENNTTOO ................................................................................................................................ 2255

11.. SSíínnddrroommee ddee AAppnneeiiaa//HHiippooppnneeiiaa OObbssttrruuttiivvaa ddoo SSoonnoo .......................................................................... 2266

1.1 Epidemiologia .......................................................................................... 30

1.1.1 Principais factores de risco epidemiológico ...................................... 31

1.2 Fisiopatologia ........................................................................................... 34

1.2.1 Roncopatia ........................................................................................ 38

1.2.2 Inflamação da via aérea .................................................................... 40

1.3 Clínica e diagnóstico da SAHOS ............................................................. 44


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22.. ÓÓxxiiddoo nnííttrriiccoo nnoo aarr eexxaallaaddoo ...................................................................................................................................................... 4499

2.1 Fisiologia do óxido nítrico ........................................................................ 49

2.2 Fracção exalado do óxido nítrico (FENO) .................................................. 52

2.2.1 Determinação dos níveis de FENO ..................................................... 55

2.2.2 Reproductibilidade e variação diurna ................................................ 59

2.2.3 Valores de referência ........................................................................ 60

2.2.4 Factores que influenciam o FENO ...................................................... 63

2.3 FENO e SAHOS ........................................................................................ 67

IIIIII –– OOBBJJEECCTTIIVVOOSS EE MMEETTOODDOOLLOOGGIIAA ...................................................................................................................................................... 6699

11.. OObbjjeeccttiivvooss ee ccoonncceeppttuuaalliizzaaççããoo ddaa iinnvveessttiiggaaççããoo ........................................................................................ 7700

1.1 Selecção de doentes com SAHOS e controlos ........................................ 73

1.1.1 Princípios éticos e formais ................................................................ 75

22.. MMaatteerriiaall ee mmééttooddooss ................................................................................................................................................................................ 7766

2.1 Desenho de estudo .................................................................................. 76

2.1.1 Questionários utilizados na recolha de dados .................................. 78

2.1.2 Polissonografia (PSG) ...................................................................... 79

2.1.3 Determinação dos níveis de FENO .................................................... 82


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2.2 Tratamento e análise dos dados .............................................................. 86

IIVV –– RREESSUULLTTAADDOOSS .................................................................................................................................................................................................... 9911

11.. CCaarraacctteerrííssttiiccaass ggeerraaiiss ddooss ddooeenntteess ccoomm SSAAHHOOSS ee ccoonnttrroollooss .............................................. 9922

22.. PPaarrââmmeettrrooss ppoolliissssoonnooggrrááffiiccooss .............................................................................................................................................. 9944

33.. NNíívveeiiss ddee FFEENNOO nnaa SSAAHHOOSS ee nnoo ggrruuppoo ddee ccoonnttrroolloo .............................................................................. 9966

44.. VVaarriiaaççããoo nnooss nníívveeiiss ddee FFEENNOO aaoo lloonnggoo ddoo ddiiaa nnaa SSAAHHOOSS ee nnoo ggrruuppoo ddee

ccoonnttrroolloo .......................................................................................................................................................................................................................... 9988

55.. VVaarriiaaççããoo nnooss nníívveeiiss ddee FFEENNOO ddee aaccoorrddoo ccoomm aa ggrraavviiddaaddee ddaa SSAAHHOOSS ................ 110022

66.. VVaarriiaaççããoo nnooss nníívveeiiss ddee FFEENNOO ddee aaccoorrddoo ccoomm aa ssaattuurraaççããoo ddee OO22 .................................. 110055

77.. PPrreesseennççaa ddee ssiinnttoommaass ddee SSAAHHOOSS ee nníívveeiiss ddee FFEENNOO ...................................................................... 110066

7.1 Sonolência diurna excessiva ................................................................. 106

7.2 Cefaleias matinais ................................................................................. 107

88.. CCoorrrreellaaççõõeess eennttrree oo IIMMCC,, aa iiddaaddee ee ooss nníívveeiiss ddee FFEENNOO .............................................................. 110088

99.. IInnfflluuêênncciiaa ddaa iiddaaddee nnooss nníívveeiiss ddee FFEENNOO .............................................................................................................. 111100

VV –– DDIISSCCUUSSSSÃÃOO ...................................................................................................................................................................................................... 111155


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VVII –– CCOONNCCLLUUSSÕÕEESS .............................................................................................................................................................................................. 113311

AAggrraaddeecciimmeennttooss ............................................................................................................................................................................................ 113333

RReeffeerrêênncciiaass bbiibblliiooggrrááffiiccaass .............................................................................................................................................................. 113355

AAnneexxooss ........................................................................................................................................................................................................................ 115511


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ÍÍNNDDIICCEE DDEE TTAABBEELLAASS

TTaabbeellaa 11.. CCllaassssiiffiiccaaççããoo IInntteerrnnaacciioonnaall ddooss DDiissttúúrrbbiiooss ddoo SSoonnoo –– IICCSSDD,, 22000055 ...... 2277

TTaabbeellaa 22.. MMaarrccaaddoorreess iinnffllaammaattóórriiooss .................................................................................................................................... 4422

TTaabbeellaa 33.. PPrriinncciippaaiiss mmaanniiffeessttaaççõõeess ddaa SSAAHHOOSS ................................................................................................ 4444

TTaabbeellaa 44.. MMoonniittoorriizzaaççããoo rreeccoommeennddaaddaa ppaarraa aa PPSSGG .................................................................................. 4477

TTaabbeellaa 55.. CCrriittéérriiooss ddee ggrraavviiddaaddee ddaa SSAAHHOOSS .......................................................................................................... 4488

TTaabbeellaa 66.. PPrriinncciippaaiiss ffaaccttoorreess qquuee iinnfflluueenncciiaamm oo FFEENNOO .............................................................................. 6644

TTaabbeellaa 77.. MMeeddiiddaass ddee rreeggiissttoo uuttiilliizzaaddaass nnaa PPSSGG .............................................................................................. 8800

TTaabbeellaa 88.. CCoonnssuummíívveeiiss uuttiilliizzaaddooss nnaa ddeetteerrmmiinnaaççããoo ddooss nníívveeiiss ddee FFEENNOO ...................... 8833

TTaabbeellaa 99.. VVaarriiáávveeiiss eemm eessttuuddoo .................................................................................................................................................... 8899

TTaabbeellaa 1100.. CCaarraacctteerrííssttiiccaass ccllíínniiccaass ee aannttrrooppoommééttrriiccaass ddooss ddooeenntteess ccoomm SSAAHHOOSS

ee ddoo ggrruuppoo ddee ccoonnttrroolloo ............................................................................................................................................................................ 9922

TTaabbeellaa 1111.. VVaarriiáávveeiiss ppoolliissssoonnooggrrááffiiccaass ddee ddooeenntteess ccoomm SSAAHHOOSS ee CCoonnttrroollooss .... 9955

TTaabbeellaa 1122.. NNíívveeiiss ddee FFEENNOO ((ppppbb)) ddee ddooeenntteess ccoomm SSAAHHOOSS ee CCoonnttrroollooss ........................ 9966

TTaabbeellaa 1133.. CCoommppaarraaççõõeess iinnttrraaiinnddiivviidduuaaiiss eennttrree aass ddeetteerrmmiinnaaççõõeess ddee FFEENNOO ((ppppbb))

…… .............................................................................................................................................................................................................................................. 9988


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TTaabbeellaa 1144.. MMééddiiaa ddaass ddiiffeerreennççaass iinnttrraaiinnddiivviidduuaaiiss nnaass vváárriiaass ddeetteerrmmiinnaaççõõeess ddee

FFEENNOO ((ppppbb)) .............................................................................................................................................................................................................. 110011

TTaabbeellaa 1155.. GGrraavviiddaaddee ddaa SSAAHHOOSS ee nníívveeiiss ddee FFEENNOO ((ppppbb)) .............................................................. 110033

TTaabbeellaa 1166.. CCoorrrreellaaççõõeess eennttrree oo FFEENNOO ee ooss eevveennttooss rreessppiirraattóórriiooss nnaa SSAAHHOOSS .. 110033

TTaabbeellaa 1177.. CCoorrrreellaaççõõeess eennttrree oo FFEENNOO ee aa ssaattuurraaççããoo ddee OO22 nnaa SSAAHHOOSS ...................... 110055

TTaabbeellaa 1188.. NNíívveeiiss ddee FFEENNOO ee ssiinnttoommaass ddaa SSAAHHOOSS ((ssoonnoollêênncciiaa ee cceeffaalleeiiaass)) .. .... 110066

TTaabbeellaa 1199.. CCoorrrreellaaççõõeess eennttrree oo FFEENNOO,, oo IIMMCC ee aa iiddaaddee nnaa SSAAHHOOSS ................................ 110088

TTaabbeellaa 2200.. CCoorrrreellaaccõõeess eennttrree oo FFEENNOO ee aa iiddaaddee,, IIMMCC,, EEssccaallaa ddee EEppwwoorrtthh,, IIAAHH,,

RRDDII ee SSaatt.. OO22 mmíínn nnaa ttoottaalliiddaaddee ddooss iinnddiivvíídduuooss ((nn==111199)) .................................................................. 111111

TTaabbeellaa 2211.. AAnnáálliissee ddee rreeggrreessssããoo lliinneeaarr mmuullttiivvaarriiaaddaa ddee FFEENNOO .................................................. 111122

TTaabbeellaa 2222.. EEssttuuddooss qquuee aavvaalliiaamm ooss nníívveeiiss ddee FFEENNOO nnaa SSAAHHOOSS .......................................... 111188


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ÍÍNNDDIICCEE DDEE FFIIGGUURRAASS

FFiigguurraa 11.. TTrraaççaaddoo ppoolliissssoonnooggrrááffiiccoo ddee ddooeennttee ccoomm SSAAHHOOSS .......................................................... 2299

FFiigguurraa 22.. VViiaa aaéérreeaa ssuuppeerriioorr .............................................................................................................................................................. 3355

FFiigguurraa 33.. IInntteerraaccççããoo eennttrree iinnffllaammaaççããoo,, SSAAHHOOSS ee ccoommpplliiccaaççõõeess ccaarrddiioovvaassccuullaarreess

...................................................................................................................................................................................................................................................... 4433

FFiigguurraa 44.. DDiiffeerreenntteess iissooffoorrmmaass ddaa eennzziimmaa ssiinntteettaassee ddee NNOO ............................................................ 5500

FFiigguurraa 55.. PPrroodduuççããoo ddaa ffrraaccççããoo eexxaallaaddaa ddee NNOO ((FFEENNOO)) ............................................................................ 5522

FFiigguurraa 66.. RReeaaccççããoo qquuee ooccoorrrree nnoo pprroocceessssoo ddee qquuiimmiilluummiinneessccêênncciiaa .................................. 5566

FFiigguurraa 77.. NNíívveeiiss ddee NNOO ddeetteerrmmiinnaaddooss ppoorr qquuiimmiilluummiinneessccêênncciiaa nnaa vviiaa aaéérreeaa ........ 5577

FFiigguurraa 88.. DDeesseennhhoo ddee eessttuuddoo ........................................................................................................................................................ 7777

FFiigguurraa 99.. EEssccaallaa ddee ssoonnoollêênncciiaa ddiiuurrnnaa ddee EEppwwoorrtthh ...................................................................................... 7788

FFiigguurraa 1100.. AAnnaalliissaaddoorr ddee FFEENNOO ee mmóódduulloo ddee ccoonnttrroolloo ddoo ddéébbiittoo eexxppiirraattóórriioo .............. 8833

FFiigguurraa 1111.. RReeggiissttoo ddee FFEENNOO nnuumm ddooeennttee ccoomm SSAAHHOOSS ............................................................................ 8855

FFiigguurraa 1122.. DDiissttrriibbuuiiççããoo ddooss vvaalloorreess mmééddiiooss ddee FFEENNOO,, ddeetteerrmmiinnaaddooss aaoo lloonnggoo ddoo

ddiiaa,, eemm ccaaddaa uumm ddooss ggrruuppooss ((SSAAHHOOSS ee CCoonnttrroollooss)) ................................................................................ 110000

FFiigguurraa 1133.. DDiissttrriibbuuiiççããoo ddaa ggrraavviiddaaddee ddaa SSAAHHOOSS ........................................................................................ 110022

FFiigguurraa 1144.. DDiissttrriibbuuiiççããoo ddooss nníívveeiiss ddee FFEENNOO ddee aaccoorrddoo ccoomm oo RRDDII nnaa SSAAHHOOSS 110044

FFiigguurraa 1155.. DDiissttrriibbuuiiççããoo ddooss nníívveeiiss ddee FFEENNOO ddee aaccoorrddoo ccoomm aa iiddaaddee ................................ 111133


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SSIIGGLLAASS EE AABBRREEVVIIAATTUURRAASS

AASM - American Academy of Sleep Medicine

ATS – American Thoracic Society

cNOS – enzima sintetase de óxido nítrico do tipo constitutivo

DPOC – doença pulmonar obstrutiva crónica

ECG – electrocardiograma

EEG - electroencefalograma

EMG – electromiograma

eNOS – enzima sintetase de óxido nítrico do tipo endotelial

EOG – electrooculograma

ERS - European Respiratory Society

FENO - fracção exalada de óxido nítrico

IAH - índice de apneia/hipopneia

ICSD – International Classification of Sleep Disorders

IDM – índice de despertares e microdespertares

IMC – índice de massa corporal

iNOS – enzima sintetase de óxido nítrico do tipo indutível

nNOS – enzima sintetase de óxido nítrico do tipo neuronal


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NO – óxido nítrico

NOS - enzima sintetase de óxido nítrico

NREM – non-rapid eye movement

ODI – índice de dessaturação de oxigénio

O2 - oxigénio

ppb – partes por bilião

PSG – polissonografia

RDI – respiratory disturbance index (índice de distúrbio respiratório)

REM – rapid eye movement

RERA - respiratory effort related arousal

SAHOS – síndrome de apneia/hipopneia obstrutiva do sono

Sat. O2 – saturação de oxigénio

VAS – via aérea superior


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21

II -- IINNTTRROODDUUÇÇÃÃOO


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11.. IInnttrroodduuççããoo

Quando, em 1836, o novelista Charles Dickens descreveu pela primeira vez um

rapaz obeso, com sonolência diurna excessiva, grande ressonador e com

provável insuficiência cardíaca,11 o sono era visto como um estado de inactividade

cerebral e o conhecimento dos distúrbios do sono era muito limitado. Na verdade,

a investigação na área das ciências do sono só teve um crescimento significativo

na última metade do século passado com o aparecimento da Polissonografia

(PSG) e com a descrição de diversas síndromes clínicas.

A comunidade científica considera, de forma unânime, que o sono é uma

necessidade básica do organismo, sendo a Síndrome de Apneia/Hipopneia

Obstrutiva do Sono (SAHOS), uma patologia associada a alterações

neuropsicológicas que podem ser responsáveis por acidentes laborais e de

viação, por dificuldades de relacionamento familiar e social e por redução da

qualidade de vida. A SAHOS associa-se também a complicações cardíacas,

condicionando um aumento da morbilidade e mortalidade

cardiovascular.12,20,44,45,94

A SAHOS é caracterizada por episódios recorrentes de cessação total ou parcial

do fluxo aéreo oro-nasal, secundários a um colapso da via aérea superior (VAS)

durante o sono e que são acompanhados de esforço respiratório, terminando com

frequência em despertares.5 Este distúrbio do sono é reconhecido como

heterogéneo, de incrível complexidade e com inúmeros factores que podem


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contribuir para a sua fisiopatologia, nomeadamente a inflamação local da VAS. O

processo inflamatório parece ser causado por vibração dos tecidos moles da VAS

que definem a roncopatia e por trauma mecânico, resultante das variações nas

pressões faríngeas intraluminais e das contracções musculares contra uma VAS

ocluída.2,22,88,101 A hipóxia intermitente, secundária aos eventos respiratórios e a

reoxigenação subsequente são fenómenos também descritos como responsáveis

pela instalação de um processo inflamatório crónico ao nível da VAS dos doentes

com SAHOS.27,68

Este conhecimento levou-nos a formular a hipótese de que a avaliação da

inflamação da VAS, mediante técnicas não invasivas, permitiria, de forma

indirecta, avaliar a gravidade da SAHOS.

A evolução tecnológica permitiu o desenvolvimento de técnicas de monitorização

não invasiva da inflamação da via aérea, nomeadamente a fracção exalada do

óxido nítrico (FENO). No entanto, a sua aplicação para a avaliação da inflamação

da via aérea em doentes com SAHOS não tem sido alvo de muitos estudos na

literatura.1,28,32,86

Tendo em conta a elevada morbilidade e mortalidade associada à SAHOS12,20,44,45

é fundamental o esclarecimento dos mecanismos fisiopatológicos desta entidade,

na perspectiva do desenvolvimento das diversas opções diagnósticas e

terapêuticas.

Assim, procedeu-se à elaboração deste projecto, sendo a inflamação da VAS nos

doentes com SAHOS e o Óxido Nítrico (NO) no ar exalado os focos temáticos

centrais.


