MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO E CULTURA

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE NÍVEL: DOUTORADO

MARIA JOSÉ DE BRITTO COSTA FERNANDES

TUBERCULOSE ASSOCIADA À AIDS:

ANÁLISE ESPACIAL E TEMPORAL DOS COINFECTADOS, NO ESTADO DO RIO GRANDE DO NORTE, BRASIL (2001-2011)

NATAL/RN 2017

ii

MARIA JOSÉ DE BRITTO COSTA FERNANDES

TUBERCULOSE ASSOCIADA À AIDS: ANÁLISE ESPACIAL E TEMPORAL DOS COINFECTADOS, NO

ESTADO DO RIO GRANDE DO NORTE, BRASIL (2001-2011).

Tese apresentada ao Programa de

Pós-Graduação em Ciências da

Saúde da Universidade Federal do

Rio Grande do Norte como requisito

para a obtenção do título de Doutor

em Ciências da Saúde.

Orientadora: Profa. Drª. Iris do Céu Clara Costa

Co-orientadora: Profa. Drª. Eveline Pípolo Milan

NATAL/RN

2017

iii

iv

MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

NÍVEL: DOUTORADO

Coordenador do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde

Profo. Dr. Eryvaldo Sócrates Tabosa do Egito.

MARIA JOSÉ DE BRITTO COSTA FERNANDES

v

TUBERCULOSE ASSOCIADA À AIDS:

INCIDÊNCIA E PERFIL DOS CO-INFECTADOS, NO ESTADO DO RIO GRANDE DO NORTE, BRASIL (2001-2011).

Presidente da Banca: Profa. Dra. Iris do Céu Clara Costa

BANCA EXAMINADORA

______________________________________ Profa. Drª. Iris do Céu Clara Costa

Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde/UFRN Orientadora

_____________________________________________ Prof. Dr. Dyego Leandro Bezerra de Souza

Departamento de de Saúde Coletiva/UFRN – Membro Interno à Instituição

________________________________________________________ Profa. Dra. Flávia Christiane de Azevedo Machado

Departamento de Saúde Coletiva/UFRN – Membro Interno à Instituição

___________________________________________ Profa. Dra. Maria do Carmo Eulálio

Departamento de Psicologia/UEPB – Membro Externo à Instituição

__________________________________________________ Profa. Dra. Daniela Mendes da Veiga Pessoa

Departamento de Odontologia/UERN – Membro Externo à Instituição

vi

DEDICATÓRIA

Ao todo criador, DEUS, que está acima de todas as coisas deste mundo.

Concebendo sempre os nossos desejos e vontades, mesmo quando de forma

oculta. Nossa força maior. Nossa perseverança ainda que nos momentos mais

difíceis.

Ao Mestre dos Mestres, “JESUS”, único Mestre cujos discípulos nunca

saem de sua presença.

Autor desconhecido.

vii

EPÍGRAFE

“Assim diz o Senhor: Não se glorie o sábio na sua sabedoria,

nem o forte, na sua força, nem o rico, nas suas riquezas; mas o que se

gloriar, glorie-se nisto: em Me conhecer e saber que Eu sou o Senhor e faço

misericórdia, juízo e justiça na terra; porque destas coisas Me agrado, diz o

Senhor”.

(Jer. 9:23-24)

viii

AGRADECIMENTOS

À minha orientadora Professora Dra. Iris do Céu Clara Costa todo o meu

reconhecimento pela confiança, carinho, amizade e abertura em me acolher.

Ao Monsenhor Pedro Ferreira da Costa, pela solicitude na correção desse

trabalho, meu muito obrigada.

A todos que fazem o Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde,

especialmente ao Coordenador Profo. Dr. Eryvaldo Sócrates Tabosa do Egito,

pelo apoio, ajuda e compreensão em todo o desenrolar deste trabalho.

Às colegas, Fábia Barbosa de Andrade, Isabelle Ribeiro Barbosa e Carla

Rodrigues de Lima Silva pelo apoio, muito obrigada.

A todos que fazem a Secretaria de Saúde Publica do Estado do Rio Grande do

Norte, Natal, em especial Aparecida (Cida), pelo acolhimento e prontidão no

acesso aos dados utilizados nesse trabalho.

Aos meus pais Francisco Alves da Costa “in memoriam” e Ana de Britto Costa

“in memoriam” pelos exemplos de Fé, honestidade, apoio, perseverança e

incentivo, durante todas as etapas de minha vida.

Aos meus filhos Izolda de Britto Costa Fernandes, Izabelita de Britto Costa

Fernandes, Haroldo Costa Fernandes Filho e aos meus netos Heitor Lobato

Fernandes e Luiza Fernandes Bezerra, cuja existência é fonte constante de

aprendizagem, de inspiração e amor. Ao meu genro Júnior Lobato e à minha

nora Annallú Guilherme por me concederem tão belos netos.

ix

Ao meu esposo, Haroldo Costa Fernandes, pela paciência, compreensão,

carinho na caminhada e nas horas difíceis, com seu apoio e sua incondicional

ajuda.

Às minhas irmães Terezinha, Ana Maria (Bibi), Rita e Maria Lúcia pelas

orações.

À minha sobrinha Ana Mônica pelo apoio durante a minha qualificação.

