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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MGFaculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
ANTIBIÓTICOS TETRACICLÍNICOS,ANFENICÓIS, MACROLÍDICOS E
AMINOGLICOSÍDICOS
Prof. Diogo T. CarvalhoAlfenas - 2012
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OH
NH
O
Cl
Cl
O2N
OH
cloranfenicol:
principal representante da classe
isolado de Streptomyces venezuelaefármaco de reserva terapêutica
ANFENICÓISANFENICÓIS
1º exemplo de antibacteriano natural halogenado
1º exemplo de produto natural nitrado
Samonella typhi, Haemophilus influenzae,
bacteremias e meningites por Gram-negativas
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ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA
ANFENICÓISANFENICÓIS
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ANFENICÓISANFENICÓISRelações estrutura-atividade
UNICAMP, 2009
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ANFENICÓISANFENICÓIS
Análogos do cloranfenicol obtidos por substituição bioisostérica
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palmitato de cloranfenicol hemisuccinato de cloranfenicol
CLORANFENICOL(antibiótico)
lipases esterases
PRÓ-FÁRMACOS DE CLORANFENICOL
essa hidroxila faz partedo farmacóforo
ANFENICÓISANFENICÓIS
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Hemissuccinato de cloranfenicol
comercializadona
forma liofilizadapara uso IVestabilidade em
meio aquoso: só 48h
ANFENICÓISANFENICÓIS
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ANFENICÓISANFENICÓIS
Provável mecanismo molecular de ação do cloranfenicol
O2N
OH
HO
N
H
O
Cl
Cl
O2N
OH
HO
N
H
O
Cl
Cl
OH
O2N
OH
HO
N
H
O
Cl
O
H2N Lisina
O2N
OH
HO
N
H
O
NH
O
Lisina
in vivo
aduto responsávelpela atividade antibiótica
do cloranfenicol
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OH
NH
O
Cl
Cl
O2N
OH
ANFENICÓISANFENICÓIS
Produtos de biotransformação do cloranfenicol
sítio de glicuronidação
sítio de redução
O metabolismo, nesses casos, leva a produtos maishidrossolúveis e inativos terapeuticamente, mas alguns tóxicos
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TETRACICLINAS
tetraciclina – protótipo de classe
isolada de Streptomyces aureofaciens
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TETRACICLINAS
ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA
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Esquema do sítio de ligação das tetraciclinas ao RNAr e informações de REA
região com liberdadepara modificação molecular
Região limitada quanto aalterações estruturais
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Estrutura dos diferentes fármacos tetraciclínicos
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OH H
O
NH2
OH
NH
H
OOHOH
OOH
HCl
demeclociclina
isolada de Staphylococcus aureofaciensgeneticamente modificado
H
O
NH2
OH
NH
H
OOHOH
OOH
HN H
minociclina
obtido por semi-síntesea partir da demeclociclina
OH
O
NH2
OH
NH
H
OOHOH
OOH
OHH CH3
oxitetraciclina
isolada de Streptomyces rimosis
H
O
NH2
OH
NH
H
OOHOH
OOH
OHH CH3
doxiciclina
obtida por semi-síntese
TETRACICLINAS
UFRN, 2009
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Rolitetraciclina: pró-fármaco hidrossolúvel de tetraciclina
unidade temporáriasolubilizadora
protonação do N terciário
N-base de Mannich: bioativação espontânea por alteração de pH
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OH CH3
O
NH2
OH
NH
H
OOOH
OOH
HH
H::
OH CH3
O
NH2
OH
NH
H
OOOH
OOH
HH
H: :
tetraciclina
Por que a formação de quelatos desse tipo representa um inconveniente?Isso limita o uso das tetraciclinas com outras substâncias?