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A investigação foi baseada na pesquisa bibliográfica que se entendeu de maior

interesse, tendo em consideração que o número de estudos relacionados com o

tema “NO exaldo na SAHOS” é bastante limitado. Assim foram analisadas:

a) publicações recentes sobre a SAHOS e a monitorização da inflamação da

VAS, nomeadamente a fracção exalada de óxido nítrico (FENO);

b) artigos e recomendações de associações internacionais credenciadas na

área da SAHOS e de FENO, nomeadamente a American Academy of Sleep

Medicine (AASM), a European Respiratory Society (ERS) e a American

Thoracic Society (ATS);

c) estudos efectuados por investigadores Portugueses na SAHOS e no NO no

ar exalado;

d) pesquisa online, com recurso a palavras-chave dos temas referidos,

através da base de dados da Medline/PubMed.


25

IIII -- EESSTTAADDOO AACCTTUUAALL DDOO CCOONNHHEECCIIMMEENNTTOO


26

1. Síndrome de Apneia/Hipopneia Obstrutiva do Sono

O termo Síndrome de Apneia Obstrutiva do Sono foi descrito por Guilleminault em

1976, embora existam referências de paragens respiratórias durante o sono, em

publicações anteriores.11

Actualmente considerado um problema de saúde pública e principal causa

orgânica de sonolência diurna,63,78 esta patologia é presentemente designada de

Síndrome de Apneia/Hipopneia Obstrutiva do Sono (SAHOS) e, dadas as suas

características, é uma doença crónica, que está inserida no grupo dos distúrbios

respiratórios relacionados com o sono, segundo a Classificação Internacional dos

Distúrbios do Sono (ICSD) da AASM4 (Tabela 1).

Como referido anteriormente, a SAHOS é caracterizada por episódios repetidos

de obstrução total ou parcial da VAS, que ocorrem no período do sono e que

estão associados a movimentos toraco-abdominais, que reflectem o esforço

respiratório para vencer a limitação ou ausência de fluxo oro-nasal, resultando

frequentemente em despertares.5

Estes episódios, segundo o Manual of the Scoring of Sleep and Associated

Events da AASM30, são designados de apneia, quando se verifica um decréscimo

superior a 90% do fluxo aéreo, num período igual ou superior a 10 segundos

(Figura 1) e hipopneia, quando se verifica uma redução maior ou igual a 30% do

fluxo aéreo, com igual duração e associada a uma dessaturação da

oxihemoglobina de no mínimo 4%, relativamente ao início do evento.


27

Tabela 1. Classificação Internacional dos Distúrbios do Sono - ICSD, 2005

Insónias

Distúrbios respiratórios relacionados com o sono Hipersónias (não relacionadas com distúrbios respiratórios)

Distúrbios do ritmo circadiário do sono

Parassónias

Distúrbios do movimento relacionados com o sono

Sintomas isolados, aparentemente variantes do normal

Outros distúrbios do sono

Fonte: AASM,4 2005

Em alternativa, o referido manual define hipopneia como uma diminuição superior

ou igual a 50% do fluxo, num período mínimo de 10 segundos, associado a 3% de

dessaturação de oxigénio (O2) e/ou a um microdespertar.30

As apneias podem ser classificadas em obstrutivas, mistas ou centrais. Nos

eventos obstrutivos, o período de ausência de fluxo aéreo oro-nasal está

associado à manutenção ou aumento do esforço respiratório, contrariamente às

apneias centrais em que há ausência dos movimentos toraco-abdominais. Nas

apneias mistas, os referidos movimentos estão ausentes no início do evento e

surgem no final deste.30

Pode ainda classificar-se um outro evento respiratório, designado de respiratory

effort related arousal (RERA), ou seja, despertar relacionado com esforço

respiratório. Este evento é caracterizado por uma sequência de ciclos

respiratórios associados a um aumento progressivo do esforço respiratório e/ou a


28

um achatamento da curva do sensor de pressão nasal, conduzindo a um

microdespertar.30

A quantificação do número total de apneias e hipopneias por hora de sono

constitui o índice de apneia/hipopneia (IAH). Quando a este parâmetro se associa

o número de RERA’s, obtém-se o índice de distúrbio respiratório (RDI).


29

Figura 1. Traçado polissonográfico de doente com SAHOS 1ª imagem: registo de 4 minutos, onde se salientam 8 apneias obstrutivas associadas a períodos de

dessaturação de O2 (equipamento: Embla S7000); EEG – electroencefalograma, sat. O2- saturação de

oxigénio.

2ª imagem: ampliação de registo anterior, com representação de 26 segundos. Apneia do tipo obstrutivo que

termina em microdespertar.

EEG

Ronco

Fluxo nasal

Esforço torácico e abdominal

Sat. O2

Pulso


30

1.1. Epidemiologia

Paralelamente à epidemia da obesidade na sociedade actual, tem-se verificado

um aumento da prevalência da SAHOS, sendo um distúrbio amplamente

conhecido pela sua elevada morbilidade e mortalidade.12,20,44,45,94

Uma revisão recente dos estudos epidemiológicos publicados encontrou uma

prevalência média de 3 a 7% nos homens adultos e 2 a 5% nas mulheres, na

população geral, quando considerada a presença de SAHOS associada a

hipersonolência diurna.94 O estudo mais referido neste campo é o de Young,120

que estima uma prevalência de 4% no sexo masculino e de 2% no sexo feminino.

Apesar da variabilidade de metodologias utilizadas nos estudos de prevalência,

tem sido unanimamente considerado que é uma patologia subdiagnosticada, com

elevados custos individuais e para a saúde pública. Verifica-se uma maior

incidência em obesos e em idades avançadas, não revelando os trabalhos

realizados em diversas regiões do mundo, diferenças significativas entre os

países desenvolvidos e os países em vias de desenvolvimento.94

Em Portugal, Joana Teixeira,110 no âmbito da sua tese de mestrado intitulada

“SAHOS um problema de saúde pública,” aplicou um questionário a 975

indivíduos residentes em Portugal continental, baseado nos sintomas

habitualmente associados à SAHOS, com o objectivo de estimar a prevalência

desta doença. Os resultados obtidos estimaram uma prevalência num intervalo

entre 2,2 a 7,9%, valores estes semelhantes aos da literatura internacional.


31

1.1.1. Principais factores de risco epidemiológico

Existem características fisiológicas que são promotoras do risco epidemiológico,

como sejam a obesidade, o sexo e a idade.35,38 A configuração facial é também

preponderante, sendo uma das possíveis explicações para algumas das

diferenças epidemiológicas verificadas entre raças. Os estudos parecem revelar

uma maior prevalência da SAHOS nos asiáticos e indivíduos de raça negra

relativamente aos indivíduos caucasianos.94

Obesidade

Existem inúmeros estudos epidemiológicos que relacionam a obesidade com a

prevalência da SAHOS, havendo uma correlação positiva entre estas duas

entidades. Num estudo recente, Young concluiu que um índice de massa corporal

(IMC) superior a 25 kg/m2 ocorria em 58% dos distúrbios respiratórios do sono.121

A obesidade é o principal factor de risco para o desenvolvimento da SAHOS em

ambos os sexos.35,79,94 A gordura acumulada em torno da faringe diminui o seu

calibre e aumenta a sua colapsibilidade.35,38 Além disso, a gordura abdominal

reduz a capacidade residual funcional35 e a gordura visceral parece estar

relacionada com o aumento do risco de desenvolvimento da SAHOS.121

Alterações ligeiras de peso são determinantes para a progressão ou regressão da

doença. Exemplo disso é o Wisconsin Sleep Cohort Study,89 realizado em

doentes com distúrbios respiratórios do sono, num período de 4 anos, em que se

verificou que um aumento de 10% do peso, implicou o agravamento do IAH em


32

32%, levando a um risco 6 vezes superior de desenvolver SAHOS moderada a

grave. Por outro lado, um decréscimo de 10% no peso esteve associado à

diminuição em 26% do IAH.

Outro estudo relevante e que corrobora estes dados é o Sleep Heart Health

Study,79 em que os investigadores, ao longo de 5 anos, estudaram indivíduos de

meia idade de uma comunidade, com um IAH ≥ 15 eventos respiratórios por hora

de sono presente em 11,1% dos homens e 4,9% das mulheres. Comparando os

indivíduos do sexo masculino que mantiveram o peso com os que tinham tido um

aumento ponderal superior a 10 Kg, verificaram que a variação de peso levou a

uma probabilidade 5,2 vezes superior de aumento do IAH. Para o sexo feminino,

um aumento ponderal equivalente levou a um aumento da probabilidade de 2,5

vezes. No entanto, mesmo sem alterações de peso, verificou-se um aumento de

probabilidade de evolução para SAHOS moderada a grave de 20% nos homens e

10% nas mulheres, ao longo dos 5 anos. Verificou-se, porém, que a partir dos 50

anos, o risco de desenvolver SAHOS foi semelhante para ambos os sexos. Por

outro lado, a uma diminuição ponderal correspondeu um decréscimo no IAH.

Apesar de todos os conhecimentos existentes, alguns dos mecanismos

fisiopatológicos subjacentes à associação entre a SAHOS e o excesso de peso

continuam por explicar.

Sexo masculino

A maior prevalência da SAHOS no sexo masculino não está completamente

esclarecida, porém, as diferenças anatómicas parecem ser o principal factor


33

responsável. As características hormonais, o maior perímetro do pescoço nos

homens e o aumento do comprimento da faringe parecem também explicar as

prevalências nos dois sexos.35 Após a menopausa, estas diferenças entre

géneros deixam de ser significativas. 35,119

Idade

Diversas publicações comprovam o aumento da colapsibilidade e da ocorrência

de distúrbios do sono com a idade, registando-se uma elevada prevalência nos

grupos de maior faixa etária.35,70,119 Este facto, embora não completamente

explicado, parece estar relacionado com o depósito de gordura na área faríngea e

alterações estruturais que favorecem o colapso da VAS.35


34

1.2. Fisiopatologia

Fenómenos como a deglutição, a fala e a passagem do ar durante a respiração

são actividades funcionais controladas pelo sistema nervoso central, que

envolvem a VAS. Esta estrutura está dividida em três regiões: a nasofaringe, a

orofaringe (região retropalatina e região retrolingual) e a hipofaringe.64

A integridade da VAS é mantida por um equilíbrio entre a acção dos músculos

dilatadores da faringe e a pressão negativa intraluminal.35,64 Os diversos músculos

e tecidos que a compõem permitem a alteração da forma ou da colapsibilidade,

na porção entre o palato e a laringe, no decurso das suas funções normais

durante a vigília. No entanto, a alteração da forma e da colapsibilidade também

podem levar a oclusão da VAS durante o sono, período em que se verifica uma

diminuição do output motor para os músculos faríngeos. O estreitamento ou

colapso ocorre de forma intermitente, geralmente ao nível da orofaringe, com

predomínio na fase inspiratória. Este fenómeno, quando ocorre, resulta do

estreitamento anatómico da VAS e do desequilíbrio entre as forças que actuam no

sentido da dilatação da VAS e as forças negativas de sucção no interior da

faringe.35,64

Durante a vigília, os doentes com SAHOS mantêm a permeabilidade da VAS. De

facto, comparativamente com indivíduos normais, os doentes com SAHOS têm

um aumento da actividade dos músculos dilatadores da faringe, o que permite

compensar o compromisso anatómico desta estrutura.39 O principal músculo


35

envolvido é o genioglosso, que, para além de controlado pela drive respiratória

central, é também modulado localmente por reflexos oriundos de

mecanorreceptores, que respondem à pressão negativa faríngea.92

As múltiplas investigações, no sentido de apurar quais os fenómenos subjacentes

à ocorrência de eventos respiratórios durante o sono, revelam que o compromisso

anatómico, a disfunção dos músculos dilatadores da faringe, o baixo limiar de

despertar, a instabilidade do controlo ventilatório e a diminuição dos volumes

pulmonares são os principais factores promotores destes eventos.35

Do ponto de vista imagiológico, diversas técnicas utilizadas para estudar a VAS

têm evidenciado diferenças anatómicas entre os doentes com SAHOS e os

indivíduos saudáveis (Figura 2).

Figura 2. Via aérea superior: A – Via aérea normal; B –Via aérea de um doente com

SAHOS durante o sono: palato mole alongado com hipertrofia da úvula, macroglossia e

retrognatia.

A B


36

Factores como a retrognatia, a micrognatia, a hipertrofia das amígdalas, a

hipertrofia do palato mole e a macroglossia podem afectar a permeabilidade da

VAS.35 A literatura demonstra que estes doentes apresentam uma redução do

comprimento da mandíbula, uma localização inferior do osso hióide e

retroposicionamento da maxila, quando comparados com indivíduos normais

estudados por cefalometria. As imagens resultantes de técnicas mais recentes e

sofisticadas, como a tomografia computorizada e a ressonância magnética,

revelam um lúmen da VAS menor nos doentes com SAHOS, mesmo durante a

vigília.38

Schwab,100 através de uma análise de regressão logística multivariada, concluiu

que o aumento do volume da língua (macroglossia), bem como depósitos de

gordura nas paredes faríngeas eram factores de risco independentes para

SAHOS. Assim, de uma forma geral, o risco de colapso é maior numa VAS

estreitada por alargamento dos tecidos que a compõem e por alterações

craniofaciais, facilitando a ocorrência de apneias e hipopneias.

É de salientar, que a variabilidade no tamanho e forma da VAS é determinada por

influências genéticas, quer da estrutura óssea, quer do tamanho dos tecidos

envolventes.38 Como referido anteriormente, as alterações craniofaciais e a

obesidade são factores cruciais na génese da SAHOS. Quando existentes, estas

características são comuns em diversos indivíduos da mesma família, pelo que é

consensual a existência de uma predisposição familiar.

A ocorrência repetida dos eventos respiratórios durante o sono está

habitualmente associada a despertares ou arousals corticais, que ocorrem no final


37

dos eventos e que permitem a repermeabilização da VAS, com o

restabelecimento da respiração. Estes fenómenos provocam, no entanto, a

interrupção dos ciclos de sono ao longo da noite, com diminuição das

percentagens normais de sono lento profundo e de sono REM.35 Para além das

alterações na arquitectura do sono, as interrupções do fluxo aéreo resultam

frequentemente em desequilíbrio dos gases do sangue, com hipoxémia e

hipercapnia, com consequente activação do sistema nervoso simpático.35


38

1.2.1. Roncopatia

A roncopatia, causada por vibração das estruturas moles da VAS, é uma

característica muito prevalente na população geral (40% da população adulta)

sendo muito comum nos indivíduos com SAHOS. Este sintoma isolado é

frequentemente a principal queixa que motiva a referência a um laboratório do

sono, quer por suspeita de SAHOS, quer por questões familiares como o ruído,

que incomoda o companheiro.65

A observação endoscópica da VAS, durante o sono normal ou induzido, revela

que qualquer membrana sem suporte cartilagíneo é passível de vibrar. Nestas

estruturas estão incluídas o palato mole, a úvula, os pilares das amígdalas, as

paredes faríngeas e os restantes tecidos que se estendem praticamente até ao

nível das cordas vocais. Victor Hoffstein65 refere que os modelos teóricos da VAS

indicam que, dependendo das propriedades mecânicas das suas paredes, estas

podem permanecer estáveis (respiração normal), vibrar (ressonar), sofrer

estreitamento (hipopneia obstrutiva) ou colapsar (apneia obstrutiva).

Existem vários factores que podem influenciar o ressonar, que apresenta um

espectro alargado de frequências. São exemplos o estadio do sono, o facto de ser

natural ou induzido, a postura corporal, o peso e a elasticidade e a espessura da

VAS.65


39

Em 1999, Friberg41 referiu-se a uma entidade que definiu como “heavy snorer's

disease” e que correspondia à existência de roncopatia isolada, considerando-a

como ponto de partida inicial de evolução da SAHOS.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Friberg%20D%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus


40

1.2.2. Inflamação da via aérea

Desde há vários anos que é reconhecida nos doentes com SAHOS a presença de

inflamação local da VAS, caracterizada por infiltração celular e edema

intersticial.22,88,101 Esta inflamação leva a um aumento da espessura da mucosa,

resultando num estreitamento da VAS. Pode ainda contribuir para alterações nos

reflexos e para a colapsibilidade desta estrutura anatómica, bem como para uma

disfunção do músculo inspiratório faríngeo.48

A inflamação brônquica na SAHOS está descrita no estudo de Salerno,99 que

demonstrou a presença de um aumento da percentagem de neutrófilos,

quantificados por análise de expectoração induzida, em 16 doentes com esta

patologia, comparativamente com indivíduos saudáveis.

A repetição periódica de eventos respiratórios durante o sono, característico dos

doentes com SAHOS, sujeita os tecidos envolventes a um trauma mecânico

significativo, que resulta das variações bruscas nas pressões faríngeas

intraluminais e das contracções musculares violentas contra uma VAS ocluída.

Paulsen,88 num estudo em que investigou as alterações estruturais no epitélio da

VAS, em doentes ressonadores com distúrbios respiratórios obstrutivos do sono,

levantou a hipótese de que o trauma causado pela vibração do ressonar

conduziria a alterações inflamatórias a nível do tecido conjuntivo epitelial e sub-

epitelial. A perda de contacto entre estes tecidos, favorecia a instabilidade da VAS

e condicionava edema da úvula, sendo possíveis contributos para a


41

colapsibilidade da VAS. Concluiu ainda que as alterações estruturais encontradas

na mucosa da úvula e no tecido sub-epitelial eram comuns a doentes com

SAHOS e a ressonadores habituais.

Em 2004, Boyd22 estudou tecidos de indivíduos com SAHOS moderada a grave,

submetidos a uvulopalatofaringoplastia e a amigdalectomia. Verificou existir

inflamação, quer da musculatura, quer da mucosa que envolve a VAS,

caracterizada por infiltração de linfócitos T activados. Registou também a

existência de uma desnervação das fibras musculares que compunham a VAS.