Ao Hospital Giselda Trigueiro (HGT) e à Profa. Eveline Pipolo Milan quando

dos passos iniciais na construção desse trabalho.

À colega Maria Celeste Nunes de Melo, com quem divido sala no

Departamento de Microbiologia e Parasitologia/UFRN, pela leitura do meu

trabalho de qualificação mesmo não sendo sua área de formação.

A todos os meus alunos bolsistas, voluntários, que cooperaram com este

trabalho.

A todos que, de alguma maneira, contribuíram para a elaboração desse

trabalho.

Muito obrigada!

x

RESUMO

A sinergia entre a tuberculose e o vírus da imunodeficiência humana (HIV) vem

causando grande impacto na epidemiologia da tuberculose nas Américas, seja

em países desenvolvidos ou naqueles em desenvolvimento, configurando um

problema emergente em todo o continente. A coinfecção pelo Micobacterium

tuberculosis e o HIV vem sendo estuda em vários países, onde as duas

infecções representam importantes problemas de saúde pública. A infecção

pelo HIV pode ser considerada, um dos principais fatores de risco que faz com

que um indivíduo com tuberculose latente (TBL) desenvolva a tuberculose

ativa. Este trabalho teve como objetivo analisar o padrão da variação espacial

da incidência de tuberculose (TB) e sua coinfecção com HIV no estado do Rio

Grande do Norte (RN), no período de janeiro de 2001 a dezembro de 2011. A

população de estudo constitui-se de todos os casos de TB e da co-infecção

TB/HIV ocorridos no Estado do Rio Grande do Norte, notificados no banco de

dados do Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN-MS) no

perído analisado. Para uma análise temporal mais consistente, foram

construídos mapas considerando o triênio 2001 – 2003 e os quadriênios 2004 –

2007 e 2008 – 2011. Informações sócio demográficas foram obtidas com base

no censo 2010 – IBGE em nível de município. Com relação a análise

estatística, utilizou-se ferramentas SIG usando o software QGIS versão 2.0.1

Dufour (www.qgis.org), técnicas de análise estatística espacial para dados de

áreas usando o software R-System, versão 2.15.0 (www.r-project.gov), além do

SPSS, versão 18. A forma padrão de apresentação de dados de área foi feita

por meio de mapas temáticos referentes à taxa de incidência (TI), permitindo

observar o padrão de variação espacial. Constatou-se uma variação temporal

com tendência ascendente da coinfecção TB/HIV, com uma maior incidência

na faixa etária de 20 a 49 anos, seguida da faixa etária ≥ 50 anos, a forma

pulmonar a mais frequente, com predominância no sexo masculino. Espera-se,

que esse estudo possa contribuir com indicadores que ajudem melhorar o

direcionamento dos recursos na rotina do tratamento dos coinfectados no

Estado do Rio Grande do Norte, Brasil.

PALAVRAS CHAVE: Epidemiologia; Incidência; Tuberculose; AIDS;

Coinfecção.

xi

ABSTRACT

The synergy between tuberculosis and human immunodeficiency virus (HIV)

has been causing great impact on the epidemiology of tuberculosis in the

Americas, whether in developed countries or those in development, setting up

an emerging problem across the continent. The co-infection by the Micobacterium

tuberculosis and HIV has been studied in several countries, where the two

infections represent important problem of public health. HIV infection can be

considered one of the main risk factors that makes a person with latent

tuberculosis (TBL) develop active tuberculosis. This work had as objective

analyze the pattern of spatial variation in the incidence of tuberculosis (TB) and

HIV co-infection your in the State of Rio Grande do Norte (RN), from January

2001 to December 2011. The study population consists of all cases of TB and

TB/HIV co-infection occurred in the State of Rio Grande do Norte, reported in

the database of the information system of reportable diseases (SINAN-MS) in

the period analyzed. For a more consistent temporal analysis, maps were

constructed considering the triennium 2001-2003 and 2004-2007 quadrennium

and 2008-2011. Social and demographic information were obtained based on

the 2010 census – IBGE municipality level. With respect to statistical analysis,

we used GIS tools using QGIS version 2.0.1 software Dufour (www.qgis.org),

spatial statistical analysis techniques to data of areas using the R-System

software, version 2.15.0 (www.r-project.gov ), in addition to the SPSS, version

18. The standard way of presenting data from the area was made by using

thematic maps concerning the incidence rate (TI), allowing you to see the

pattern of spatial variation. It has a temporal variation with upward trend of co-

infection TB/HIV, with a higher incidence in the age group of 20 to 49 years,

followed by the age group 50 years ≥, the most frequent pulmonary, with

predominance in males. It is expected, that this study can contribute to

indicators, which help improve the targeting of resources in the routine

treatment of Coinfected in the State of Rio Grande do Norte, Brazil.