M = cátions metálicos di ou trivalentes (Fe+2, Ca+2, Mg+2, Al+3)
OH CH3
O
NH2
OH
NH
H
OOOH
OOH
HH
M
- H+
o problema da complexação com metais
TETRACICLINAS
UFRN, 2009
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OH CH3
O
NH2
OH
H
OOOH
OOH
HH
H
N(CH3)2
forma enólica
OH-H+
OH-
H+
OH CH3
O
NH2
OH
H
OOOH
OOH
HH
H
N(CH3)2H
4-epitetraciclina
tetraciclina
OH CH3
O
NH2
OH
H
OOOH
OOH
HH
H
N(CH3)2H
12
34
O grupamento 4-dimetilamino -orientadoé essencial para atividade
DiastereoisômerosEpimerização por variação do pH do meio
Produto sem atividade antibacteriana
-
instabilidade química e epimerização
TETRACICLINAS
UFRN, 2009
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instabilidade química em meio básico
TETRACICLINAS
H3C O
OOH OOH
H
H
OH
OOH OOH
H
O
CH3
OH OHOH
H
O
CH3
O
isotetraciclinas: inativas
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tetraciclinaativa
H+
OH CH3
O
NH2
OH
H
OOOH
OOH
HH
H
N(CH3)2H
5a6 5
12
34
O
NH2
OH
OOOH
OHOH
HH N(CH3)2HCH3
anidrotetraciclinainativa
H2O
instabilidade química em meio ácido: desidratação
TETRACICLINAS
Solução: uso de 6-desoxitetraciclinas(ex: doxiciclina)
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eritromicina
MACROLÍDEOS
fonte:Streptomyces erythreus
aminoaçúcar
açúcar
macrolactona
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ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA
MACROLÍDEOS
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Variação na solubilidade de macrolídeospara adequação ao tipo de administração
Estearato de eritromicina
Etilsuccinato de eritromicina
Estolato de eritromicina
Lactobionato de eritromicina
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O
OH
NCH3CH3
CH3O
O
CH3
O
CH3O O CH3
OHOCH3
CH3
O
CH3
CH3
OHCH3
CH3
OHOH
CH3
9
6
12
1
H+
H+
O
OH
NCH3CH3
CH3O
O
CH3
OH
CH3O O CH3
OHOCH3
CH3
O
CH3
CH3
OHCH3
CH3
OOH
CH3
eritromicina
ativa
O
OH
NCH3CH3
CH3O
O
CH3
CH3O O CH3
OHOCH3
CH3
O
CH3
CH3
OHCH3
CH3
OO
CH3
- H20
FORMA DE ACETAL
Inativa!
MACROLÍDEOS: MACROLÍDEOS: instabilidade em meio ácidoinstabilidade em meio ácido
UFRN, 2009
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MACROLÍDEOS: MACROLÍDEOS: instabilidade em meio ácidoinstabilidade em meio ácido
ANÁLOGOS DE ERITROMICINA RESISTENTES AO MEIO ÁCIDO
claritromicina azitromicina
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telitromicina diritromicina
NOVOS MACROLÍDEOS RESISTENTES A ÁCIDO
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AMINOGLICOSÍDEOS
Estreptomicinaprotótipo da série
(Streptomyces griseus, 1944)
•Substâncias muito hidrossolúveis•Usadas em geral na forma de sais sulfato•Bastante ativas contra bactérias Gram-negativas•Causam nefro e ototoxicidade
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GENTAMICINA
O
OH
NH2
O
O OH
O
NH2
OH
NH2NH2
O
OOH
OH
NH2
OH
OH
NH2
NEOMICINA B
mistura de 3 componentesisolados de Streptomyces
fradiae, sendo a B predominante
mistura de gentamicinas C-1, C-2 e C-1aisolados de Micromonospora purpurea
AMINOGLICOSÍDEOS
NH
O
H ONH2
O
OH O
O
NH2
H
NH2NH2
OHOHH
CH3
CH3
CH3
NH2
O
OH ONH2
O
OH O
O
NH2
OH
OH NH2
OHOH
OH
HNH2
O
OH ONH2
O
OH O
O
NH2
OH
OH NH
OHOH
OH O
NH2
OH
HCANAMICINA
mistura de canamicinas A, B e C, isoladas de Streptomyces kanamyceticus,
sendo a A predominante
AMICACINA
derivado semi-sintético da canamicina A
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ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA
AMINOGLICOSÍDEOS
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NH2
O
OH ONH2
O
OH O
O
NH2
OH
OH NH2
OHOH
OH
HCANAMICINA
NH2
O
OH ONH2
O
OH O
O
NH2
OH
OH NH
OHOH
OH O
NH2
OH
HAMICACINA
Fosf
Fosf
Ac
Ac
Ad
AdAc
Ad
Ad
Ac
Ac
RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS AMINOGLICOSÍDEOS
Aminoglicosídeo fosfotransferase
Aminoglicosídeo acetiltransferase
Aminoglicosídeo adeniltransferase
Enzimas inativadoras
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Aminoglicosídeos e -lactâmicos: associação x incompatibilidade
-lactâmicoestrutura geral
gentamicina(aminoglicosídeo)
+O
O
NH2
O
NH2
OOH
NH2
CH3
NH2
OHOH
CH3
NH
CH3
NO
NH
O
R
COOH
O
O
NH2
O
NH
OOH
NH2
CH3
NH2
OHOH
CH3
NH
CH3
O
NH
N
R
O
COOH
complexoaminoglicosídeo - -lactâmico
inativo
Vantagem: o -lactâmico fragiliza a parede bacteriana,aumentando a permeação do aminoglicosídeo.
Desvantagem: incompatibilidade química,não administrar concomitantementepela mesma via