Os resultados de outro estudo, realizado in vitro, em células epiteliais brônquicas,

mostraram que a vibração a uma amplitude e frequência típica de um ressonador

pode desencadear a cascata pró-inflamatória.93 Almendros2 desenvolveu

posteriormente um modelo in vivo de roncopatia em ratos, através da canulação

da traqueia, mostrando que uma vibração idêntica ao ressonar (60Hz),

desencadeava, só por si, uma resposta inflamatória precoce no tecido do palato

mole dos animais. Este foi o primeiro trabalho que demonstrou que a vibração

causa inflamação da VAS, ou seja, que o ressonar desencadeia um processo

inflamatório local. Recentemente, publicaram um novo trabalho,3 também

realizado em ratos, submetidos a um padrão periódico de pressões negativas e

positivas, indutor de colapso e reabertura recorrentes da VAS, idêntico ao que

ocorre na SAHOS. Concluíram que estes fenómenos podem também

desencadear inflamação da VAS a nível local.

Tem sido também descrita uma diminuição da sensibilidade e disfunção muscular

e nervosa da VAS. 2


42

Múltiplos trabalhos têm ainda apontado a SAHOS como sendo uma doença

sistémica, devido ao aumento da concentração sanguínea de factores pró-

inflamatórios, como o factor de necrose tumoral (TNF-), a interleucina 6 (IL-6) e

a proteína C reactiva (PCR).68,105

A inflamação subjacente a esta patologia tem sido atribuída não só à lesão

mecânica da VAS, mas também à hipoxémia sistémica. Os episódios

intermitentes de hipóxia e reoxigenação secundários aos eventos respiratórios

que ocorrem durante o sono, parecem ser responsáveis pela inflamação sistémica

presente na SAHOS.27,68

Os marcadores inflamatórios locais e sistémicos estão descriminados na Tabela

2.15

Tabela 2. Marcadores inflamatórios

Inflamação sistémica Inflamação local

↑ PCR

↑ IL-6

↑ TNF -

↑ VEGF

↑ EPO

↑↓ adiponectina

↑ radicais de oxigénio

↓ Óxido Nítrico (plasmático)

↑ IL-6

↑ 8-Isopentano

↑ neutrófilos

↑ CD4+ células T

↑ CD8+ células T

↑ FENO

Adaptado de Bergeron15

PCR - proteína c-reactiva; IL-6 - interleucina 6; TNF- – factor de necrose

tumoral ; VEGF - factor de crescimento vascular endotelial; EPO -

eritropoetina; FENO – fracção exalada do óxido nítrico


43

Nos últimos anos, múltiplos trabalhos científicos têm tentado estabelecer a

relação entre a inflamação local, a inflamação sistémica e a SAHOS. O estudo

dos mecanismos fisiopatológicos e o seu contributo para a sonolência diurna

excessiva, para o aumento do risco cardiovascular e para a síndrome metabólica

tem sido alvo de numerosos estudos. A Figura 3 representa a interacção entre a

inflamação, a SAHOS e as complicações cardiovasculares.

Figura 3. Interação entre inflamação, SAHOS e complicações cardiovasculares

Adaptado de Hatipoglu48

Predisposição genética para SAHOS e

distúrbios cardiovasculares

Estreitamento e colapsibilidade

da orofaringe

p=0,000

Obstrução da VAS

durante o sono

p=0,000

Hipóxia nocturna intermitente

p=0,000

Complicações cardiovasculares

p=0,000

Inflamação local e sistémica

da VAS

p=0,000


44

1.3. Clínica e diagnóstico da SAHOS

Ressonar, apneias visualizadas durante o sono, sensação de sono não reparador

e sonolência diurna excessiva são as manifestações cardinais frequentemente

reportadas pelos doentes com SAHOS e seus familiares94 (Tabela 3).

Para além desta sintomatologia, podem surgir também alterações

comportamentais e cognitivas, decréscimo no desempenho laboral e

repercussões na qualidade de vida,45,94 bem como acidentes laborais e de

viação.12

Tabela 3. Principais manifestações da SAHOS

Sintomas nocturnos Sintomas diurnos

Ressonar

Apneias visualizadas por companheiro

Sensação de asfixia nocturna

Insónia

Nictúria

Enurese

Despertares frequentes

Hipersudorese nocturna

Impotência sexual

Sonolência diurna

Fadiga

Sensação de sono não reparador

Défice de memória

Alterações de personalidade e humor

Cefaleias matinais

Depressão

Adaptado de McNicholas78

A sonolência diurna excessiva é geralmente, avaliada de uma forma subjectiva,

através da Escala de sonolência de Epworth, que consiste num questionário


45

simples utilizado desde 1991 e que permite avaliar a propensão para adormecer

ao longo do dia em determinadas situações da vida diária.50

A SAHOS é uma das principais causas de sonolência diurna excessiva. No

entanto, os dados da literatura não permitem afirmar que este sintoma seja

preditor desta patologia, uma vez que a população geral pode apresentar

sonolência diurna excessiva, na maioria das vezes associada a privação crónica

de sono.78

A estes doentes, com um perfil clínico típico descrito como “indivíduo do sexo

masculino, de meia-idade, obeso, com roncopatia e com sonolência diurna

excessiva”, está ainda associada uma elevada prevalência de Hipertensão

Arterial sistémica e de doenças cardio e cerebrovasculares. São exemplo as

Arritimias cardíacas, a Cardiopatia Isquémica, a Hipertensão Pulmonar e os

Acidentes Vasculares Cerebrais.12,48

O nosso grupo de trabalho realizou recentemente um estudo em 305 doentes com

SAHOS da consulta de patologia do sono do Centro Hospitalar Lisboa Norte -

Hospital Pulido Valente, em que 78% eram do sexo masculino (média etária de

57,8 anos), tendo 53% SAHOS grave e sendo 61% obesos. Nesta amostra, a

prevalência de Hipertensão Arterial sistémica foi de 60% e a de doença coronária

de 11,8%.20

A PSG realizada preferencialmente em ambiente laboratorial, apesar de ser um

exame moroso e de elevado custo, é o gold standard para o diagnóstico da

SAHOS.78 Na análise dos resultados dos inúmeros estudos nesta área, é

necessário ter em atenção, quer a variabilidade interindividual, quer a


46

variabilidade entre laboratórios, decorrente da utilização de definições e critérios

diagnósticos diferentes.

Tendo em conta a prevalência desta patologia e o facto de os recursos técnicos e

humanos serem limitados, constata-se a existência de elevadas listas de espera

para a realização deste tipo de exames em diversos países como os Estados

Unidos, Canadá, Reino Unido,37 e também em Portugal.

As directrizes europeias para a creditação de um centro de sono,36 recomendam a

existência de pessoal médico e técnico especializado, com conhecimento dos

procedimentos diagnósticos e das modalidades terapêuticas dos principais

distúrbios do sono. O registo do sono deve ter uma duração mínima de 6 horas e

fornecer informação detalhada das fases do sono, respiração, ressonar, saturação

de oxigénio, frequência e ritmo cardíaco, posição corporal e tónus muscular. A

AASM,30 no seu manual de scoring do sono e eventos associados, publicado no

ano de 2007, recomenda a utilização das derivações F4-M1 e F3-M2, C4-M1 e

C3-M2, O2-M1 e O1-M2 para a monitorização electroencefalográfica,

acrescentando os canais frontais às últimas recomendações de 1999. No

Electrooculograma (EOG) é recomendada a monitorização dos olhos direito e

esquerdo, com E1-M2 e E2-M2 e no Electromiograma (EMG) um canal do

músculo mentoniano e 2 canais dos tibiais anteriores direito e esquerdo. Para o

Electrocardiograma (ECG) deve utilizar-se a derivação DII. Na Tabela 4 estão

representados os canais recomendados numa PSG convencional.30, 36


47

Tabela 4. Monitorização recomendada para a PSG

EEG (F4-M1 e F3-M2, C4-M1 e C3-M2, O2-M1 e O1-M2)

EOG (esquerdo e direito)

EMG do mento/submentoniano

Saturação de oxigénio

Sinal de ressonar

Sensor de posição

Sensor de fluxo/pressão nasal (não termistor)

Esforço respiratório (método validado)

EMG dos tibiais anteriores (esquerdo e direito)

ECG (derivação DII)

Vídeo

Segundo a Classificação Internacional de Distúrbios do Sono, da AASM,4 para o

diagnóstico da SAHOS é necessário que se cumpram as condições A, B e D ou C

e D a seguir expressas:

A. Pelo menos um dos seguintes critérios:

1) Sonolência diurna excessiva, sensação de sono não reparador, fadiga,

insónia e/ou episódios de sono não intencionais durante a vigília;

2) Acordar com sensação de asfixia;

3) O companheiro reportar roncopatia e/ou paragens respiratórias durante

o sono.

B. RDI ≥ 5 eventos respiratórios por hora de sono

C. RDI ≥ 15 eventos respiratórios por hora de sono


48

D. A condição do doente não é explicada por outro distúrbio do sono, médico

ou neurológico, uso de medicação ou outra substância

Assim sendo, o diagnóstico da SAHOS pode ser efectuado mediante um RDI

igual ou superior a 15 eventos respiratórios por hora de sono, independentemente

da existência de sintomas associados. Pode ainda definir-se quando está

presente um RDI igual ou superior a 5 eventos respiratórios, desde que associado

a qualquer um dos sintomas referidos em A.

A repetição cíclica dos eventos respiratórios durante o sono condiciona a maior ou

menor gravidade desta síndrome. A classificação por gravidade da SAHOS

distingue 3 estadios: grau ligeiro, moderado e grave, de acordo os critérios

apresentados na Tabela 5.5

Tabela 5. Critérios de gravidade da SAHOS

Ligeira ≥ 5 e < 15 eventos/h*

Moderada ≥ 15 e < 30 eventos/h*

Grave ≥ 30 eventos/h*

* eventos respiratórios por hora de sono

Adaptado de AASM5


49

2. Óxido nítrico no ar exalado

2.1. Fisiologia do óxido nítrico

O aumento exponencial de estudos com determinação de Óxido Nítrico (NO) nos

últimos anos tem permitido um conhecimento alargado das suas principais

funções biológicas. Esta molécula é produzida por diversos tecidos humanos e

está envolvida na regulação endógena de múltiplos processos fisiológicos,

desempenhando um importante papel como mensageiro celular, nomeadamente

em reacções imunológicas e de neurotransmissão.19

Em 1980, Furchgott42 descreveu pela primeira vez o factor de relaxamento

derivado do endotélio (EDRF), substância vasodilatadora produzida pelo endotélio

vascular tendo Palmer verificado, sete anos mais tarde, que este factor era na

verdade o NO.76

Dada a sua importância em várias áreas da medicina, foi reconhecida como a

“molécula do ano”, em 1992, pela revista Science.62 Robert Furchgott, Louis

Ignarro e Ferid Murad, em 1998, foram galardoados com o Prémio Nobel da

Medicina e Fisiologia, pela descoberta do NO como marcador no sistema

cardiovascular.18


50

A síntese do NO resulta da conversão do aminoácido L-arginina em L-citrulina,

reacção mediada pela enzima sintetase de NO (NOS), que existe em três

isoformas (Figura 4). As isoformas neuronal (tipo I ou nNOS) e a endotelial (tipo III

ou eNOS) são constitutivas e produzem NO em pequenas quantidades, sendo a

sua actividade regulada através dos níveis de cálcio intracelular. Este tipo de

isoformas são designadas cNOS e têm efeitos locais como a regulação da

vasodilatação periférica ou a neurotransmissão nos neurónios periféricos. A

isoforma indutível (tipo II), designada iNOS, expressa-se sob a influência de

mediadores inflamatórios, como citoquinas e endotoxinas, produzindo grandes

quantidades de NO.17,47

Figura 4. Diferentes isoformas da enzima sintetase de NO

É reconhecida a presença das isoformas NOS nos tecidos endotelial, na via aérea

e no parênquima pulmonar, demonstrando um importante contributo na regulação

Sintetase de NO (NOS)

iNOS (indutível – tipo II)

cNOS (constitutiva)

nNOS (neuronal – tipo I)

eNOS (endotelial – tipo III)


51

dos eventos que aí ocorrem.47,54 As propriedades biológicas do NO na VAS são

múltiplas, complexas e bidireccionais. Sob condições fisiológicas, o NO parece ter

um papel homeostático e broncoprotector. No entanto, as suas propriedades pró-

inflamatórias podem também potencialmente causar danos aos tecidos e

contribuir para a disfunção da via aérea em doenças tais como a Asma Brônquica

e a Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC).17


52

2.2. Fracção exalada do óxido nítrico (FENO)

Em tecidos biológicos, o NO é muito reactivo e a sua determinação torna-se

bastante difícil. No entanto, esta sustância é estável a baixas concentrações,

quando na sua forma de gás podendo ser determinada em orgãos nos quais se

difunde dos tecidos para o lúmen58 (Figura 5).

A presença de NO endógeno no ar expirado foi relatada pela primeira vez em

1991, por Gustafsson, no entanto, foi Alving, em 1993, que detectou níveis

aumentados de NO em asmáticos.77

L-arginina + O2 L-citrulina + NO

via aérea FENO

célula epitelial

iNOS

Figura 5. Produção da fracção exalada de NO (FENO)


53

A existência de diferentes concentrações de NO no ar exalado tem entretanto sido

descrita em várias patologias do foro respiratório, sendo do conhecimento actual

que esta molécula é produzida na via aérea inferior e superior.10,60

A evolução tecnológica permitiu o desenvolvimento de técnicas de monitorização

não invasiva da inflamação da via aérea, com análise dos constituintes do ar

expirado, nomeadamente a fracção exalada do NO, habitualmente designada por

óxido nítrico exalado (FENO).

Das isoformas NOS existentes e que participam na formação do NO, apenas a

indutível (iNOS) se parece correlacionar com os níveis de FENO.67 A iNOS é

expressa por células endoteliais, células do músculo liso, macrófagos, eosinófilos,

linfócitos T e células epiteliais brônquicas e é activada como resposta a estímulos

inflamatórios.67

A determinação de FENO é utilizada sobretudo na avaliação da gravidade e da

resposta terapêutica na Asma Brônquica34,57,60,77 quer em adultos, quer em

crianças. Tem sido demonstrado que os níveis de NO no ar exalado são

superiores em doentes asmáticos, comparativamente com indivíduos normais,

aumentando nas exarcebações e diminuindo após terapêutica anti-inflamatória ou

com corticóides.34,53,60,77

Existe ainda controvérsia científica, sobretudo no que diz respeito à influência da

idade, sexo, peso, altura e valores de referência.106 Apesar disso, a determinação

de FENO é uma técnica simples e validada na monitorização da inflamação da

VAS, por comparação com a broncoscopia56 e com a expectoração induzida em

asmáticos,16,73 sendo um marcador de inflamação em diversas patologias


54

respiratórias.54,55 Birrell,19 descreveu em doentes asmáticos, uma correlação entre

os níveis de FENO e a eosinofilia (do sangue, do lavado brônquico e da

expectoração) e a hiperreactividade da VAS.

Segundo Kharitonov,57 a técnica de determinação de FENO, desde que executada

segundo as recomendações, é reprodutível para indivíduos normais e para

doentes asmáticos, permitindo resultados fidedignos, imediatos e com exactidão.

A utilização de outras técnicas de monitorização invasiva da inflamação, como a

análise de biomarcadores no lavado brônquico ou em amostras de biópsias

pulmonares, para além de limitada, é desconfortável e pode apresentar alguns

riscos, pelo que são métodos com escassa aplicabilidade prática.

Consequentemente, o desenvolvimento de técnicas e marcadores não invasivos

de monitorização da VAS, nomeadamente a determinação de FENO, reveste-se de

grande interesse e é alvo de múltiplas investigações.


55

2.2.1. Determinação dos níveis de FENO

A primeira padronização da técnica de determinação de FENO não invasiva é

relativamente recente (1997) e foi levada a cabo através da publicação de uma

task force da European Respiratory Society (ERS).52 Foi no final desta década

que se iniciaram, na Europa, a aplicação dos testes na prática clínica, sendo até

esta data apenas utilizados na investigação. A este documento juntam-se, em

1999, as normas da American Thoracic Society (ATS).7 Actualmente, os

laboratórios regem-se segundo as recomendações conjuntas destas duas

entidades, publicadas em 2005.10

A concentração de NO no ar exalado pode ser determinada de forma instantânea

(on-line), com a exalação directa no analisador de NO, ou posteriormente à sua

colheita (off-line), com armazenamento do ar expirado num reservatório

específico.

Os analisadores de NO convencionais utilizam geralmente um processo de

quimiluminescência. Neste método, a amostra que contém NO reage com as

moléculas de ozono (O3), produzindo oxigénio (O2) e dióxido de nitrogénio (NO2)

electronicamente excitado. O NO2 regressa ao nível de energia básico, através da

emissão de um fotão (Figura 6). A luz produzida, quantificada por um

fotodetector, é proporcional à quantidade de NO na amostra, permitindo calcular

os níveis de FENO.61


56

Figura 6. Reacção que ocorre no processo de quimiluminescência

O FENO é expresso em partes por bilião (ppb), que é equivalente a nanolitros/litro.

A utilização desta técnica permite detectar concentrações tão baixas como 1 ppb.