KEY WORDS: Epidemiology; Incidence; Tuberculosis; AIDS; Coinfection.

xii

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AIDS

CIC

Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida

Congresso de Iniciação Científica

CCS Centro de Ciências da Saúde

CD4+ Célula T CD4

+. Efetora

CDC Centro de Controle e Prevenção de Doenças

DNA Àcido desoxirribonucleico

H Isoniazida

HGT Hospital Giselda Trigueiro

HIV

IBGE

Virus da Imunodeficiência Humana

Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística

IDH Indice de Desenvolvimento Humano

MDR Multidroga Resistente

MR Multiresistente

MS Ministério da Saúde

NAN Núcleo de Agravos Notificáveis

NTSS Sistema Nacional de Vigilância da Tuberculose

OMS Organização Mundial de Saúde

PDS Plano de Desenvolvimento Social

PDS-MS Plano de Desenvolvimento Sanitário – Ministério da Saúde

R Rifampicina

RN Rio Grande do Norte

SAR

SESAP

Espacial auto-regressivo

Secretária Estadual de Saúde Pública

SINAN Sistema de Informação de Agravos de Notificação

SMS Secretária Municipal de Saúde

SUS Sistema Único de Saúde

TB Tuberculose

TB XDR Tuberculose Extensamente Resistente

TBL Tuberculose Latente

TBMR

TCC

Tuberculose Multirresistente

Trabalho de Conclusão de Curso

TI Taxa de incidência

UFRN Universidade Federal do Rio Grande do Norte

US$ Dólar

xiii

LISTA DE FIGURAS, QUADROS E TABELAS

Quadro 1. Estatísticas da Incidência TB e TB x Aids no RN no período

2001 a 2011

54

Quadro 2. Os 5% dos municípios do RN com maior taxa de incidência

de TB por 100.000, segundo o período observado.

54

Quadro 3. Os 5% dos municípios do RN com maior taxa de incidência

de co-infecção TBxAIDS por 100.000, segundo o período

observado.

55

Quadro 4. Modelos lineares espaciais tendo como resposta a

incidência de Tuberculose no período 2001 - 2011 e como

explicativa variáveis sócio-econômicas (Censo 2010 –

IBGE)

56

Tabela 1. Correlação espacial (I-Moran) segundo o período e a

doença.

57

Tabela 2. Ajuste de modelos lineares espaciais tendo como resposta

a incidência de co-infecção TBxAIDS e como explicativa a

incidência de TB, segundo o período analisado.

57

Figura 1. Distribuição Espacial da incidência de tuberculose (TB) por

100.000 hab. no RN. (a) Índice global no período 2001 a

2011; (b) Índice no triênio 2001 a 2003; (c) Índice no

quadriênio 2004 a 2007; (d) Índice no quadriênio 2008 a

2011.

58

Figura 2. Distribuição Espacial da incidência de co-infecção TB e

AIDS por 100.000 hab.no RN. (a) Índice global no período

2001 a 2011; (b) Índice no triênio 2001 a 2003; (c) Índice no

quadriênio 2004 a 2007; (d) Índice no quadriênio 2008 a

2011.

58

xiv

Sumário

Páginas

Dedicatória vi

Epígrafe vii

Agradecimentos viii

Resumo x

Abstract xi

Lista de Abreviaturas e siglas xii

Lista de Figuras, quadros e tabelas xiv

1 Introdução 17

2 Justificativa 22

3 Objetivos 24

3.1 Objetivo Geral 24

3.2 Objetivos Especificos 24

4 Métodos 25

4.1 Tipos de estudo 25

4.2 Área e população de estudo 25

4.3 Análise estatística 26

4.4 Mapas temáticos 27

4.5 Estimador bayesiano empírico local 27

4.6 Matrizes de proximidade espacial 27

4.7 Associação espacial global 27

4.8 Correlograma 28

4.9 Diagramas de dispersão de Moran 28

4.10 Modelos espacial auto-regressivo misto (Spatial Autoregressive

– SAR)

29

5 Artigos Produzidos 31

5.1 Artigo1 - Coinfecção tuberculose-HIV no Estado do Rio Grande do

Norte: análise da tendência temporal no período de 2001 a 2011.

31

5.2 Artigo 2 - Agregação Espacial da coinfecção TBXAIDS no Estado do

Rio Grande do Norte, Brasil – entre 2001 a 2011.

45

5.3 Artigo 3 – Associação entre co-infecção (TB/AIDS) e a incidência de

tuberculose nos municípios do estado do RN, 2001 a 2011.

45

xv

6 Comentários, Criticas e Sugestões 46

7 Referências 48

8 Apêndice 53

9 Anexos 60

1 INTRODUÇÃO

A tuberculose (TB) é uma das patologias mais conhecida da

humanidade, sempre esperando condições favoráveis para florescer1.

Conhecida há milhares de anos, a tuberculose é uma das doenças infecciosas

que mais mortes tem causado em todo o mundo e representa hoje um grande

desafio em várias regiões2. Esta infecção apresenta uma taxa de incidência

global de cerca de 0,4% ao ano. Estima-se que 1/3 da população mundial

esteja infectada pelo Mycobacterium tuberculosis, e, que cerca de 95% dos

casos e 98% dos óbitos por TB ocorram em países em desenvolvimento3. Nas

Américas, a disseminação iniciou após a colonização, com a vinda de

imigrantes europeus4,5.

Nos dias atuais é considerada um grave problema de saúde pública,

sendo a principal causa mundial de morte por um único agente infeccioso6. A

TB é, também, exemplo clássico de produção social de enfermidade. Está

associada a determinantes socioeconômicos como desnutrição e deficiência de

micronutrientes7; aumento dos casos de AIDS (Síndrome da Imunodeficiência

Humana Adquirida); má distribuição de renda e pobreza; precárias condições

de vida, trabalho, transporte e habitação; difícil acesso a serviços de saúde e

processo de urbanização acelerado8,9. Apresenta ainda como fatores de

vulnerabilidade, o alcoolismo e o baixo índice de desenvolvimento humano

(IDH)10,11.

