Penicilinas Barbara Freyre Raísa Borges Brasília, 3 de abril de 2014.
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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS: penicilinas Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas - 2012
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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MGFaculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS:
penicilinas
Prof. Diogo T. CarvalhoAlfenas - 2012
NATUREZAPEPTÍDICA
DOSANTIBIÓTICOS
processosfermentativos
2
S
N
CO2HO
N
H
O
S
NO
CO2H
N
H
O
O
O
O
HO
NH2
S
N
CO2HO
H2N S
NO
CO2H
H2N
O
O
Obtenção de matéria-prima para a semi-síntese dos antibióticos -lactâmicos
penicilina Gcefalosporina Cprocesso de
hidrólise enzimáticaseletiva
Ácido 6-aminopenicilânico (6-APA)
Ácido 7-aminocefalosporânico (7-ACA)
3
S
N
CO2HO
H2N
S
NO
CO2H
H2N
O
O
Semi-síntese dos antibióticos penicilínicos e cefalosporânicos
Agente acilante mais usual(outros: ácidos carboxílicos e anidridos)
Exemplo
S
N
CO2HO
H2N
S
NO
CO2H
H2N
O
O
4
5
Representação esquemática dediferenças entre bactérias Gram-positivas e negativas
FINALIZAÇÃO DA REDE DE PEPTIDEOGLICANA POR TRANSPEPTIDASESFINALIZAÇÃO DA REDE DE PEPTIDEOGLICANA POR TRANSPEPTIDASES
1 2 3 4
6
Similaridade estrutural:antibiótico-lactâmico x resíduo D-ala-D-Ala
N
S
O
O OH
NH H H
R
O
1,48 1,38
1,25 1,40
1,52
1,17 1,40
H
NH
O
O OH
NH
R
O
1,32
1,24 1,47
1,53
1,24 1,32
1,53
penicilina
D-Ala-D-Ala7
Interferência dos -lactâmicos na formação da parede celular bacteriana
1 2 3
1 2 3
Cefalosporinas são menos reativas que penicilinas, por isso deve haver um bom grupo abandonador em C-3 para facilitar a abertura do anel -lactâmico quando este for atacado pela transpeptidase.
penicilinas
cefalosporinas
8
A reatividade peculiar do anel -lactâmico
amidaterciária
-lactâmico
..
9
INSATABILIDADE DOS COMPOSTOS -LACTÂMICOS
A abertura do anel -lactâmico anula o efeito antibiótico
Hidrólise em meio ácido
Hidrólise em meio ácido com auxílio da cadeia lateral
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PENICILINAS RESISTENTES AO MEIO ÁCIDO
N
S
O
OHO
NH
O
O N
S
O
OHO
NH
O
NH2
N
S
O
OHO
NH
OOH
NH2
fenoximetilpenicilina(penicilina V)
ampicilina
amoxicilina
biodisponibilidade 50-90%
N
S
O
OHO
NH
O
O N
S
O
OHO
NH
O
NH2
N
S
O
OHO
NH
OOH
NH2
fenoximetilpenicilina(penicilina V)
ampicilina
amoxicilina
biodisponibilidade 50-90%
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INATIVAÇÃO PELA AÇÃO DE -LACTAMASE
1 2
3 4
A abertura do anel -lactâmico anula o efeito antibiótico12
INSERÇÃO DE GRUPO VOLUMOSO NA CADEIA LATERAL
Bloqueio do acesso do fármacoao sítio ativo da -lactamase
o volume do grupo deve serdevidamente controlado para
não prejudicar a açãoantibiótica
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N
S
O
OHO
NH
O
O
N
N
S
O
OHO
NH
O
O
O
meticilina
N
S
O
OHO
NH
O
O
nafcilina
N
S
O
OHO
NH
O
O
N
ClN
S
O
OHO
NH
O
O
NCl
Cl
oxacilina cloxacilina dicloxacilina
N
S
O
OHO
NH
O
O
N
N
S
O
OHO
NH
O
O
O
meticilina
N
S
O
OHO
NH
O
O
nafcilina
N
S
O
OHO
NH
O
O
N
ClN
S
O
OHO
NH
O
O
NCl
Cl
oxacilina cloxacilina dicloxacilina
PENICILINAS RESISTENTES À -LACTAMASE
PENICILINAS RESISTENTES À -LACTAMASE E AO MEIO ÁCIDO
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Esquema de membrana/parede
de bactéria Gram-negativa
membranamembranacitoplasmáticacitoplasmática
fosfolipídeosfosfolipídeos
peptidoglicanopeptidoglicano
lipoproteínalipoproteína
porção maisporção mais externa daexterna damembranamembrana
proteínaproteínaproteínaproteínaporinaporina
lipídeo Alipídeo AO polissacarídeoO polissacarídeo
lipopolissacarídeo (LPS)lipopolissacarídeo (LPS)
Penicilinas de espectro ampliado a espécies Gram-negativas
aumento de hidrossolubilidadeda molécula
difusão por porinas da parede
cadeia lateral comgrupamentos
hidrofílicos
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Penicilinas de espectro ampliado a espécies Gram-negativas
apenas um dos isômeros óticos da carbenicilina é ativo:
possível interação da carboxila com sítio extra na enzima alvo
*
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Pró-fármacos de ampicilina empregados para incremento na absorção oral
Ruptura in vivo de ésteres aciloxialquílicos
esteraseformaldeído
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Sais de penicilinas de baixa hidrossolubilidade:ação antibiótica prolongada
N
S
O
O O
NH
O
NH2
O
ONH
+
N
S
O
O O
NH
O
2
NH
NH2
+
2
+
benzilpenicilina-procaína
Benzilpenicilina-benzatina (Benzetacil R)
Administração IM em veículo oleoso forma depósito18
Mecanismo da inibição irreversível de -lactamasespelo ácido clavulânico
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SULTAMICILINA - pró-fármaco duplo ou recíproco
AÇÃO ANTIBIÓTICA E INIBIDORA DE -LACTAMASE
hidrólise
ampicilina sulbactama
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