Existem outros analisadores de NO, baseados em tecnologias alternativas. Estes

equipamentos revelam-se bastante atractivos, tendo em conta a sua

portabilidade, facilidade de utilização e autocalibração. 10

A determinação de FENO está indicada sobretudo na Asma Brônquica, para

quantificação da inflamação brônquica, mas tem sido também sugerida para

outras patologias respiratórias. Para além disso, permite a monitorização da

eficácia, ajuste terapêutico e a predição de exarcebações na Asma.14,106 Não são

conhecidas contra-indicações.

Como referido anteriormente, o NO no ar exalado é formado na via aérea inferior

e superior, verificando-se também um contributo da orofaringe (Figura 7).101 No

entanto, o NO alveolar não é significativo, uma vez que existe uma captação

rápida pela hemoglobina dos capilares sanguíneos pulmonares. Apesar das

concentrações deste gás serem elevadas no estômago, estas não parecem

contaminar os níveis de FENO, devido ao encerramento dos esfíncteres do

esófago.10

NO + O3 → NO2 + O2 + luz


57

Figura 7. Níveis de NO determinados por quimiluminescência na via aérea

Adaptado de Lundberg69

A nível nasal, a quantidade de NO é muito alta, tendo origem maioritariamente

nos seios perinasais.61,69 Por este facto, é importante a não utilização de pinça

nasal, na técnica de determinação de FENO. Deste modo, evita-se a contaminação

da amostra com ar nasal, uma vez que a pressão exercida na cavidade oral, na

altura da expiração, permite elevar o palato mole, encerrando a nasofaringe.10

Os níveis de NO no ar ambiente são variáveis, pelo que as últimas

recomendações da ATS/ERS aconselham a utilização de técnicas uniformizadas,

que impossibilitem a contaminação de amostras biológicas. Nestas incluem-se o

método de respiração única, associado à utilização de ar livre de NO (< 5ppb).10

Partindo da evidência de que o débito expiratório também tem influência nas

concentrações de FENO, as normas recomendam ainda um fluxo de ar constante,

Nariz

15 – 40 ppb

Boca

5 - 15 ppb

Traqueia

< 3 ppb

Seios perinasais

(amostra)

1000 – 30000 ppb


58

estabelecido nos 50 mL/s (±10%). Os baixos débitos são geralmente controlados

pela expiração contra uma resistência fixa, com uma pressão de 5 a 20 cmH2O,

através de um bocal, eventualmente associado a módulos de controlo do débito

expiratório.10 As indicações dadas pelo técnico e o software dos equipamentos

que proporciona uma orientação visual, facilitam a obtenção de manobras válidas,

com os níveis de pressão e débito recomendados.


59

2.2.2. Reprodutibilidade e variação diurna

Kharitonov,57 um dos mentores do FENO como marcador de inflamação da via

aérea, estudou a reproductibilidade e a variação dos valores de FENO, quer ao

longo do dia, quer de dia para dia, em 59 indivíduos (40 crianças e 19 adultos)

saudáveis e com Asma Brônquica. Concluiu que a avaliação de FENO é

reproductível, simples e de franca utilidade na prática clínica, com valores médios

de 32,3 ppb nos asmáticos e 16,3 ppb no grupo de indivíduos saudáveis. Nos

dados analisados não encontrou variações dos níveis de FENO ao longo do dia ou

entre os diversos dias de medição.

Stark104 investigou 21 individuos saudáveis, não fumadores, com o objectivo de

identificar variações diárias e sazonais dos níveis de FENO. Verificaram-se valores

mais baixos de manhã, quando comparados com os determinados à tarde

(manhã: 14,8 ± 5,8 ppb e tarde: 17,4 ppb; p<0,001), com alta reprodutibilidade de

dia para dia, semana para semana e ao longo das estações do ano. Recomenda-

se, assim, que as determinações dos níveis de NO no ar exalado se efectuem,

sempre à mesma hora do dia.

É de referir, no entanto, que Pijnenburg,91 numa investigação efectuada em

doentes asmáticos, detectou valores matinais de FENO superiores aos da noite,

contrariamente aos resultados observados nos indivíduos saudáveis estudados

por Stark.


60

2.2.3. Valores de referência

Quando se efectua uma revisão da literatura, relativamente aos valores de

referência para o FENO, em estudos realizados de acordo com as guidelines da

ERS/ATS, pode constatar-se uma grande variabilidade de resultados. Uma das

principais justificações para esta situação prende-se com a multiplicidade de

factores que podem influenciar os níveis de NO no ar exalado. No entanto, a

uniformização das técnicas e dos equipamentos utilizados tem permitido avanços

nesta área.

Recentemente, Olivieri,84 alertou para o facto de que o estabelecimento de

valores de referência se torna difícil, dada a elevada prevalência de factores que

influenciam os valores de FENO associados às variadas situações clínicas que

podem ocorrer na população geral. Este investigador salienta o cuidado que se

deve ter na avaliação dos valores normais, tendo em conta não só os hábitos

tabágicos, sexo, idade, peso, altura, atopia, sintomas respiratórios/nasais e

utilização de corticóides, como também outros elementos, nomeadamente, a dieta

alimentar. Este comentário surge na sequência de um trabalho de Olin,82

realizado em 1131 adultos saudáveis não fumadores (atópicos e não atópicos),

em que os limites superiores para os valores de referência de FENO foram de 24 a

54 ppb (dependentes da idade e da altura), quando a maioria dos estudos até

então apontavam para números significativamente mais baixos.


61

Olivieri,85 em 2006, estudou 204 adultos saudáveis, entre os 19 e os 60 anos,

tendo os valores de FENO variado entre 2,6 e 28,8 ppb para o sexo masculino e

entre 1,6 a 21,5 ppb para o sexo feminino.

No mesmo ano, uma publicação de Olin,83 incidindo sobre 2200 indivíduos da

população geral entre os 25 e os 75 anos, encontrou um valor médio de FENO de

16 ppb. No entanto, os valores observados apresentaram uma grande

variabilidade, com um mínimo de 2,4 ppb e um máximo de 199 ppb. O sexo não

influenciou significativamente os resultados, mas os níveis de NO foram

positivamente influenciados pela idade, altura, sintomas de Asma no último mês,

atopia e de forma inversa pelos hábitos tabágicos.

No que respeita à idade, os níveis de FENO estão dependentes desta variável,

sendo o estudo que apresenta resultados mais consistentes para a população

adulta. Os indivíduos com idades superiores a 64 anos apresentaram níveis de

FENO 40% superiores aos verificados nos indivíduos posicionados na faixa etária

mais baixa (35 - 44 anos).

Em crianças e jovens, a grande maioria dos estudos revela um aumento dos

valores de NO no ar exalado associado a um aumento da altura e da idade.24,72

No entanto, para a população adulta, existe controvérsia no que respeita ao efeito

da idade neste marcador de inflamação da VAS.

Enquanto que Tsang114 não encontrou correlações entre a idade e o FENO, o

estudo de Haight46 demonstrou valores médios de NO no ar exalado superiores

em adultos com idades avançadas (36,9 ppb) relativamente aos dos jovens

adultos (18,7ppb).


62

A influência do peso ou do IMC nos níveis de NO no ar exalado foi analisada no

estudo de Maniscalo,74 em 24 obesos, sujeitos a laparoscopia. Os valores médios

de FENO foram inferiores nos indivíduos obesos comparativamente ao grupo de

controlo (12,0 ppb versus 15,8 ppb). Após perda ponderal, os valores de FENO no

grupo que efectuou cirurgia, foram idênticos aos do grupo de controlo (14,9 ppb).

Um outro estudo realizado em 727 adultos, avaliou o efeito da obesidade na

inflamação da via aérea, não tendo encontrado relação entre o IMC e a

inflamação analisada através da expectoração induzida.113


63

2.2.4. Factores que influenciam o FENO

De um modo geral, a inflamação da VAS, a Asma Brônquica e a atopia, são as

principais causas consensualmente referidas para o aumento dos níveis de FENO.

No entanto, diversos trabalhos têm sido realizados com o objectivo de determinar

outros factores (Tabela 6) ou patologias que possam influenciar os níveis desta

molécula no ar exalado.

Patologias respiratórias

Existe um aumento de FENO em asmáticos, no entanto, a Rinite Alérgica poderá

ser uma das entidades clínicas com um componente importante no aumento dos

níveis desta molécula no ar exalado. Nesta patologia, a presença de valores

elevados de FENO poderá estar dependente da existência de inflamação

pulmonar, mesmo sem haver evidência de sintomas de Asma.26,96 Heffler,49 à

semelhança de outros autores,26 estudou a validade da técnica na avaliação de

Asma em doentes com rinite alérgica, comprovando o aumento significativo dos

níveis de FENO, quando se conjuga o diagnóstico desta duas patologias no

mesmo doente (asma+rinite: 60 ppb / rinite: 30 ppb; p=0,001).

Os períodos de exacerbação da DPOC estão também associados a valores

elevados de FENO.87 No entanto, a literatura é controversa no que respeita ao

significado desta técnica na avaliação da DPOC estável. Olin81 não encontrou

correlação entre os níveis de FENO e a gravidade da DPOC, contudo Zeitkowski123


64

relatou níveis superiores de FENO em doentes com DPOC e Clini29 relatou níveis

mais baixos de FENO em doentes com DPOC grave.

As infecções virais do aparelho respiratório são uma das condições que parecem

associar-se a um aumento dos valores de FENO.9,59 Muitas outras doenças

respiratórias, como as Bronquiectasias, a Fibrose Quística, as Alveolites, a

Hipertensão Pulmonar ou as Pneumonias têm também sido estudadas e podem

influenciar os níveis de FENO.

Tabela 6. Principais factores que influenciam o FENO

FENO

FENO

FENO

Idade (↑ nas crianças)

Altura

Infecção viral da VAS

Dieta rica em nitritos /nitratos

Sexo masculino

IMC

Variação diurna

Ciclo menstrual

Calibre da VAS

Exercício físico

Cafeína

Manobras espirométricas

Broncoconstrição

Tabaco

Sexo feminino

Alcoól

Terapêutica anti-inflamatória

Testes de fisiopatologia respiratória

As manobras espirométricas,33,43,109 os testes de provocação brônquica,33 a

determinação das pressões máximas expiratórias13 e a expectoração induzida,8

são exames respiratórios que podem induzir broncoconstrição e, a curto prazo,


65

diminuir os níveis de NO no ar exalado. Assim sendo, é recomendável que o FENO

seja determinada antes da realização destes testes.10

Medicação

A terapêutica anti-inflamatória é objecto de análise de diversos estudos que têm

demonstrado um decréscimo significativo dos níveis de FENO, após a sua

administração em doentes asmáticos. Assim, a determinação de FENO permite a

monitorização da resposta terapêutica, nestes doentes, sendo os resultados dose-

dependentes. Os efeitos dos corticóides são idênticos e igualmente rápidos.34,117

Dieta alimentar

O consumo de alimentos ricos em nitratos, sobretudo vegetais (como a alface, os

rabanetes, os espinafres, a salsa e as couves) aumenta em 60% os valores de

FENO, quando as determinações são efectuadas 2 horas após a sua ingestão. Os

níveis de NO no ar exalado só regressam aos valores basais, cerca de 20 horas

após a refeição, pelo que é aconselhada uma restrição na dieta alimentar dos

indivíduos que serão submetidos à análise de FENO.115

O consumo de álcool parece diminuir de forma ligeira os níveis de FENO.51 Os

efeitos da ingestão de água e de cafeína nos resultados de FENO são

contraditórios,23,25,108 pelo que as recomendações da ATS/ERS10 proíbem a

ingestão de bebidas 1h antes das determinações.


66

Hábitos tabágicos

Os primeiros trabalhos que descreveram uma diminuição dos valores de FENO em

indivíduos fumadores, comparativamente a não fumadores, são datados do início

da década de 90. Kharitonov58 constatou este facto, para exposições ao fumo

quer agudas quer crónicas, demonstrando uma relação com o número de cigarros

fumados.

Segundo Maniscalo,75 os fumadores passivos apresentam redução ligeira, mas

significativa, dos níveis de NO no ar exalado. No entanto, este decréscimo dos

valores basais (16,7 ppb e 13,9 ppb) deixa de se verificar 30 minutos após a

exposição ao fumo.

Um outro estudo em 221 indivíduos confirma que os fumadores têm valores

inferiores de FENO, comparativamente aos não fumadores (14,0 ppb e 22,8 ppb

respectivamente). Por outro lado, identifica também diferenças entre os não

fumadores e os ex-fumadores (22,8 ppb e 17,7 ppb respectivamente), tendo

estes últimos níveis menores de FENO.71

Exercício físico

É desaconselhada a prática de exercício físico vigoroso uma hora antes da

determinação de FENO, tendo em conta que os trabalhos que procuraram estudar

os seus efeitos nos níveis de NO no ar exalado são contraditórios.10


67

2.3. FENO e SAHOS

Nos doentes com SAHOS a inflamação local, avaliada por técnicas invasivas, é

caracterizada por infiltração celular e edema intersticial.22,88,101 Contudo, os dados

existentes que procuram estabelecer uma relação entre marcadores não

invasivos da inflamação da VAS e os eventos respiratórios que ocorrem nos

doentes com SAHOS são escassos e divergentes.

Olopade,86 um dos pioneiros nesta área, demonstrou níveis elevados de FENO,

após uma noite de sono em doentes com SAHOS grave. A sua investigação data

de 1997 e incidiu em 24 indivíduos, constatando-se valores médios de FENO no

grupo de doentes de 10,9 ± 1,5 ppb de manhã e de 6.6 ± 0,8 ppb à noite.

Em contrapartida, Agusti1 não encontrou diferenças nas concentrações de NO no

ar exalado entre doentes com SAHOS e indivíduos saudáveis, nem verificou

correlações entre o FENO e os graus de gravidade da SAHOS. No grupo de 24

doentes estudados, os valores médios de FENO foram de 22,2 ± 3,0 ppb.

Recentemente, um grupo de investigadores italianos28,32 estudou, entre outros

factores, o comportamento de FENO em doentes com SAHOS. Depalo32 incluiu 43

indivíduos e verificou que os doentes com SAHOS e os indivíduos obesos (sem

SAHOS) apresentaram níveis mais elevados de FENO (23,1 ± 2,1 ppb e 17,9 ± 2,1

ppb respectivamente), em comparação com o grupo de controlo (7,2 ± 0,6 ppb;

p<0,001), corroborando a hipótese de que a obesidade, só por si, pode determinar


68

inflamação da VAS. Foi ainda encontrada uma correlação positiva entre o FENO, a

iNOS e o IAH.

Recorde-se que a síntese do NO é mediada pela enzima sintetase de NO (iNOS),

que tem uma expressão significativa em células epiteliais e inflamatórias, com

forte correlacão com os níveis de FENO. É a enzima envolvida na produção de NO,

após activação por estímulos imunológicos.67

A hipóxia intermitente é uma característica fisiopatólogica da SAHOS, que resulta

no aumento da expressão de genes codificadores de proteínas, nomeadamente a

iNOS, favorecendo a activação da resposta proinflamatória.98 Zhan122 no seu

trabalho experimental em ratos submetidos a hipóxia intermitente, concluiu que a

actividade da iNOS tem um papel fulcral no desenvolvimento de alterações da

oxigenação e na resposta pró-inflamatória, em regiões cerebrais activas na vigília.

Sugere ainda um papel importante da inibição da iNOS, na protecção da resposta

pró-inflamatória, lesões oxidativas e hipersonolência residual em doentes com

SAHOS.

No seguimento do estudo de Depalo surgiu ainda um segundo trabalho,28 com

uma amostra de indivíduos ligeiramente superior. Os resultados e as conclusões

são idênticos, sugerindo que a inflamação da VAS nos doentes obesos com

SAHOS e obesos sem SAHOS poderá ser monitorizada pelo FENO.


69

IIIIII –– OOBBJJEECCTTIIVVOOSS

EE

MMEETTOODDOOLLOOGGIIAA


70

1. Objectivos e conceptualização da investigação

A presente investigação, teve como finalidade estudar os níveis de FENO, num

grupo de doentes com SAHOS, atendendo a que o trauma causado pelo fluxo

turbulento, resultante do estreitamento/oclusão da VAS, condiciona inflamação

dos tecidos que a compõem22,88,101 e que os níveis de FENO poderão traduzir o

grau dessa inflamação.

Foram colocadas assim as seguintes questões:

1) Terão os doentes com SAHOS níveis de FENO mais elevados que os

indivíduos saudáveis?

2) Será que existe alguma variabilidade nos níveis de FENO ao longo do dia,

quer em doentes com SAHOS, quer em indivíduos saudáveis?

3) Será que nos doentes com SAHOS os níveis de FENO se relacionam com a

gravidade da mesma?

4) Haverá alguma relação entre os valores de FENO e o grau de hipoxémia

nocturna nos doentes com SAHOS ?

5) Qual a relação entre o FENO e a sonolência diurna excessiva e as cefaleias,

nos doentes com SAHOS?


71

Nesta perspectiva, formularam-se as seguintes hipóteses de investigação:

H1 - Os níveis de FENO numa amostra de doentes com SAHOS são superiores

relativamente aos níveis observados em indivíduos saudáveis;

H2 – Nos doentes com SAHOS, os níveis de FENO, após o período de sono

nocturno, aumentam significativamente, sendo portanto superiores de manhã

ao acordar;

H3 - A um aumento na gravidade da SAHOS corresponde um aumento nos

níveis de FENO;

H4 - Os níveis de FENO diminuem com o decréscimo nos valores de saturação

de O2 ao longo da noite;

H5 – Os níveis de FENO aumentam na presença de sonolência diurna

excessiva ou de cefaleias matinais.