Segundo dados divulgados pela OMS, em 2010 foram diagnosticados e

notificados 6,2 milhões de casos de tuberculose no mundo, sendo 5,4 milhões

de casos novos, equivalentes a 65% dos casos estimados para o mesmo ano.

A Índia e a China representam 40% dos casos notificados, e o Brasil está entre

os 22 países que concentram 82% dos casos de tuberculose no mundo. Em

2001, a incidência no Brasil foi de 42,8 casos para cada grupo de 100 mil

habitantes e caiu para 36,0 no ano de 2011, o que significa uma queda de 15,9

pontos percentuais na última década. A taxa de mortalidade que era 3,1 (2001)

óbitos para cada grupo de 100mil habitantes foi reduzida para 2,4 em 2010,

uma queda de 22,6% nos últimos 10 anos. Observou-se também, em 2010,

uma evolução positiva nas taxas de sucesso terapêutico (77,8%) e de

abandono (12%) que, em 2005, eram respectivamente 65% e 17,8%12. Já o

18

Estado do Rio Grande do Norte notificou 1270 casos de tuberculose com 53

óbitos, em 2011, tendo uma taxa de incidência de 33,7/100 mil habitantes. Para

o Ministério da Saúde, a situação do Rio Grande do Norte é relativamente

confortável. No mundo inteiro, as taxas de mortalidade (excluindo-se as mortes

em portadores do vírus HIV) caíram para cerca de um terço dos níveis de 20

anos atrás, e as previsões atuais sugerem que a meta de 50% de redução (na

incidência da doença) até 2050 seja cumprida nos países que concentram o

maior número de casos, diz a OMS. No entanto, ressalta que é necessário

mais US$ 1 bilhão para enfrentar a doença, além de esforços para financiar o

combate as variações resistentes a medicamentos. No caso brasileiro, ainda de

acordo com relatório, o declínio da doença tem sido significativo e sustentado

nos últimos 20 anos. Em 1990, o país registrava mais de 80 casos a cada 100

mil habitantes, esse número caiu para cerca de 40 em 2010, devido em parte,

aos avanços em países como, Brasil e China12.

Aproximadamente, 66% dos casos de tuberculose notificados são do

sexo masculino. Para os homens, a doença é mais frequente na faixa etária

entre 25 a 34 anos e a maior taxa de incidência ocorre na faixa entre 45 a 54

anos de idade. Para o sexo feminino, tanto o volume de casos quanto a taxa de

incidência são maiores entre os 25 e 34 anos de idade. Embora a taxa de

incidência seja pequena nos menores de um ano de idade, ela ainda é maior

do que na faixa etária entre um a quatro anos13.

O surgimento da epidemia pelo HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana)

teve um grande impacto sobre a tuberculose, tanto em países

subdesenvolvidos quanto em países do primeiro mundo. O HIV é um retrovírus

humano, pertencente à família Retroviridae do gênero Lentivírus14. São

conhecidos dois tipos do HIV: o HIV-1 que é prevalente no Brasil e no mundo, e

o HIV-2 com maior prevalência na África. Tal vírus penetra no organismo do

hospedeiro e por características muito particulares incorpora-se ao seu DNA.

Ele infecta particularmente linfócitos T auxiliares, os quais expressam em suas

células a molécula CD4+

que atua como molécula receptora15 e outros co-

receptores como a molécula CCR5 e CXCR416. Por intermédio destes

receptores de superfície, o HIV infecta também macrófagos, células

dendríticas, células do aparelho respiratório, sistema nervoso central e células

epiteliais entre outras17, perpetuando, dessa forma, seu ciclo biológico.

19

Segue a esse evento, um longo e silencioso período em que ocorre

depleção de linfócitos CD4+

que, em indivíduos normais ou recém infectados,

estão em torno de 800-1.000 células/mm3. A diminuição efetiva destas células

é um marcador de progressão da infecção18. Esse declínio de linfócitos ao

longo dos anos determina estágios imunologicamente distintos nos indivíduos

com infecção pelo HIV, até o desenvolvimento da AIDS, situação que pode

levar um maior tempo para ocorrer nos indivíduos classificados como

progressores lentos19. No momento em que o sistema imunológico começa a

ficar comprometido, surgem as doenças oportunistas, entre as quais está a

tuberculose, como a mais importante entre os pacientes com AIDS20.

Segundo Garcia et al., (1994)21, por sua característica de alta

patogenicidade, o Mycobacterium tuberculosis se ativa antes de outros agentes

oportunistas. A infecção pelo HIV modificou não apenas a tendência

epidemiológica da tuberculose, mas também sua apresentação clínica, a

duração do tratamento, a tolerância aos tuberculostáticos, a resistência às

drogas disponíveis e, possivelmente, a suscetibilidade dos comunicantes

envolvidos20.