A confirmação da primeira hipótese (H1) constituiu o objectivo principal da

investigação, ou seja:

• Verificar se os níveis de FENO numa amostra de doentes com SAHOS se

encontram elevados;


72

A confirmação das outras hipóteses levou à constituição dos seguintes objectivos

específicos:

• Identificar possíveis variações circadiárias nos níveis de FENO.

• Identificar eventuais variações nos níveis de FENO de acordo com o grau de

gravidade da SAHOS;

• Estudar a relação entre os níveis de FENO e a hipoxémia nocturna

recorrente;

• Averiguar a existência de relação entre os níveis de FENO e os sintomas

diurnos de sonolência diurna excessiva e cefaleias


73

1.1. Selecção de doentes com SAHOS e controlos

A população alvo deste estudo foi composta por indivíduos do sexo masculino,

com idades compreendidas entre os 25 e os 55 anos, que se dirigiam à consulta

de patologia do sono do Centro Hospitalar Lisboa Norte (CHLN) – pólo Hospital

Pulido Valente (HPV), por suspeita de SAHOS, entre Março de 2007 e Fevereiro

de 2008. Após a devida autorização da Comissão de Ética deste hospital,

procedeu-se à selecção dos doentes com base em critérios previamente

definidos.

O recrutamento dos indivíduos foi realizado pela investigadora, com a

colaboração dos médicos pneumologistas.

Para a selecção dos doentes com SAHOS foram estabelecidos os seguintes

critérios de inclusão:

Sexo masculino

Idade ≥ 25 e ≤ 55 anos

Não fumador

Sem patologia do sono previamente diagnosticada

Sem doenças respiratórias

Sem terapêutica corticosteróide ou outra terapêutica anti-inflamatória

Sem terapêutica que condicionasse a arquitectura do sono

Suspeita de SAHOS, confirmada posteriormente por PSG


74

Foram excluídos deste estudo todos os indivíduos que não cumpriam os critérios

de inclusão ou aqueles a quem não foi confirmado o diagnóstico de SAHOS na

PSG (RDI ≥ 5 eventos respiratórios por hora de sono).

Dada a existência prévia de um protocolo de investigação em indivíduos com

SAHOS, a decorrer desde 2006, no mesmo laboratório, foram adicionados à

amostra 39 doentes com SAHOS, que cumpriam os critérios de selecção

definidos. Todos eles tinham efectuado PSG convencional com determinação dos

níveis de FENO na noite da realização da PSG e na manhã seguinte ao estudo do

sono, com um protocolo semelhante, no âmbito de outro projecto de investigação

da Unidade de Fisiopatologia Respiratória.

Com a inclusão destes doentes pretendeu-se aumentar o número de doentes,

enriquecendo os resultados obtidos.

Assim, a nossa amostra de doentes ficou constituída por 89 doentes com SAHOS.

Os indivíduos do grupo de controlo constituiram uma amostra de conveniência, de

indivíduos saudáveis, que aceitou a realização do protocolo, desde que

preenchessem os mesmos critérios de inclusão e não apresentassem roncopatia

ou suspeita de SAHOS. Todos realizaram PSG de forma a excluir o diagnóstico

de SAHOS (RDI < 5 eventos respiratórios por hora de sono). Para o efeito foram

estudados 30 indivíduos saudáveis.


75

1.1.1. Princípios éticos e formais

Após a conceptualização deste estudo, procedeu-se à sua submissão à Comissão

de Ética do HPV. A autorização para realização do projecto de investivação foi

concedida, por esta entidade, no dia 12 de Março de 2007 (anexo 1).

A todos os elementos que participaram no estudo foi fornecido um folheto

informativo sobre a investigação e solicitado o seu consentimento escrito (anexo

2).

Ao longo do período de realização desta investigação foram respeitadas as

normas constantes na Declaração de Helsínquia. Foram assim respeitados os

códigos de ética, tendo em conta o direito ao anonimato dos indivíduos, bem

como o sigílo e a confidencialidade relativos a quaisquer elementos que os

pudessem identificar. Foi ainda atendida a imparcialidade reforçada pela ausência

de interesses comerciais ou outros que pudessem enviesar os resultados.


76

2. Material e métodos

2.1. Desenho de estudo

O grupo de doentes com SAHOS foi seleccionado de uma população de

indivíduos do sexo masculino, recrutados na Consulta de Patologia do Sono do

CHLN – pólo HPV, mediante aceitação dos participantes.

Após a confirmação do cumprimento dos critérios de inclusão e exclusão, eram

agendadas uma PSG nocturna e as determinações de FENO, num intervalo

aproximado de 2 semanas.

Foram ainda prestados todos os esclarecimentos e informações necessárias à

correcta realização do protocolo de investigação, nomeadamente os objectivos da

investigação, horários, locais e indicações para a PSG e para a determinação de

FENO.

A todos os indivíduos foi solicitada uma dieta pobre em nitratos, na véspera e no

próprio dia da avaliação de FENO. Foram ainda instruídos para a evicção de

bebidas alcoólicas, bebidas com cafeína e infusões de ervas por igual período.

Para o efeito foi elaborada uma lista de recomendações baseada na

literatura10,23,25,51,115,116 (anexo 3), sendo a mesma entregue aos participantes no

estudo.


77

Os níveis de FENO foram determinados na noite da PSG (22.30h) e na manhã

seguinte (7.30h), imediatamente após o acordar. Num subgrupo de doentes e de

controlos foram realizadas também determinações adicionais de FENO no dia da

marcação da PSG, respectivamente às 12.30h (41 SAHOS e 17 Controlos) e às

17.30h. (43 SAHOS e 19 Controlos) (Figura 8).

Figura 8. Desenho de estudo

Consulta de Patologia do Sono

Preenchimento de formulários e consentimento informado

Agendamento da PSG e das determinações de FENO

FENO 12.30h (meio-dia)

FENO 17.30h (tarde)

FENO 22.30h (noite)

PSG

FENO 7.30h (manhã)


78

2.1.1. Questionários utilizados na recolha de dados

A avaliação da sintomatologia diurna e nocturna foi realizada por médicos

pneumologistas, mediante o preencimento do formulário usado de forma

convencional na Consulta de Patologia do Sono (anexo 4). Neste é aplicada a

Escala de Epworth para avaliação subjectiva da sonolência diurna. Esta escala é

um questionário simples e de rápido preenchimento, que permite avaliar a

propensão para adormecer nas situações rotineiras descritas na Figura 9.50

Indique qual a probabilidade de adormecer colocando uma cruz em cada uma das seguintes

situações (se alguma destas situações não ocorrer com frequência, suponha o que aconteceria):

Nenhuma

Ligeira(1)

Moderada(2)

Forte(3)

Sentado a ler

A ver televisão

Sentado em público

(sala de espera, cinema, teatro...)

Como passageiro, numa viagem de ± 1

hora

Deitado a meio da tarde

Sentado a falar com alguém

Sentado tranquilamente após as

refeições, sem ingestão de bebidas

alcóolicas

A conduzir, se estiver no trânsito

Adaptado de Johns50

Figura 9. Escala de Sonolência Diurna de Epworth


79

A cotação para cada item varia entre um mínimo de zero para nenhuma

probabilidade de adormecer e três para uma probabilidade forte. Sempre que o

somatório da pontuação obtida nos diversos itens for igual ou superior a 10

considera-se a existência de sonolência diurna excessiva.50

Para a caracterização das cefaleias foi utilizado um questionário específico,

elaborado para o efeito, pela Professora Doutora Teresa Paiva (anexo 5).

2.1.2. Polissonografia

Os doentes foram submetidos a PSG nocturna convencional, realizada pelos

técnicos de cardiopneumologia a exercer funções no Laboratório do Sono do

Serviço de Pneumologia II do CHLN - HPV.

O Laboratório do Sono é composto por 2 quartos individuais que possuem

regulação da temperatura e luminosidade, bem como instalações sanitárias para

uso exclusivo dos doentes. Entre os quartos situa-se a sala técnica de

monitorização dos sinais polissonográficos, nos quais se inclui o sistema de

vídeo.

A chegada do doente ao laboratório ocorria pelas 21:30h, com a recepção pelo

técnico, acomodação e início da monitorização dos canais electroencefalográficos

(C3-M2, C4-M1, O1-M2 e O2-M1) segundo o Sistema Internacional 10-20,

utilizado para colocação de eléctrodos no escalpe.


80

Pelas 22:15h os indivíduos deslocavam-se a uma sala adjacente para efectuar a

determinação de FENO da noite.

Seguiu-se a monitorização das medidas de registo do electrooculograma (EOG),

electromiograma (EMG) do mento e tibiais anteriores, Electrocardiograma (ECG),

saturação da oxihemoglobina e pulso, fluxo nasal e oro-nasal, movimentos toraco-

abdominais, posição corporal e sinal de ronco (Tabela 7), de acordo com as

recomendações da American Academy of Sleep Medicine.30

Tabela 7. Medidas de registo utilizadas na PSG

Canais Derivações / Sensores

Electroencefalograma (EEG)

C3-M2, C4-M1, O1-M2 e O2-M1

Electrooculograma (EOG) EOG esquerdo e direito

Electromiograma (EMG) 1 mentoniano e 2 tibiais anteriores (dto. e esq.)

Electrocardiograma (ECG) DI

Saturação de O2 e pulso Oximetria de pulso

Fluxo nasal e oro-nasal Cânula de pressão nasal + termistor

Movimentos toraco-abdominais Bandas XactTrace

Posição corporal Sensor de posição

Sinal de ronco Derivado da cânula de pressão

Vídeo Câmara de infravermelhos

No início do registo procedeu-se à biocalibração dos sinais fisiológicos e ao teste

das impedâncias, de forma a garantir a qualidade do mesmo. Todos os registos


81

tiveram uma duração mínima de 6 horas, tentando respeitar os horários de sono

de cada indivíduo, bem como os horários de funcionamento do laboratório. Assim

sendo, estes decorreram no período compreendido entre as 23 h e as 7:15 h.

Para a obtenção dos dados utilizaram-se dois polígrafos Embla modelo S7000

(Medcare Flaga - Reykjavik, Iceland), com o programa de análise Somnologica

Studio, versão 3.

A análise dos registos foi realizada, no referido laboratório, por uma técnica de

cardiopneumologia experiente. O estadiamento manual foi efectuado de acordo

com os critérios e definições estabelecidos pela American Academy of Sleep

Medicine no seu manual de estadiamento do sono do ano de 2007.30 Os

despertares/microdespertares foram identificados tendo por base o documento da

American Sleep Disorders Association (1992).6 Para a identificação dos eventos

respiratórios foram utilizadas as seguintes definições:30

- Apneia: decréscimo superior a 90% do fluxo aéreo, num período igual ou

superior a 10 segundos;

- Hipopneia: decréscimo superior a 30% do fluxo aéreo, com duração igual

ou superior a 10 segundos, associado a 4% de dessaturação da

oxihemoglobina, relativamente ao início do evento;

- RERA: sequência de ciclos respiratórios com aumento progressivo do

esforço respiratório e/ou achatamento da curva do sensor de pressão,

conduzindo a um microdespertar.


82

Os doentes com SAHOS foram classificados, quanto ao número de eventos

respiratórios, nos seguintes graus de gravidade: 5

- ligeiro (RDI ≥ 5 e < 15 eventos/h);

- moderado (RDI ≥ 15 e < 30 eventos/h);

- grave (RDI ≥ 30 eventos/h).

2.1.3. Determinação dos níveis de FENO

Os níveis de NO no ar exalado foram determinados mediante a utilização do

analisador de quimiluminescência ANALYZER CLD 88 Series (ECO MEDICS AG,

Duerten - Switzerland, 2003) associado ao módulo de controlo do débito

expiratório DENOX 88 (Figura 10), que permitiu a medição contínua e a

visualização simultânea dos valores de NO, dos débitos e dos volumes

expiratórios. O software utilizado foi o SPIROWARE®, instalado num computador

usado exclusivamente para as determinações dos níveis de FENO.


83

Figura 10. Analisador de FENO e módulo de controlo do débito expiratório

Modelo CLD 88 Series e DENOX 88 (ECO MEDICS)

Para o controlo de qualidade do equipamento foram efectuadas três calibrações

consecutivas com substituição do filtro de partículas da linha de amostragem,

numa periodicidade mensal, de acordo com as recomendações do fabricante.

Para esse efeito, quando protocolado, foi activada manualmente a unidade de

calibração interna existente no equipamento. A inspecção dos circuitos

respiratórios foi efectuada diariamente. Na Tabela 8 estão referidos os

consumíveis necessários para a determinação de FENO.

Tabela 8. Consumíveis utilizados na determinação dos níveis de FENO*

Bocal + filtro de protecção bacteriológica e viral

Filtro de partículas da linha de amostragem

Garrafa de ar comprimido

Garrafa de mistura de Gases (NO + NOx + N2)

* para analisador CLD 88 Series - Eco Medics

NO – óxido nítrico; NOx – óxidos de nitrogénio; N2 - nitrogénio


84

Todos os procedimentos relacionados com a determinação de FENO acentaram

nas “Recommendations for Standardized Procedures for the Online and Offline

Measurement of Exhaled Lower Respiratory Nitric Oxide and Nasal Nitric Oxide,

2005” da ATS e da ERS.10

A determinação de FENO foi efectuada na posição de sentado, em repouso (no

mínimo 5 minutos antes) e sem recurso a mola nasal. Na hora que antecedeu

esta determinação os indivíduos foram aconselhados a não ingerir alimentos ou

bebidas e a não realizar exercício físico vigoroso.

A determinação instantânea dos valores de NO no ar exalado, consistiu na

realização de respiração a volume corrente para o bocal (ao qual estava

acopolado um filtro de protecção bacteriológica e viral), seguida de uma

inspiração rápida até à capacidade pulmonar total e de uma expiração lenta,

durante 10 segundos, contra uma resistência expiratória e com um fluxo

expiratório de cerca de 50 ml/s. O controlo deste débito foi efectuado com o

auxílio do módulo de controlo do débito expiratório (DENOX 88) e visualmente,

através de um sistema proporcionado pelo software. A qualidade dos

procedimentos solicitados ao doente foi facilitada pela visualização gráfica das

manobras, de modo a assegurar o débito e os níveis de pressão recomendados.

O ar expirado foi continuamente avaliado, contudo a determinação dos níveis de

FENO foram efectuadas na fase de planalto, correspondendo à média dos valores

de NO nesta fase, sendo a mesma determinada pelo software do equipamento.

Contribuiram para a determinação de FENO três manobras expiratórias


85

reprodutíveis, determinadas com um intervalo mínimo de 30 segundos e com uma

variação do planalto não superior a 5% (Figura 13). O valor final de FENO resultou

da média das três medições e foi expresso em partes por bilião (ppb). A unidade

ppb é equivalente a nanolitros por litro.

Figura 11. Registo de FENO num doente com SAHOS

Legenda: 3 curvas reprodutíveis (<5%) de FENO, com valor médio de 33,3ppb


86

2.2. Tratamento e análise dos dados

A comparação de parâmetros populacionais a partir de amostras aleatórias é uma

necessidade frequente em análise estatística, sendo particularmente útil para

testar a significância de tratamentos ou factores capazes de influenciar a resposta

da variável de medida. Existem duas metodologias:

1) os testes paramétricos, que exigem que a forma da distribuição do

parâmetro de interesse seja conhecida, sendo a distribuição normal a mais

utilizada;

2) os testes não paramétricos, que não exigem à partida o conhecimento da

distribuição do parâmetro de interesse e surgem como alternativa aos

testes paramétricos. Não excluem, no entanto, determinadas condições de

aplicação.

Na presente investigação foi elaborada uma folha de registo individual dos

doentes (anexo 6) e posteriormente procedeu-se à construção de uma grelha em

suporte informático, na qual se inseriram as variáveis em estudo. No seu

tratamento utilizou-se o programa estatístico Statistical Package for Social

Sciences (SPSS), versão 15.0 Evaluation Version Production Mode Facility.

O nível de significância estatística considerado foi de =0,05, sendo que a

escolha dos testes utilizados seguiu o método que se expõe de seguida.90


87

A fim de decidir o recurso a testes paramétricos ou não paramétricos foi efectuado

um estudo da normalidade da amostra (teste de Kolmogorov-Smirnov). Sempre

que a distribuição das variáveis era normal foram utilizados testes paramétricos

tendo-se recorrido ao teste t-Student quando se pretendia comparar as médias de

dois grupos, tendo-se recorrido ao teste One-Way Anova sempre que o número

de grupos foi superior ou igual a três.

Caso os pressupostos de distribuição normal não se verificassem, recorreu-se à

utilização dos testes não paramétricos. Nestas circunstâncias foi utilizado o teste

de Mann-Whitney como alternativa ao t-Student. Sempre que o número de grupos

a comparar foi superior ou igual a três utilizou-se o teste de Kruskal-Wallis.

Na existência de amostras emparelhadas, o teste utilizado foi o teste de Wilcoxon,

para duas amostras, ou o de Friedman para mais de duas amostras.

Para avaliar a associação entre variáveis contínuas efectuou-se uma análise de

correlação de Pearson para variáveis com distribuição normal e correlação de

Spearman sempre que não se verificasse a normalidade.

O tratamento estatístico dos dados da presente investigação, foi efectuado em

três fases:

1. Numa primeira fase, realizou-se uma análise descritiva das variáveis

em estudo, cuja classificação se apresenta na Tabela 9;

2. De seguida determinou-se a associação entre as variáveis em

análise;


88

3. Por último, e de forma a evitar o efeito de eventuais variáveis de

confundimento nos níveis de FENO, procedeu-se a uma análise de

regressão linear multivariada, utilizando o método de enter.


89

Tabela 9. Variáveis em estudo

Variáveis Classificação Unidades

Idade

Peso

Altura

IMC

ex-fumador

HTA

Epworth

Cefaleias

Cefaleias matinais

Ef.sono

N1 + N2

N3

REM

IDM

IAH

RDI

ODI

SatO2mín

SatO2<90%

Grupo

Gravidade

FENO 22:30h

FENO 7:30h

FENO 12:30h

FENO 17:30h

v. quantitativa discreta

v. quantitativa contínua



v. qualitativa

v. qualitativa


v. qualitativa

v. qualitativa











v. qualitativa

v. qualitativa





anos

Kg

m

Kg/m2

0=não 1=sim

0=não 1=sim

cotação

0=não 1=sim

0=não 1=sim

%

%

%

%

eventos por hora de sono




%

%

1= SAHOS; 2= Controlos

1=ligeira; 2=moderada; 3=grave

partes por bilião (ppb)

ppb

ppb

ppb

IMC–índice de massa corporal; HTA–Hipertensão Arterial; Epworth-Escala de sonolência de Epworth;

Ef.sono-Eficiência do sono; N1+N2-Sono superficial; N3-Sono lento profundo; REM-Sono REM; IDM-Índice

de despertares e microdespertares; IAH-Índice de Apneia/Hipopneia; RDI-Índice de distúrbio respiratório;

ODI-Índice de dessaturação de oxigénio; SatO2mín.-Saturação mínima de oxigénio; SatO2<90%-% de tempo

com saturação de oxigénio inferior a 90%; Gravidade–gravidade da SAHOS; v.-variável


90


91

IIVV -- RREESSUULLTTAADDOOSS


92

1. Características gerais dos doentes com SAHOS e controlos

Foram estudados 119 indivíduos do sexo masculino pertencendo 89 (74,8%) ao

grupo de doentes com SAHOS e 30 (25,2%) ao grupo de controlo.

As suas características clínicas e antropométricas encontram-se discriminadas na

Tabela 10.

Tabela 10. Características clínicas e antropométricas dos doentes com SAHOS e

do grupo de controlo

SAHOS (n=89)

Controlos (n=30)

p value

Idade (anos) 45,1 ± 7,7 33,1 ± 6,4 <0,001*

IMC (kg/m2) 30,9 ± 4,6 25,5 ± 4,2 <0,001*

Ex-fumador (%) 48,3 13,3 0,001**

HTA (%) 28 0 <0,001**

Escala Epworth (cotação) 10,8 ± 5,6 3,9 ± 2,8 <0,001*

Cefaleias (%) 35,4# 20 0,203**

Cefaleias matinais (%) 34,7# 3,3 0,001**

Os doentes com SAHOS apresentaram uma média etária de 45,1 ± 7,7 anos

compreendidas entre os 28 e os 55 anos, enquanto que os indivíduos do grupo de

Dados apresentados em média ± desvio padrão; * teste de Mann-Whitney; ** teste exacto de

Fisher; # n=49; IMC - índice de massa corporal; HTA - Hipertensão Arterial;


93

controlo apresentaram uma média de idades de 33,1 ± 6,4 anos compreendidas

entre os 25 e os 54 anos, sendo portanto mais novos (p<0,001). (Tabela 10)

O IMC foi significativamente superior no grupo de doentes com SAHOS (p<0,001)

variando entre 22,9 Kg/m2 e 42,6 Kg/m2, com uma média de 30,9 Kg/m2,

enquanto que no grupo de controlo variou entre 18,9Kg/m2 e 37,8 Kg/m2, com

uma média de 25,5 Kg/m2 (Tabela 10).

Todos os indivíduos eram não fumadores, sendo o número de “ex-fumadores”

superior no grupo de doentes com SAHOS, relativamente ao grupo de controlo

(p=0,001).

Os doentes com SAHOS apresentaram uma prevalência de HTA de 28%. Em

contrapartida, no grupo de controlo nenhum indivíduo apresentava esta

comorbilidade (p<0,001).

As cotações de sonolência diurna obtidas utilizando a Escala de Epworth,

variaram entre 0 e 22, para um máximo de 24, situando-se a sua média em 10,8

(±5,6) para o grupo de doentes e em 3,9 (±2,8) para o grupo de controlo

(p<0,001).

O questionário de cefaleias foi aplicado a 49 dos 89 doentes com SAHOS e à

totalidade do grupo de controlo. No grupo de doentes 35,4% queixavam-se deste

sintoma, sendo as cefaleias do tipo matinal em 34,7% dos casos. No grupo de

controlo 20% referiram este sintoma, sendo matinal em apenas um caso (3,3%).


94

2. Parâmetros polissonográficos

A análise dos dados polissonográficos (Tabela 11) mostrou que, relativamente

aos valores da eficiência do sono, não houve diferenças estatisticamente

significativas entre o grupo de doentes com SAHOS e o grupo de controlo

(SAHOS: 82,1±11,9%; Controlos: 86,4±8,1%; p=0,120).

O grupo de doentes apresentou menor quantidade de sono lento profundo (N3),

(com um valor médio de 20,1 ± 9,6%), relativamente ao grupo de controlo que

revelou um valor médio de 24,0 ± 7,7% (p=0,047). Não foram encontradas

diferenças significativas para as percentagens de sono superficial (N1+N2) e de

sono REM.

O índice de despertares e microdespertares (IDM) nos doentes com SAHOS foi

superior ao do grupo de controlo (SAHOS: 30,5 ± 21,7/h; Controlos: 8,1 ± 4,5/h;

p<0,001).

Relativamente à presença de eventos respiratórios, registaram-se diferenças

significativas entre os grupos. Assim, o RDI no grupo de doentes foi de 34,5 ±

26,9 eventos/h e no grupo de controlo foi de 2,5 ± 1,5 eventos/h (p<0,001).

Para os resultados da saturação periférica de O2, encontraram-se também

diferenças significativas com valores de ODI superiores no grupo dos doentes

com SAHOS, relativamente ao grupo de controlo (SAHOS: 25,3 ± 24,4/h

Controlos: 1,0 ± 1,5/h; p<0,001). O mesmo aconteceu para a Sat.O2 mínima, com


95

o grupo de doentes a registar os valores mais baixos (SAHOS: 81,1 ± 9,8%;

Controlos: 91,8 ± 2,6%; p<0,001).

Tabela 11. Variáveis polissonográficas de doentes com SAHOS e controlos

SAHOS (n=89) Controlos (n=30) p value

Ef.sono (%) 82,1 ± 11,9 86,4 ± 8,1 0,120*

N1 + N2 (%) 66,2 ± 11,3 63,6 ± 10,2 0,266**

N3 (%) 20,1 ± 9,6 24,0 ± 7,7 0,047**

REM (%) 13,7 ± 6,5 12,7 ± 5,7 0,490**

IDM (eventos/h) 30,5 ± 21,7 8,1 ± 4,5 <0,001*

IAH (eventos/h) 30,4 ± 28,1 1,5 ± 1,5 <0,001*

RDI (eventos/h) 34,5 ± 26,9 2,5 ± 1,5 <0,001*

ODI (eventos/h) 25,3 ± 24,4 1,0 ± 1,5 <0,001*

%SatO2<90% (%) 9,0 ± 18,4 0,063 ± 0,3 <0,001*

SatO2mín (%) 81,09 ± 9,8 91,83 ± 2,6 <0,001*

Dados apresentados em média ± DP; * teste de Mann-Whitney; ** teste t- Student

Ef.sono- Eficiência do sono; N1+N2- Sono superficial; N3- Sono lento profundo; REM- Sono

REM; IDM- Índice de despertares e microdespertares; IAH- Índice de apneia / hipopneia; RDI-

Índice de distúrbio respiratório; ODI- Índice de dessaturação de oxigénio; %SatO2<90%- % de

tempo com saturação de oxigénio inferior a 90%; SatO2mín- saturação mínima de oxigénio;


96

3. Níveis de FENO na SAHOS e no grupo de controlo

A monitorização dos níveis de FENO ocorreu em 4 momentos distintos ao longo do

dia. Os valores observados variaram entre 3,7 ppb, determinados às 22:30 h e

97,4 ppb determinados às 12.30 h. Os valores médios de FENO no grupo de

doentes foram superiores aos valores médios do grupo de controlo em todas as

determinações (Tabela 12).

Tabela 12. Níveis de FENO (ppb) de doentes com SAHOS e controlos

Grupo FENO 7:30h FENO 12:30h FENO17:30h FENO 22:30h

Média (± DP)

SAHOS* 25,8**

(±15,8) n= 86

25,4** (±17,2) n= 41

23,1 (±14,5) n= 43

23,6** (±13,9) n=88

Controlos* 18,1**

(±7,3) n= 30 16,0**

(±5,2) n= 17 19,1

(±11,7) n= 19 16,3**

(±7,4) n=30

Mediana SAHOS 22,0** 22,6** 19,9 20,6**

Controlos 16,8** 17,1** 15,1 13,9**

Mínimo SAHOS 6,0 5,3 4,0 3,7

Controlos 8,0 7,7 6,7 6,8

Máximo SAHOS 96,7 97,4 93,2 93,5

Controlos 46,5 27,9 59,0 38,1

* teste de Mann-Whitney; ** p<0,05 (SAHOS vs Controlos)


97

As diferenças entre os níveis de FENO de ambos os grupos apresentaram

significado estatístico para as determinações efectuadas no período da manhã

(SAHOS - 25,8 ppb; Controlos - 18,1 ppb; p=0,005), do meio-dia (SAHOS - 25,4

ppb; Controlos – 16 ppb; p=0,013) e da noite (SAHOS - 23,6 ppb; Controlos -

16,3 ppb; p=0,005), não atingindo significado estatístico nas determinações da

tarde, contudo estas foram efectuadas a um menor número de indivíduos.


98

4. Variação nos níveis de FENO ao longo do dia na SAHOS e no grupo de controlo

Com o objectivo de averiguar a variabilidade nos níveis de FENO ao longo do dia,

foram estabelecidas comparações entre os vários momentos da sua

determinação (Tabela13). Efectuou-se esta análise quer no grupo de doentes com

SAHOS, quer no grupo de controlo.

Tabela 13. Comparações intraindividuais entre as determinações de FENO (ppb)

Grupo n Níveis médios de FENO p value*

FENO 7:30 – 22:30h SAHOS 86 25,8 ppb / 23,4 ppb 0,005

Controlos 30 18,1 ppb / 16,3 ppb 0,039

FENO 7:30 - 12:30h SAHOS 38 25,1 ppb / 24,5 ppb 0,502










* teste de Wilcoxon


99

Assim, no grupo de doentes com SAHOS, constataram-se diferenças

significativas entre as determinações de FENO realizadas entre os períodos:

manhã/noite (p=0,005), manhã/tarde (p=0,009), meio-dia/tarde (p=0,004) e meio-

dia/noite (p=0,004). No grupo de controlo essas diferenças atingiram significado

estatístico entre as determinações da manhã/noite (p=0,039) e do meio-dia/noite

(p=0,022) (Tabela 13).

Conforme se pode verificar na Tabela 13 e na Figura 12, quer no grupo de

doentes com SAHOS, quer no grupo de controlo, verificou-se um decréscimo nos

níveis de FENO, ao longo do dia, sendo os valores mais elevados nas

determinações da manhã, ao acordar.


100

Grupocontroloestudo

Mea

n +-

2 S

E35

30

25

20

15

10

NO22.30NO17.30NO12.30NO7.30

Footnote

Figura 12. Distribuição dos valores médios de FENO, determinados ao longo do dia, em cada um dos grupos (SAHOS e Controlos)

Pode ainda observar-se que no grupo da SAHOS se verifica uma diminuição

média de 2,4 ppb entre a determinação de FENO realizada de manhã (7:30h) e a

realizada à noite (22:30h), enquanto que no grupo de controlo essa diferença foi

de 1,8 ppb (Tabela 14).

Grupocontroloestudo

Mea

n +-

2 S

E35

30

25

20

15

10

NO22.30NO17.30NO12.30NO7.30

Footnote

Méd

ia ±

2 S

E

*

*

*

*

*

*

* p < 0,05

SAHOS Controlos


101

Tabela 14. Média das diferenças intraindividuais nas várias

determinações de FENO (ppb)

Grupo n Média das diferenças

entre determinações

FENO 7:30 – 22:30h SAHOS 86 -2,4 (±6,9)

Controlos 30 -1,8 (±4,4)

FENO 7:30 - 12:30h SAHOS 38 -0,5 (±4,8)

Controlos 17 -0,8 (±3,7)

FENO 7:30 - 17:30h SAHOS 40 -2,5 (±6,1)

Controlos 19 0,3 (±9,2)

FENO 12:30 - 17:30h SAHOS 41 -2,6 (±5,8)

Controlos 16 -0,2 (±3,3)

FENO 12:30 – 22:30h SAHOS 40 -2,6 (±5,4)

Controlos 17 -1,9 (±2,9)

FENO 17:30 – 22:30h SAHOS 42 -0,1 (±4,0)

Controlos 16 -2,6 (±6,5)

* teste de Mann-Whitney - p> 0,005

*

*

*

*

*

*


102

5. Variação nos níveis de FENO de acordo com a gravidade da SAHOS

Relativamente à distribuição da gravidade da SAHOS, 24,7% dos doentes

apresentaram SAHOS ligeira (RDI ≥ 5 e < 15 eventos/h), 36% SAHOS moderada

(RDI ≥ 15 e < 30 eventos/h) e 39,3% SAHOS grave (RDI ≥ 30 eventos/h) (Figura

13).

Constatou-se que a gravidade da SAHOS, avaliada pelo RDI, se correlacionou

com a idade (rho= 0,318; p=0,002).

Gravidade

25%

36%

39%LigeiraModeradaGrave

Figura 13. Distribuição da gravidade da SAHOS

Apesar de se constatar um aumento tendencial nos valores de FENO com o

aumento da gravidade da SAHOS, estas diferenças não atingiram significado

estatístico, tanto nas determinações da manhã (p=0,222) como nas da noite

(p=0,364) (Tabela 15).


103

Tabela 15. Gravidade da SAHOS e níveis de FENO (ppb)

SAHOS ligeira SAHOS moderada SAHOS grave p value*

FENO 7:30h 19,9 (±7,8) 26,2 (±16,2) 28,9 (±18,1) 0,222

FENO 22:30h 18,9 (±8,3) 23,8 (±13,3) 25,7 (±16,9) 0,364

Dados apresentados em média ± DP; * teste de Kruskal-Wallis

No grupo de doentes, a fim de melhor estudar a variação dos valores de FENO em

função da gravidade da SAHOS, efectuou-se ainda uma análise de correlação

entre os níveis de FENO e os valores de RDI e IAH, não tendo sido também

encontradas correlações significativas para nenhuma das determinações (Tabela

16).

Tabela 16. Correlações entre o FENO e os eventos respiratórios na SAHOS

FENO 7:30h

(n=86) FENO 22:30h

(n=88)

RDI p value 0,417 0,514

rho* 0,089 0,070

IAH p value 0,106 0,173

rho* 0,175 0,147

Correlations

* coeficiente de correlação de Spearman; RDI – índice de distúrbio respiratório; IAH – índice

de apneia/hipopneia


104

Na Figura 14 apresenta-se a distribuição dos valores de FENO nos doentes com

SAHOS em função do RDI, constatando-se a inexistência de correlação entre os

níveis de FENO e os eventos respiratórios durante o sono.

120,0100,080,060,040,020,00,0

100,0

80,0

60,0

40,0

20,0

0,0

NO22.30 RDI

NO7.30 RDI

Figura 14. Distribuição dos níveis de FENO de acordo com o RDI na SAHOS

FENO 7:30h – rho=0,089 p=0,417; FENO 22:30h – rho=0,070 p=0,514

RDI (Índice de Distúrbio Respiratório)

FEN

O

120,0100,080,060,040,020,00,0

100,0

80,0

60,0

40,0

20,0

0,0

NO22.30 RDI

NO7.30 RDI

120,0100,080,060,040,020,00,0

100,0

80,0

60,0

40,0

20,0

0,0

NO22.30 RDI

NO7.30 RDI


105

6. Variação nos níveis de FENO de acordo com a saturação de O2

Procedeu-se também ao estudo da variação dos valores de FENO de acordo com

o grau de dessaturação de O2. Para o efeito efectuou-se uma análise de

correlação entre os níveis de FENO e as variáveis ODI, %Sat.O2<90% e

Sat.O2mín. Nesta análise observou-se que a saturação de O2 mínima apresentava

uma correlação negativa com os níveis de FENO (FENO7:30h: rho=-0,238 e

p=0,027; FENO22:30h: rho=-0,245 e p=0,021), constatando-se o inverso com a

percentagem de saturação de O2 inferior a 90% (FENO7:30h: rho=0,221 e

p=0,041; FENO22:30h: rho=0,235 e p=0,028). Para o ODI não foram encontradas

correlações (Tabela 17).