As formas pulmonares não cavitárias, formas associadas, e as extra-

pulmonares são mais freqüentes entre os portadores do HIV22,23. O tratamento

padrão recomendado pelo MS com duração de 6 meses é prolongado para 9

meses na vigência da infecção pelo HIV24. Pacientes com AIDS apresentam

mais frequentemente intolerância medicamentosa25,26. Estudos demonstram

que o indivíduo HIV+ uma vez infectado pelo M. tuberculosis tem risco de

adoecer muito maior que a população geral23,27, com chance de desenvolver

tuberculose ativa em tornno de 5 a 10% ao ano, sendo maior do que, nos

soronegativos que é de 5 a 10% durante toda a sua vida23. As altas taxas de

positividade para o HIV entre os indivíduos com tuberculose, obtidas em

diversos inquéritos sorológicos foram de 20 a 67% na África28, 46%, em Nova

York29, 14%, na Tailândia e 15%, na Índia30 reforçam estas considerações.

No caso brasileiro os estudos realizados em diversos estados

demonstraram que a prevalência da co-infecção TB/HIV variou de 6,2% a

44,3%31,32,33. De acordo com a OMS, houve no mundo 1,4 milhões de novos

casos de Tuberculose entre os infectados pelo HIV, levando à mortalidade 456

000 pessoas34. Estimativas atuais indicam a existência de cerca de cinco

20

milhões de indivíduos co-infectados pelo HIV e TB nos países

subdesenvolvidos, principalmente na África, abaixo do Saara (3,8 milhões), e

na Ásia (1,15 milhão). Os peritos em políticas públicas de saúde mantêm-se

em alerta, pelo potencial negativo, no controle dessas duas infecções. As

baixas taxas de efeitos adversos às drogas anti-TB observadas no tratamento

da tuberculose não se observam em pacientes infectados pelo HIV,

principalmente, quando em fase avançada da doença. O aumento da

ocorrência de efeitos adversos, atribuído à interação farmacológica com outras

drogas ou pela própria situação clínica do paciente, pode propiciar o abandono

do tratamento35.

Entre os problemas da tuberculose recrudescente nos países

avançados, e agravada nos países em desenvolvimento, está o fenômeno da

multirresistência (MR)36. A tuberculose multirresistente (TBMR), que vem sendo

definida na literatura internacional como uma doença provocada por cepas do

Mycobacterium tuberculosis resistentes a mais de uma droga, em especial à

rifampicina (R) e à isoniazida (H), dupla de maior potencial bactericida usadas

no tratamento. O aumento do número de linhagens de TBMR tem causado

enorme preocupação, pois a disseminação dessas cepas, contribui para

aumentar o numero de mortes por TB, dificultando ainda mais o

estabelecimento de esquemas terapêuticos eficazes e efetivos37. Pacientes

infectados com cepas TBMR têm menor probabilidade de se curar,

particularmente os que estão infectados pelo HIV ou que sofrem de outra

imunopatia36,38-40.

Surtos de tuberculose multi-droga resistente (MDR) foram

documentados envolvendo instituições que abrigavam soropositivos para o

HIV41. Em março de 2006, o mundo foi alertado para uma situação ainda mais

grave, a TB extensivamente resistente (TB XDR) um tipo raro de tuberculose

multirresistente, que é resistente à isoniazida e à rifampicina, além de qualquer

fluoroquinolona e a, pelo menos, um dos três medicamentos de segunda linha

injetáveis (amicacina, canamicina, ou capreomicina). De acordo com o Sistema

Nacional de Vigilância da Tuberculose (NTSS), dos Estados Unidos, 63 casos

de TB XDR foram relatados entre 1993 a 2011. A co-infecção TB/HIV e a

tuberculose multi-resistente apresentam a seguinte situação: Onze países

desenvolvem epidemias de TB/HIV generalizadas, destacando-se a República

21

Dominicana, Guatemala, Guiana, Haiti e Honduras, que também têm uma alta

incidência de TB42. Em todo o mundo 650.000 pessoas sofrem de tuberculose

multirresistente, um número com expectativa de aumento. No Brasil no ano de

2010, foram diagnosticados 611 casos de TB MDR, comparados a 334, em

2001, um crescimento de 82% entre os anos analisados13. O aumento da

incidência de TBMR e TBXDR no mundo exige uma abordagem

multidisciplinar. Essas formas de resistência são consequência de um

programa inadequado de controle de TB, diagnóstico tardio e recursos

insuficientes para controle da infecção43. Na dinâmica da associação M.

tuberculosis/HIV alguns aspectos importantes são observados: o diagnóstico e

tratamento especifico para TB tornam-se mais complexo, a recidiva da TB é 13

vezes mais frequente entre os indivíduos HIV positivos quando comparada com

os indivíduos imunocompetentes e, finalmente, é comum portadores do HIV,

anteriormente tratados de TB causadas por cepas sensíveis, apresentarem

reinfecção por cepas multirresistentes21.

A tuberculose (TB) é também considerada uma condição crônica

transmissível de tratamento longo, tendo como principais dificuldades para a

obtenção da cura, a não adesão ou abandono do tratamento1, sendo o controle

da doença considerado responsabilidade dos municípios e competência da

Atenção Básica (AB).

Nessa perspectiva, a adesão ao tratamento compreende não apenas a

adesão à ingestão medicamentosa, mas um processo dinâmico e

multidimensional que envolve aspectos comportamentais, psíquicos e sociais, e

requer decisões e responsabilidades compartilhadas entre usuário, equipe de

saúde e rede social de apoio, com abordagem que atenda às singularidades

dos indivíduos4,5, de tal forma que alia as orientações e adequações dos

esquemas terapêuticos ao estilo de vida do doente, bem como ao suporte que

este tem, seja no âmbito familiar, social e até mesmo emocional6.

Diante dessa problemática são importantes estratégias do Programa

Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT) a busca de sintomáticos

respiratórios, a adesão ao tratamento e o controle dos contatos, sendo este, o

principal método para prevenir precocemente o adoecimento ou mesmo

diagnosticar e tratar um novo caso de TB.

22

Para evitar a transmissão do HIV, recomenda-se o uso de preservativo

durante as relações sexuais, a utilização de seringas e agulhas descartáveis e

o uso de luvas para manipular feridas e líquidos corporais, bem

como testar previamente sangue e hemoderivados para transfusão. Além

disso, as mães infectadas pelo vírus (HIV-positivas) devem usar antirretrovirais

durante a gestação para prevenir a transmissão vertical e evitar amamentar

seus filhos.

No Brasil, a região responsável pela maior notificação de tuberculose é a

Sudeste, seguida pela região Nordeste. O Rio Grande do Norte (RN) é um

Estado localizado na região Nordeste do Brasil e apontado como um dos que

possui seis municípios considerados prioritários para o controle da tuberculose,

através dos critérios definidos pelo MS, que leva em consideração: tratar-se de

capitais; relação entre o número de habitantes e o coeficiente de incidência da

doença; coeficiente de incidência de HIV maior que a média nacional, bem

como elevado número de óbitos por tuberculose 57.

A tuberculose no RN não destoa do cenário nacional e se mostra como

uma doença preocupante que exige a união de esforços dos profissionais de

saúde, gestores e da população em geral para atingir as metas nacionais e

internacionais, contribuindo com o controle da doença no pais 58.

Diante de tamanho desafio, epidemia do HIV, agravamento da

resistência às drogas, a resposta mais adequada está na intensificação e no

aperfeiçoamento dos métodos e técnicas consolidados, com abrangência

mundial, nas medidas de controle da TB e da co-infecção44. A grande

dificuldade está em executá-los em sua completude. A magnitude dessa

associação, apesar de sua importância epidemiológica, ainda é pouco

dimensionada no Estado do Rio Grande do Norte.

2 JUSTIFICATIVA

Um fator peculiar da co-infecção TB/HIV é o perfil do doente de AIDS,

cujo tratamento para as infecções virais e oportunistas demanda grande

quantidade de medicamentos. Esses dois fatores são suficientes para a

compreensão da elevada taxa do abandono de tratamento ou do uso irregular

23

das drogas. Sabe-se, ainda, que mudanças do esquema terapêutico por efeitos

adversos aos tuberculostáticos vêm ocorrendo com maior freqüência em

pacientes co-infectados21.

Um outro fator é a dificuldade, sentida nos grupos de indivíduos

infectados pelo HIV, no cumprimento do esquema terapêutico da TB, que

apresenta uma demanda de seis messes45.

Além disso, as deficiências técnico-administrativas formam obstáculos à

regularidade do tratamento, contribuindo para altos índices de abandono,

reingressos repetidos, falências e recidivas ao esquema de curta duração,

fazendo com que indivíduos bacíliferos acumulem-se nos Centros de

Tratamento45.

A associação desses fatores contribui para a ocorrência da resistência

micobacteriana aos agentes antituberculínicos e as co-infecções TB/AIDS

resistentes a medicamentos (TB-MDR/HIV) representam, hoje, um desafio para

o controle da tuberculose as quais estão presentes em todos os países.

Os pacientes infectados pelo HIV são submetidos com maior freqüência

a internamentos hospitalares, ocasiões em que se torna maior o risco da

transmissão pelo Micobacterium tuberculosis, resistente ou não às drogas, de

paciente para paciente. Em razão disso, é esperada uma seleção de cepas de

M. tuberculosis resistentes e, conseqüentemente, a ocorrência de elevadas

taxas de resistência primária ou adquirida em pacientes infectados pelo HIV

nesses locais46.

Como conseqüência deste processo o tratamento, para esses pacientes,

torna-se mais oneroso e, nos casos da co-infecção, o tratamento é mais tóxico

e 700 vezes mais caro que o tratamento de pacientes com bacilos sensíveis47-

50.

Embora o tratamento supervisionado venha sendo recomendado no

Brasil, o mesmo ainda se encontra restrito em termos de cobertura51. A

realidade dessas duas patologias reforça a necessidade de se estudar por

meio da Epidemiologia Descritiva a taxa de incidência, o perfil demográfico e a

faixa etária dos co-infectados TB/HIV no Estado do Rio Grande do Norte, para

que se possa estimar e avaliar a magnitude do impacto da co-infecção em

nosso meio e direcionar os escassos recursos existentes para grupos ou

segmentos da população que necessitam de atenção especial.

24

.

3 OBJETIVOS

3.1 GERAL

3.1.1. Verificar o padrão de variação espacial e temporal da incidência da

tuberculose (TB) e sua coinfecção com o HIV no Estado do Rio Grande do

Norte (RN) - Brasil, no período de janeiro de 2001 a dezembro de 2011,

explorando possíveis relações com características sociodemográficas da

população e apontando áreas de maior risco da doença.