Tabela 17. Correlacões entre o FENO e a saturação de O2 na SAHOS

FENO 7:30h

(n=86) FENO 22:30h

(n=88)

ODI p value 0,196 0,195

rho* 0,141 0,139

%Sat O2<90% p value 0,041 0,028

rho* 0,221 0,235

SatO2mín p value 0,027 0,021

rho* -0,238 -0,245

* coeficiente de correlação de Spearman; ODI - Índice de dessaturação de oxigénio;

SatO2<90% - % de saturação de oxigénio inferior a 90%; SatO2mín - Saturação mínima de

oxigénio


106

7. Presença de sintomas de SAHOS e níveis de FENO

Fomos ainda investigar eventuais relações entre a clínica da SAHOS e os níveis

de FENO, estudando, para o efeito, eventuais relações entre a existência de

sonolência diurna excessiva e de cefaleias com os valores de FENO.

7.1. Sonolência diurna excessiva

Não se verificou qualquer correlação entre os níveis de FENO dos doentes e o

grau de sonolência avaliado através da Escala de Epworth (FENO 7:30h: p=0,226

e FENO 22:30h: p=0,134) (Tabela 18).

Tabela 18. Níveis de FENO e sintomas da SAHOS (Sonolência e cefaleias)

FENO 7:30h FENO 22:30h

Escala de Epworth p value 0,226 (n=83) 0,134 (n=85)

rho* 0,134 0,164

Cefaleias matinais

p value** 0,174 (n=45) 0,095 (n=47)

* coeficiente de correlação de Spearman; ** teste de Mann-Whitney


107

7.2. Cefaleias matinais

Quando analisadas as cefaleias matinais nos doentes com SAHOS, não foram

encontradas relações entre a presença ou não deste sintoma e os níveis de FENO

(FENO 7:30h: p=0,174 e FENO 22:30h: p=0,095) (Tabela 18).


108

8. Correlações entre o IMC, a Idade e os níveis de FENO

Atendendo a que os dados da literatura não são consensuais, relativamente à

influência do IMC e da idade nos níveis de FENO e uma vez que o grupo de

doentes com SAHOS e o grupo de controlo diferiam entre si quanto a estas

variáveis, procedeu-se a uma análise de correlação entre os níveis de FENO e a

idade e entre os níveis de FENO e o IMC no grupo de doentes com SAHOS

(Tabela 19).

Tabela 19. Correlacões entre o FENO, o IMC e a idade na SAHOS


IMC p value 0,288 0,103

rho* 0,117 (n=85) 0,176 (n=87)

Idade p value 0,033 0,031

rho* 0,230 (n=86) 0,230 (n=88)

* coeficiente de correlação de Spearman; IMC – índice de massa corporal

Constatou-se uma correlação positiva entre os valores de FENO e a idade no

grupo de doentes com SAHOS (FENO7:30h: rho=0,230 e p=0,033; FENO22:30h:

rho=0,230 e p=0,031), não se tendo verificado qualquer correlação com o IMC

(FENO7:30h: p=0,288 e FENO22:30h: p=0,103) (Tabela 19).


109

Ainda no grupo de doentes verificou-se uma correlação positiva entre a idade e o

RDI (rho=0,318 e p=0,002), embora não se tenha encontrado correlação entre a

idade e o IMC (rho=0,202 e p=0,060).

Não foram detectadas correlações entre o FENO e a idade nem entre o FENO e o

IMC quando a análise incidiu sobre o grupo de controlo.


110

9. Influência da idade nos níveis de FENO

Neste estudo foram detectados níveis mais elevados de FENO nos doentes com

SAHOS relativamente ao grupo de controlo. Contudo não se detectou correlação

entre a gravidade da SAHOS e os níveis de FENO, apesar de se ter verificado uma

correlação negativa com a saturação de O2 mínima.

Dada a presença de uma correlação estatisticamente significativa entre a idade e

os valores de FENO, e uma vez que o grupo de doentes com SAHOS tinha uma

média etária superior, procedeu-se a uma análise de regressão linear multivariada

no grupo de doentes com SAHOS incluindo as variáveis idade e Sat.O2 mín.

Com esta análise pretendeu-se investigar a contribuição relativa destas variáveis

no valor final de FENO, utilizando um modelo de regressão linear (método de

enter).

Uma análise de resíduos levou à exclusão de 8 outliers, pelo que este modelo

incidiu sobre 81 doentes com SAHOS.

Constatou-se com este modelo, que a idade tinha influência na variabilidade dos

valores de FENO (r2=0,092; p=0,043), o mesmo não acontecendo para a variável

Sat.O2 mín (p=0,141).

Procedeu-se ainda a uma análise de regressão linear idêntica, com a inclusão da

totalidade dos participantes do estudo (SAHOS + controlos) e introduzindo as


111

variáveis que se correlacionaram significativamente com os níveis de FENO

(Tabela 20).

Este modelo incidiu sobre 109 indivíduos, dada a exclusão de 10 outliers relativos

à análise de resíduos.

Tabela 20. Correlações univariadas entre o FENO e a idade, IMC, Escala de Epworth,

IAH, RDI e Sat. O2 mín na totalidade dos indivíduos (n=119)


idade p value 0,000 0,000

rho* 0,339 0,343

IMC p value 0,015 0,003

rho* 0,226 0,269

Epworth p value 0,014 0,011

rho* 0,235 0,240

IAH p value 0,001 0,002

rho* 0,302 0,283

RDI p value 0,007 0,006

rho* 0,251 0,250

Sat.O2mín p value 0,000 0,000

rho* -0,348 -0,367

* coeficiente de correlação de Spearman; IMC – índice de massa corporal; Epworth – Escala de

sonolência de Epworth; IAH – índice de apneia/hipopneia; RDI – índice de distúrbio respiratório;

Sat. O2 mín - saturação mínima de oxigénio


112

Verificou-se assim que, de todas as variáveis incluídas, apenas a idade justificava

a variabilidade dos valores de FENO (Tabela 21), constatando-se que a idade

contribuiu para 21% da variabilidade destes valores (r2=0,208; p=0,013).

O gráfico da Figura 15 é representativo da correlação da idade com os níveis de

FENO em doentes e em indivíduos saudáveis.

Tabela 21. Análise de regressão linear multivariada de FENO


Idade p value

R square

0,028

0,171

0,013

0,208

IMC p value 0,945 0,630

Epworth p value 0,233 0,073

IAH p value 0,324 0,276

RDI p value 0,243 0,252

Sat.O2mín p value 0,200 0,639

IMC – índice de massa corporal; Epworth – Escala de sonolência de Epworth; IAH –

índice de apneia/hipopneia; RDI – índice de distúrbio espiratório; Sat. O2 mín -

saturação mínima de oxigénio


113

55504540353025

50,0

40,0

30,0

20,0

10,0

0,0

NO22.30 Idade

NO7.30 Idade

NO22.30 Idade

NO7.30 Idade

R Sq Linear = 0,115 R Sq Linear = 0,14

Figura 15. Distribuição dos níveis de FENO de acordo com a idade

Idade

FEN

O

55504540353025

50,0

40,0

30,0

20,0

10,0

0,0

NO22.30 Idade

NO7.30 Idade

NO22.30 Idade

NO7.30 Idade

R Sq Linear = 0,115 R Sq Linear = 0,14


114


115

IIVV–– DDIISSCCUUSSSSÃÃOO


116

Discussão

Na presente investigação, constatou-se que o grupo de doentes com SAHOS

apresentou níveis superiores de FENO, comparativamente ao grupo de controlo,

contudo não se encontrou qualquer associação entre os níveis de FENO e a

gravidade desta doença.

A idade foi a variável que determinou a diferença nos níveis de FENO entre os

doentes com SAHOS e os controlos.

Este estudo revelou ainda um padrão circadiário nos níveis de FENO, quer no

grupo de doentes com SAHOS, quer no grupo de indivíduos saudáveis, existindo

um decréscimo dos valores de FENO ao longo do dia, com os valores mais

elevados a verificarem-se no período da manhã e os valores mais baixos no

período da noite.


117

Selecção de doentes com SAHOS e controlos

Uma análise comparativa dos resultados do nosso estudo relativamente a outras

séries publicadas, demonstrou que os artigos que tiveram como objecto de

análise a avaliação dos níveis de FENO na SAHOS para além de

escassos,1,28,31,32,86 incluiam um pequeno número de doentes. Conforme se pode

constatar da análise da Tabela 22, no nosso estudo o número de indivíduos com

SAHOS e o grupo de controlo foram consideravelmente maiores que a

generalidade dos estudos publicados na literatura.

O objectivo de identificar eventuais factores com influência nos níveis de FENO,

implicou o estabelecimento de rigorosos critérios de exclusão. Assim, os hábitos

tabágicos actuais constituíram um critério de exclusão, uma vez que os valores

descritos nos diversos estudos publicados demonstram que os níveis de FENO nos

fumadores são significativamente mais baixos que os dos não fumadores.58,71,75

Foram também excluídos doentes com patologia respiratória, dada a variabilidade

nos valores de FENO observados nestas doenças.9,26,29,59,87,95,123 O mesmo

aconteceu com todos os indivíduos a realizar terapêutica corticosteróide ou outra

terapêutica anti-inflamatória, uma vez que este tipo de medicação está associada

a um decréscimo nos níveis de FENO.34,117 Constituíram ainda critérios de

exclusão outras patologias do sono por poderem modificar a arquitectura do sono,

o mesmo acontecendo com indivíduos a tomar medicação com influência no

Sistema Nervoso Central.


118

Não foram incluídas mulheres, uma vez que alguns estudos parecem apontar

para uma diminuição nos níveis de FENO no sexo feminino relativamente ao sexo

masculino, não sendo de excluir diferenças nos níveis de FENO relacionadas com

as variações hormonais. 84,85,107

Tabela 22. Estudos que avaliam os níveis de FENO na SAHOS

Estudo (ano de

publicação)

n

Idade

(anos)

Género

IMC

(Kg/m2)

FENO

(ppb)

Olopade86

(1997)*

SAHOS 20 42

M / F

41 6,6 p < 0,05

Controlos 8 33 27 22,8

Agustí1

(1999)*

SAHOS 24 48

M

33,2 22,2 NS

Controlos 7 37 23,8 19,7

Depalo32

(2008)

SAHOS 18 48

M / F

34,2 23,1

Obesos 15 53 33,6 17,9

Controlos 10 42 25,1 7,2

Carpagnano28

(2008)

SAHOS 30 39

M / F

33,2 31,6

Obesos 20 45 33,8 27,1

Controlos 10 42 24 4,8

Culla31

(2010)

SAHOS 39 66

M / F

30,7 23,1

p < 0,05 Controlos 24 41 < 25 11,1

Estudo em análise

SAHOS 89 45

M

30,9 23,6 p < 0,05

Controlos 30 33 25,5 16,3

p< 0,05

NS

p< 0,05

* Estudos prévios às actuais recomendações de determinação de FENO;

M – masculino; F – feminino; IMC – índice de massa corporal


119

Em crianças e jovens, o aumento dos valores de NO no ar exalado está

relacionado com a idade.24,72 No entanto, para a população adulta, os estudos são

muito limitados e controversos no que respeita ao efeito da idade neste marcador

de inflamação da VAS.46,83,114 Por este motivo, o espectro etário de inclusão no

nosso estudo, variou apenas entre os 25 e os 55 anos.

Face aos rigorosos critérios que pautaram a selecção dos indivíduos, houve

dificuldade em obter homogeneidade entre os grupos no que diz respeito ao IMC

e à idade. De facto, uma das limitações da nossa investigação está relacionada

com as diferenças existentes entre o grupo de controlo e o grupo de doentes com

SAHOS, no que concerne a estas variáveis. Estas dificuldades foram inerentes à

própria patologia a ser estudada, uma vez que o doente com SAHOS tem um

perfil típico caracterizado por ser de “meia idade”, sexo masculino, obeso e com

roncopatia. Assim sendo, as tentativas para seleccionar indivíduos saudáveis,

sem qualquer grau de distúrbio respiratório do sono, com idades e IMC

semelhantes às do grupo de doentes com SAHOS, mostraram-se praticamente

inexequíveis no intervalo de tempo de concretização do projecto. As dificuldades

de recrutamento do grupo de controlo relacionaram-se, adicionalmente, com a

natureza do protocolo de investigação, uma vez que implicou não só a realização

de uma PSG em ambiente laboratorial em indivíduos sem queixas, mas também a

determinação de FENO em diversos momentos ao longo do dia e ainda obrigou ao

cumprimento de uma dieta pobre em nitratos.

Os dois grupos estudados diferiam entre si quanto ao estado nutricional, situando-

se o grupo de doentes com SAHOS na obesidade de grau I e os indivíduos


120

saudáveis no excesso de peso. Esta diferença ponderal relaciona-se com o facto

da obesidade favorecer o aparecimento da SAHOS. Efectivamente, Young

concluiu que um IMC superior a 25kg/m2 era a causa de 58% dos distúrbios

respiratórios do sono.121 Apesar desta limitação no que diz respeito ao IMC, é de

salientar que à data da elaboração do protocolo e do início do estudo, não havia,

na literatura, referências consistentes no que respeita à influência do peso nos

níveis de FENO.

Trabalhos de investigação semelhantes ao nosso, têm tido o mesmo tipo de

limitação no que concerne às características da idade e IMC da amostra. São

exemplo disso os estudos de Olopade86, Agustí1 e Depalo32, em que a idade e o

IMC diferiram entre doentes com SAHOS e controlos (Tabela 22).

Parâmetros polissonográficos

A avaliação do grupo de doentes com SAHOS e do grupo de controlo através da

PSG convencional possibilitou o estadiamento neurofisiológico do sono e a

caracterização precisa dos eventos respiratórios, permitindo a identificação de

todo o espectro de distúrbios respiratórios do sono.30

As quantidades de sono superficial (N1 + N2) e de sono lento-profundo (N3) no

grupo de controlo foram ligeiramente superiores relativamente aos parâmetros da

normalidade (entre 47 a 60% e 13 a 23% respectivamente),97 sendo que o

referido aumento se deveu à diminuição da quantidade de sono REM.97 Este


121

decréscimo do sono REM poderá ser explicado pela necessidade de interromper

precocemente a PSG acordando os indivíduos de manhã cedo (cerca das 7h), de

modo a não prejudicar os seus compromissos profissionais. Assim sendo, tendo

em conta que o sono REM tem maior predomínio no terceiro terço da noite,97 a

interrupção do sono no final do estudo poderá ter tido influência na quantidade de

sono REM.

Como esperado,95 os doentes com SAHOS, apresentaram menor percentagem de

sono lento-profundo (N3), em comparação com o grupo de controlo, embora os

valores se encontrassem dentro da normalidade. A má qualidade do sono que

caracterizou os doentes com SAHOS, foi também traduzida pela grande diferença

no número de despertares/microdespertares verificada entre os grupos. Este

achado é suportado por diversos estudos como o de Redline95 que incluiu 2685

indivíduos do cohort do Sleep Heart Health Study e em que o índice de

despertares/microdespertares foi a medida considerada mais sensível para avaliar

a fragmentação do sono nos doentes com SAHOS.

A realização de PSG permitiu também a exclusão de movimentos periódicos do

sono e de outras patologias que poderiam condicionar despertares não

relacionados com os eventos respiratórios.

Níveis de FENO na SAHOS e no grupo de controlo

Neste estudo constatou-se que os valores de FENO foram superiores no grupo de

doentes com SAHOS relativamente ao grupo de controlo, nas determinações


122

efectuadas de manhã, ao meio-dia e à noite. Na determinação da tarde, as

diferenças entre os grupos não atingiram significado estatístico, provavelmente

devido ao menor número de indivíduos estudados.

Resultados idênticos aos nossos foram observados em três dos cinco estudos

que tiveram como objectivo comparar os níveis de FENO em doentes com SAHOS

e controlos.28,31,32 É no entanto de realçar que estes estudos apresentavam várias

limitações metodológicas como sejam o pequeno número de indivíduos da

amostra estudados em cada grupo, a inclusão de ambos os sexos, e em dois dos

estudos, uma média etária superior dos doentes com SAHOS relativamente aos

controlos (Tabela 22).

Assim, Depalo32 detectou a presença de níveis superiores de FENO nos doentes

com SAHOS, sendo as determinações de FENO efectuadas apenas no período da

manhã ao acordar.

Também Carpagnano,28 registou resultados semelhantes em indivíduos obesos,

com e sem SAHOS. Estes dois grupos revelaram valores mais elevados de FENO

quando comparados com indivíduos saudáveis, não obesos, parecendo apontar

para a influência do IMC nos níveis de FENO.

Mais recentemente, Culla31 estudou doentes com SAHOS e verificou um aumento

na produção de FENO, quando comparados com o grupo de controlo.

Pelo contrário Olopade,86 relatou níveis inferiores de FENO num grupo de doentes

com SAHOS quando comparados com indivíduos saudáveis. Contudo, também

neste estudo o número de indivíduos estudados foi muito reduzido, incidindo


123

apenas sobre doentes com SAHOS grave e incluindo ambos os sexos. De

salientar ainda que os grupos não eram homogéneos no que respeita à idade e

ao IMC.

Por outro lado, no estudo de Agustí,1 no qual não se detectaram diferenças

significativas nos níveis de FENO entre os grupos, também se constataram

problemas metodológicos relacionados com a amostra que, para além de

reduzida, incluiu fumadores e não fumadores, factor que se sabe poder influenciar

os níveis de FENO.