3.2 ESPECÍFICOS

3.2.1 Determinar a taxa de incidência (TI) da co-infecção TB/HIV no Estado do

Rio Grande do Norte - segmento de 11 anos;

3.2.2 Relatar a forma clínica mais frequente na coinfecção TB/HIV, incluindo

sexo e faixa etária mais atingida;

3.2.3 Identificar o padrão de distribuição espacial da TB e da coinfecção

TB/HIV;

3.2.4 Verificar a existência de agrupamentos (clusters) em áreas com padrões

diferenciados;

3.2.5 Determinar a associação espacial no padrão de agregação com os

fatores socioeconômicos.

25

4 MÉTODOS

4.1Tipo de estudo

Trata-se de um estudo ecológico, cujo principal objetivo é analisar o

padrão da variação espacial da incidência de tuberculose (TB) e sua

coinfecção com HIV no estado do Rio Grande do Norte (RN), no período de

janeiro de 2001 a dezembro de 2011, explorando possíveis relações com

características sociodemográficas da população e apontando áreas de maior

risco da doença.

Entende-se por estudo ecológico um estudo observacional com a

informação obtida e analisada no nível agregado, onde as medidas usadas

representam características de grupos populacionais. Portanto a unidade de

análise é a população e não o indivíduo.

Neste estudo, o coeficiente de incidência da confecção TB/HIV por

100.000 habitantes foi considerado como variável dependente, e os anos de

estudo; faixa etária (0-9 anos, 10-19 anos, 20-49 anos e ≥ 50 anos); sexo e

forma clínica da doença (pulmonar, extra-pulmonar e pulmonar mais extra-

pulmonar), como variáveis independentes.

Foram utilizados dados secundários e públicos do SINAN

disponibilizadas pela Secretária Estadual de Saúde do Rio Grande do Norte

(SESAP/RN). Desta forma, e como não houve acesso e manipulação de dados

de identificação de seres humanos, o estudo não foi submetido ao Comitê de

Ética, sendo autorizado pelo gestor estadual.

4.2 Área e população de estudo

O estudo abrangeu todos os municípios do Estado do Rio Grande do

Norte, o qual está localizado na Região Nordeste e tem por limites o Oceano

Atlântico a norte e a leste, a Paraíba a sul e o Ceará a oeste. O Estado é uma

das 27 unidades federativas do Brasil. Composto por 167 municípios numa

área total de 52 796,791 km², o que equivale a 3,42% da área do Nordeste e

26

0,62% da superfície do Brasil. Segundo o censo brasileiro-2010, a sua

população era de 3 168 027 habitantes, sendo a décima sexta unidade da

federação mais populosa do país, concentrando cerca de 1,7% da população

brasileira52 com uma densidade demográfica de 59,99 habitantes

por quilômetro quadrado53.

De acordo com o mesmo censo demográfico, 77,81% de habitantes

viviam na zona urbana e 22,19% na zona rural. Ao mesmo tempo, 48,89%

pessoas eram do sexo masculino e 51,11% do sexo feminino54. Sua capital,

Natal, concentrava 25,4% da população estadual55, e possuía a maior

densidade demográfica do Estado56.

Devido à sua localização geográfica, que forma um vértice a nordeste

da América do Sul, o Rio Grande do Norte é tido como "uma das esquinas do

continente", posição que também lhe confere uma grande projeção para o

Atlântico. Seu litoral, com uma extensão aproximada de quatrocentos

quilômetros, é um dos mais famosos do Brasil.

4.3 Análise estatística

A análise espacial foi feita baseando-se em dados de área produzindo-

se mapas de incidência por 100.000 habitantes, em nível de municípios do

Estado, com base no número de casos fornecidos pelo Sistema de Informação

de Agravos de Notificação – SINAN, e por estimativa anual da população

municipal fornecidas pelo DataSus-IBGE.

A hipótese nula a ser primordialmente avaliada é a de que “o processo

de propagação espacial da doença ocorre de forma puramente aleatória

seguindo um modelo de Poisson heterogêneo”, ou seja, a taxa de incidência

em uma área do espaço é proporcional à densidade demográfica neste espaço.

A hipótese alternativa é a de que existe uma autocorrelação espacial, ou seja,

a ocorrência de eventos em determinada área está fortemente correlacionada

com a ocorrência em áreas vizinhas, fato este, freqüentemente causador da

existência de conglomerados (clusters) e áreas de alto ou menor risco.

A população de estudo constitui-se de todos os casos de TB e da co-

infecção com TB/HIV, ocorridos no RN, notificados no banco de dados do

SINAN - MS, no período de 2001 a 2011. Para uma análise temporal mais

27

consistente, foram construídos mapas considerando o triênio 2001 – 2003 e os

quadriênios 2004 – 2007 e 2008 – 2011. Informações sócio-demográficas

foram obtidas com base no censo 2010 – IBGE em nível de município.

Para a análise estatística, utilizaram-se ferramentas SIG usando o

software QGIS versão 2.0.1 Dufour (www.qgis.org), técnicas de análise

estatística espacial para dados de áreas usando o software R-System versão

2.15.0 (www.r-project.gov), além do SPSS versão 18. A forma padrão de

apresentação de dados de área foi feita por meio de mapas temáticos

referentes a TI, permitindo observar o padrão de variação espacial.