Neste mesmo estudo, não foram encontradas diferenças com significado

estatístico entre os valores de FENO e os três graus de gravidade da SAHOS, nem

se encontrou qualquer correlação entre os níveis de FENO e o IAH, à semelhança

do que ocorreu com os nossos resultados, podendo-se portanto inferir que

diferentes graus de obstrução intermitente da VAS durante o sono não parecem

influenciar os níveis de FENO.

Pelo contrário, Depalo32 verificou que os níveis de FENO se correlacionavam

positivamente com o IAH, contudo é de salientar que na sua série os indivíduos

com IAH mais elevado apresentavam também idades superiores, pelo que esta

correlação poderia decorrer da variação da idade e não da gravidade da SAHOS.

Concluindo, podemos dizer que as diferenças nos níveis de FENO entre doentes e

controlos detectadas no nosso estudo, numa primeira análise, poderiam apontar

para o facto de que essa diferença decorreria da SAHOS. Contudo, atendendo a

que não se detectou qualquer correlação entre a gravidade da SAHOS e os

valores de FENO e que por outro lado se constatou uma correlação com a idade,


124

somos levados a concluir que as diferenças detectadas nos níveis de FENO entre

doentes e controlos decorreram da diferença de idades e não da patologia em

estudo, apresentando indivíduos mais velhos, níveis mais elevados de FENO.

Variações nos níveis de FENO ao longo do dia na SAHOS e no grupo de

controlo

No nosso estudo, a análise dos valores médios de FENO nos indivíduos em que foi

possível obter quatro determinações, permitiu verificar um decréscimo significativo

ao longo do dia, com níveis mais elevados registados no período da manhã e

níveis mais baixos no período da noite. Contudo, atendendo a que não se

verificou qualquer tipo de correlação entre a gravidade da SAHOS e os níveis de

FENO e ainda considerando que o grupo de controlo também apresentou valores

de FENO mais elevados na determinação da manhã, somos conduzidos a concluir

que este achado não se relaciona certamente com eventos respiratórios, mas sim

com um padrão circadiário nos níveis de FENO presente em todos os indivíduos.

Até à data, e de acordo com a pesquisa bibliográfica efectuada, são escassos os

estudos que se debruçam sobre as variações dos valores de FENO ao longo do

dia.

Stark104 no seu estudo apresenta valores de FENO que são mais baixos de manhã

comparativamente com as determinações efectuadas à noite, ao contrário do

detectado por nós. É no entanto de referir que, este estudo apresenta vários


125

problemas metodológicos já que incluiu apenas 21 indivíduos e envolveu ambos

os sexos. Stark104 atribuiu o incremento nos níveis de FENO ao longo do dia (com

valores superiores antes de deitar) a factores relacionados com a dieta alimentar,

uma vez que no seu estudo não foi feito qualquer controlo dos hábitos

alimentares. No nosso estudo, este aspecto foi controlado pois os indivíduos

estudados estavam sob uma dieta pobre em nitratos (anexo 3).

Por outro lado, Kharitonov57 não encontrou variação diurna nos níveis de FENO.

No entanto a sua amostra, para além de reduzida foi muito heterogénea, incluindo

crianças, adultos saudáveis e ainda doentes com Asma Brônquica. Qualquer um

destes factores de heterogenidade, como sabemos, influencia as concentrações

de FENO.

Tanto quanto é do nosso conhecimento e relativamente a séries publicadas, a

presente investigação é a que apresenta, para o mesmo indivíduo, o maior

número de determinações de FENO, ao longo do dia. A detecção de um padrão

circadiário, quer em doentes, quer em saudáveis, parece assim ser um contributo

para a interpretação da variação nos níveis de FENO, demonstrando um

decréscimo dos níveis de FENO ao longo do dia.

Variação de FENO de acordo com a saturação de O2

Quando analisados os valores de saturação de O2 registados na PSG, verificou-

se uma correlação negativa entre a saturação de O2 mínima e os níveis de FENO e


126

uma correlação positiva com a percentagem de tempo em que a saturação de O2

foi inferior a 90%. Assim sendo, a decréscimos na saturação de O2, pareceu

corresponder um aumento nos níveis de NO detectados pela técnica de

determinação de FENO.

A hipóxia intermitente e a reoxigenação são eventos envolvidos nos mecanismos

fisiopatológicos da SAHOS e resultam, entre outros aspectos, num aumento da

expressão da sintetase de óxido nítrico do tipo indutível (iNOS),98 enzima

envolvida na produção do NO no ar exalado. Este fenómeno que favorece a

activação da resposta proinflamatória poderá estar eventualmente associado ao

aumento nos níveis de FENO.

No entanto, importa salientar que, no modelo de regressão multivariada que

utilizámos (Tabela 21), se constatou que as diferenças verificadas nos níveis de

FENO decorriam essencialmente da idade e não das dessaturações de O2, uma

vez que os indivíduos com maior dessaturação apresentavam uma idade mais

elevada. Recorde-se que as saturações de O2 mais baixas se verificaram nos

doentes com SAHOS de maior gravidade, contudo na amostra estudada a

gravidade da doença correlacionou-se com a idade dos indivíduos. Assim sendo,

a correlação entre os níveis de FENO e a dessaturação de O2 parece decorrer da

idade e não do fenómeno hipóxia.

No seu estudo, Agustí1 também não encontrou relação entre os níveis de FENO e

a saturação mínima de O2 determinada durante a PSG, apesar da sua amostra,

como referido anteriormente, apresentar várias limitações.


127

Variação de FENO de acordo com a presença de sintomas da SAHOS

A presença de cefaleias matinais nos doentes com SAHOS, não se relacionou

com um aumento na produção de NO no ar exalado.

O NO é uma molécula importante na regulação do fluxo sanguíneo cerebral intra

e extra craniano, bem como reguladora do diâmetro arterial.80 Alguns dos

mecanismos moleculares envolvidos na génese das cefaleias não são totalmente

conhecidos, porém, o NO parece desempenhar um papel neste processo e tem

sido indicado como possível responsável pelas cefaleias primárias.66,80,111,112

Thomsen111,112 colocou a hipótese de que a libertação de NO nos vasos

sanguíneos, nas terminações nervosas perivasculares e no tecido cerebral,

desencadeava o mecanismo que contribui para a dor que caracteriza as

enxaquecas.

O facto de não ter sido encontrada relação entre as cefaleias e os níveis de FENO

parece poder ser explicado pelas diferentes isoformas da enzima NOS,

envolvidas na reacção de obtenção do NO. A presença desta molécula a nível

plasmático/neuronal é mediada pela isoforma cNOS, enquanto que o FENO é da

responsabilidade da isoforma iNOS, que se expressa por acção de mediadores

inflamatórios.

A relação entre os fenómenos de hipóxia e reoxigenação nocturna que ocorrem

nos doentes com SAHOS tem sido associada a lesões cerebrais e alterações

neurocomportamentais, nomeadamente a sonolência diurna excessiva. Zhan122,

na sua investigação realizada em ratos submetidos a hipóxia intermitente,


128

verificou um aumento da actividade da iNOS em várias regiões cerebrais

estudadas e sugere um papel relevante para a inibição da iNOS na protecção da

hipersonolência residual em doentes com SAHOS.

Quando analisadas quer as cotações de sonolência, quer a existência ou não de

cefaleias, não se verificou qualquer tipo de correlação com os níveis de FENO.

Assim, de acordo com os nossos resultados, os mecanismos fisiopatológicos

responsáveis pela sonolência diurna excessiva, que caracterizam estes doentes,

não parecem estar associados aos níveis de NO determinados no ar exalado, o

mesmo acontecendo com as cefaleias.

Influência do IMC e da idade nos níveis de FENO

A análise de regressão linear multivariada, que visou determinar quais as

variáveis ou factores com maior influência no FENO, revelou que a idade, foi o

factor estudado que teve um maior contributo para as diferenças verificadas nos

níveis de FENO entre o grupo de doentes com SAHOS e o grupo de controlo

(Tabela 21).

Assim sendo, as diferenças detectadas entre doentes e controlos não pareceram

decorrer da presença de SAHOS, ou seja, da existência de eventos respiratórios

durante o sono. De facto, as diferenças encontradas revelaram-se dependentes

da idade, já que os níveis de FENO mais elevados ocorreram no grupo de doentes,

que apresentava uma média etária superior.


129

Reanalisando o estudo de Depalo32 é possível que as diferenças encontradas

para os níveis de FENO no grupo de doentes com SAHOS e no grupo de obesos e

não obesos sem SAHOS, decorram das diferenças etárias entre grupos (Tabela

22). Efectivamente estes três grupos em análise, tinham idades diferentes, sendo

o grupo de controlo não obeso o que se localizava na faixa etária mais baixa.

Assim sendo, é possível que os resultados de Depalo tenham sido enviesados

pela influência da idade, à semelhança do que ocorreu na nossa investigação.

A análise de estudos em adultos que se tenham debruçado sobre as variações de

FENO com a idade não é consensual. Em crianças, pelo contrário, o aumento nos

valores de FENO com a idade encontra-se mais bem documentado e apesar de,

nesta faixa etária, estar relacionado com as variações do tamanho e morfologia

da VAS, nos adultos a explicação para a variação de FENO com a idade

permanece em aberto.

Enquanto que Tsang114 não encontrou correlações entre a idade e o FENO, o

trabalho de Haight46 revela valores médios de FENO inferiores em jovens adultos,

quando comparados com adultos de idades mais avançadas. Recentemente

Olin,83 num grande estudo populacional com 2200 indivíduos, verificou que o FENO

está positivamente dependente da variável idade. Os resultados mantiveram-se

mesmo quando estratificados para o sexo, presença ou não de Asma, hábitos

tabágicos, ou para indivíduos atópicos e não atópicos.

Também no nosso estudo o aumento dos níveis de FENO relacionado com a idade

se mantém, mesmo quando no modelo de regressão linear, se introduzem

simultaneamente, as variáveis IMC, Escala de Epworth, IAH, RDI e Sat. O2 mín.


130

(Tabela 21). Contudo, neste modelo estatístico, a idade justifica apenas 21%

(r2=0,21) da variação nos níveis de FENO, desconhecendo-se outros factores

eventualmente implicados na restante variabilidade.

Olin83 avança como justificação para o aumento dos níveis de FENO com a idade,

quer a possível presença de inflamação sub-clínica, quer a exposição a poluição

atmosférica e a factores relacionados com a dieta alimentar. No nosso estudo, os

eventos respiratórios nos doentes com SAHOS não influenciaram os níveis de

FENO, pelo que qualquer eventual inflamação com eles relacionada, também não

pode ser responsável pela variação nos valores de FENO. Permanecem, contudo,

por esclarecer os efeitos da poluição ou de factores metabólicos com eventual

interferência nos níveis de FENO no que concerne à idade adulta.

Ao contrário do que ocorreu com a variável idade, no nosso estudo os valores de

FENO não se correlacionaram com o IMC no grupo de doentes com SAHOS, nem

no grupo de controlo, o mesmo acontecendo com a análise de regressão linear

multivariada. Assim sendo, no nosso estudo, a obesidade não influenciou os

níveis de FENO.


131

VVII –– CCOONNCCLLUUSSÕÕEESS


132

1. Conclusões

Neste estudo detectou-se um padrão de variação circadiária nos níveis de FENO,

quer em indivíduos saudáveis, quer em doentes com SAHOS. Este padrão de

variação diurna revelou um decréscimo dos níveis de FENO ao longo do dia. Tanto

quanto nos foi dado conhecer, este é o primeiro estudo com determinação de

FENO em 4 momentos distintos ao longo do dia e incluindo uma amostra

considerável de indivíduos.

Os níveis superiores de FENO em doentes com SAHOS foram influenciados pela

idade e não pelos eventos respiratórios que ocorrem durante o sono. Também

estes dados parecem contribuir para o esclarecimento da temática “efeito da

idade nos níveis de FENO”, sobretudo no que concerne à variação deste marcador

de inflamação da VAS na idade adulta, tendo em consideração que nesta faixa

etária os dados são escassos e não consensuais.

Atendendo a que as variações de FENO não parecem ser explicadas nem pela

SAHOS, nem pela sua gravidade, a determinação de FENO não pode ser utilizada

como marcador biológico de inflamação na VAS, neste grupo de doentes.


133

AAGGRRAADDEECCIIMMEENNTTOOSS

Excelentíssima Professora Doutora Cristina Bárbara

Excelentíssima Professora Doutora Teresa Paiva

Excelentíssima Professora Doutora Paula Pinto

Querida Cristina Martinho

A todos os que colaboraram na realização deste projecto.


134


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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Bodzenta-Lukaszyk%20A%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus


150


151

AANNEEXXOOSS

AANNEEXXOO 11

Autorização da Comissão de Ética do Hospital Pulido Valente


152


153


154

AANNEEXXOO 22

Folheto informativo do estudo e Consentimento do doente


155

FOLHETO INFORMATIVO

ÓXIDO NÍTRICO EXALADO EM DOENTES COM

SÍNDROMA DE APNEIA/HIPOPNEIA OBSTRUTIVA DO SONO

O Sono é um processo biológico indispensável para o bem-estar físico e mental,

ocupando cerca de um terço da nossa vida, daí a importância crescente que tem

vindo a ser dada ao estudo dos distúrbios que ocorrem enquanto dormimos,

nomeadamente à Síndrome de Apneia/Hipopneia Obstrutiva do Sono, dada a sua

elevada prevalência e consequências clínicas.

Esta síndroma é caracterizada por episódios de interrupção da respiração durante

o sono, causando manifestações nocturnas e diurnas, das quais se destacam o

ressonar, as paragens respiratórias e despertares durante a noite, o cansaço

matinal, as dores de cabeça e a sonolência diurna. Estes sintomas conduzem a

alterações na qualidade de vida e estão frequentemente associados a acidentes

laborais e de viação, bem como a graves implicações cardiovasculares.

A acção traumática do ressonar produzido durante a noite e ao longo do tempo,

condiciona o aparecimento de inflamação da via aéra. O óxido nítrico é uma

substância produzida por diversos tecidos humanos e está envolvida na regulação

de múltiplos processos do nosso organismo, nomeadamente o processo

inflamatório.

Assim, o presente estudo tem como principal finalidade identificar variações nos

níveis de óxido nítrico expirado de acordo com a gravidade da Síndrome de

Apneia/Hipopneia Obstrutiva do Sono.


156

Condições de participação:

• Realizar um registo do sono nocturno;

• Efectuar a determinação dos níveis de óxido nítrico expirado nas várias

fases do estudo

• Responder a um questionário relativo à sua sonolência e eventuais

cefaleias

Princípios gerais do estudo:

• Serão respeitadas a Lei de Protecção de Dados Pessoais (Lei nº 67/98 de

26 Out) e a Lei de Informação Genética Pessoal e Informação de Saúde

(Lei nº 12/2005 de 26 Jan);

• A sua participação no estudo é totalmente voluntária.

• Em qualquer altura pode desistir do estudo sem ter de dar explicações e

sem que a qualidade dos cuidados médicos prestados seja afectada.

• A informação obtida com este estudo poderá originar publicações

científicas, mas a sua identidade será sempre confidencial.

• Se assim o desejar, ser-lhe-á fornecido detalhe científico sobre o estudo

em questão. Será livre de fazer perguntas aos investigadores sobre o

projecto.

• Este estudo não lhe acarreta qualquer custo do ponto de vista financeiro.

• O estudo foi analisado e aprovado pela Comissão de Ética do Hospital

Pulido Valente.

Muito obrigado.

Os Investigadores do projecto.

Contacto: Unidade de Fisiopatologia Respiratória – Laboratório do Sono

Edifício Rainha D. Amélia - 2º Piso

Hospital Pulido Valente – 1750-063 Lisboa

Telefone: 217548545


157

CONSENTIMENTO DO DOENTE

(NOME)___________________________________________________________

concordo, de forma voluntária, em integrar o estudo “ÓXIDO NÍTRICO EXALADO EM

DOENTES COM SÍNDROMA DE APNEIA/HIPOPNEIA OBSTRUTIVA DO SONO”. Declaro que

fui informado sobre as condições de participação neste estudo, do qual recebi

uma folha informativa escrita, que li e compreendi. Este documento foi assinado

após o esclarecimento de todas as dúvidas com o investigador.

Autorizo, igualmente, a utilização dos dados recolhidos, de forma anónima e

confidencial, em ulteriores projectos de investigação, desde que autorizados pela

Comissão de Ética do Hospital Pulido Valente.

Assinatura do participante:

Data: ____/____/____

Assinatura do investigador:

Data: ____/____/____


158

AANNEEXXOO 33

Recomendações para doente - Dieta Alimentar


159

ALIMENTOS QUE NÃO PODE COMER:

(no dia do exame e no dia anterior)

• Legumes / Saladas

• Sopas

• Bananas

• Fiambre e queijo

• Salgados e enchidos

• Conservas

• Frutos secos

• Produtos à base de baunilha

BEBIDAS:

• Bebidas alcoólicas

• Bebidas com cafeína

• Chá

Evitar:

Ingerir alimentos/líquidos

1h antes do exame

Fazer exercício vigoroso

1h antes do exame


160

AANNEEXXOO 44

Formulário da Consulta de Patologia do Sono - HPV


161


162


163

AANNEEXXOO 55

Questionário de Cefaleias - CENC


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165


166


167


168

AANNEEXXOO 66

Folha de registo individual dos participantes no estudo


169

Universidade de Lisboa -...

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