A análise buscou contemplar:

a) identificação do padrão de distribuição espacial (puramente aleatório ou

com agregação marcante);

b) existência de agrupamentos (clusters) de áreas com padrões diferenciados e

c) associação espacial do padrão de agregação com os fatores

socioeconômicos.

As ferramentas utilizadas foram:

4.4. Mapas temáticos – mapas divididos em períodos de tempo, coloridos em

função do valor da TI, contendo legenda com cinco categorias definidas com

base em intervalos de amplitude constante. Para efeito de comparação

temporal, o limite superior da quinta categoria corresponde ao maior valor de TI

encontrado nos quatro períodos de tempo considerados.

4.5 Estimadores bayesiano empírico local - A estimativa bayesiana empírica

local é um método para alisamento ou suavização do mapa, baseado na

ponderação da TI de cada município envolvendo a média e a variância de seus

municípios vizinhos com os quais se tem alguma fronteira em comum, Este

método evita que a simples ocorrência de um único caso em uma região com

uma pequena população exposta dê a falsa idéia de se tratar de um

conglomerado de alto risco.

4.6 Matrizes de proximidade espacial – a qual define a estrutura de

dependência entre as regiões do mapa, estabelecendo pesos aplicados nas

28

fórmulas de Moran, de tal forma que quanto mais próximas são duas regiões,

maior o seu peso.

4.7 Associações “espacial global” - Avaliada pelo coeficiente de

autocorrelação de Moran o qual tem uma semelhança com o coeficiente de

correlação de Pearson usado na Estatística clássica. A diferença é que este

mede o grau de relação linear existente entre duas variáveis estudadas e o

coeficiente de Moran avalia o grau de associação entre uma medida em uma

área e as medidas em áreas vizinhas, permitindo distinguir entre a associação

espacial na distribuição da doença e sua variação puramente aleatória no

espaço, já que municípios vizinhos tendem a ter um padrão mais similar que

municípios distantes, formando possíveis clusters, ou seja, regiões formadas

por conjuntos de municípios com padrão similar no que se refere à

característica estudada. O índice é calculado pela fórmula:

k

i

k

j

ij

k

i

i

k

i

k

j

jiij

wYY

YYYYwk

I

1 11

2

1 1

onde Yi é a TI no município i e os wij são pesos pertencentes à matriz de

proximidade W. Quanto mais próximas são os municípios Ai e Aj, maior o peso

wij.

4.8 Correlograma - Um correlograma é uma ferramenta auxiliar bastante

importante na análise de autocorrelação espacial. Consiste no cálculo de um

índice global, como I - Moran, em diferentes lags, ou seja, considerando uma

matriz de proximidade WK, k=1,2,...,q. Para lag 1 ele mede a similaridade entre

o vizinho mais próximo, para lag 2, mede a similaridade entre o segundo

vizinho mais próximo (vizinho do vizinho) e assim por diante. Deve-se ter muito

cuidado na avaliação de dependência espacial, ou efeito de segunda ordem,

através da utilização de índices globais de autocorrelação visto que estes

podem ser influenciados por não estacionariedade do processo, como

tendência no nível esperado de contagens de áreas e taxas ou

heterogeneidade de variância ou tamanho da população nas diferentes regiões.

29

Uma forma de averiguar não estacionariedade é através da análise do

correlograma. Quando esses mantem altos valores ao longo de inúmeros lags

caracteriza não estacionariedade do processo, invalidando diagnósticos sobre

a existência de conglomerados através do índice global. Por outro lado, quando

o correlograma apresenta índices significativos nos primeiros lags e decresce

acentuadamente em seguida, então, este padrão caracteriza estacionariedade,

consequentemente, os altos índices nos primeiros lags indicam similaridades

entre vizinhos ou a existência de conglomerados.

4.9 Diagrama de dispersão de Moran - consiste em um diagrama de

dispersão (scatterplot) bidimensional, tendo no eixo horizontal os valores da TI

referentes aos municípios e no eixo vertical à média da TI de seus municípios

vizinhos. É uma ferramenta alternativa para mostrar a associação espacial do

fenômeno estudado. Os pontos correspondentes aos municípios ficam

distribuídos em quatro quadrantes, numerados no sentido horário,

representando agrupamentos (clusters) dos tipos high-high (quadrante 1), high-

low (quadrante 2), low-low (quadrante 3) e low-high (quadrante 4). Pontos

muito afastados da origem são considerados discrepantes (outliers).

4.10 Modelos “espacial auto-regressivo misto” (Spatial Autoregressive –

SAR) –utilizado para avaliar o grau de associação entre os fatores

socioeconômicos e a TI da TB, em nível de municípios. O ajuste de um modelo

espacial auto-regressivo misto (SAR) pressupõe a possibilidade de capturar a

estrutura de autocorrelação espacial através de um único parâmetro adicionado

ao modelo de regressão clássico, através de um termo auto-regressivo. As

variáveis socioeconômicas foram agrupadas em três fatores. No Fator 1,

denominado educação, renda e densidade demográfica, foram incluídas as

variáveis: percentual de domicílios próprios, alugados, e população

alfabetizada, além de tempo de estudo e renda média do responsável e

número de moradores por domicílio. O Fator 2, denominado saneamento,

esteve composto pelas variáveis percentuais de domicílios ligados à rede de

esgotos e domicílios com sanitário. No Fator 3, relativo a condições sanitárias e

coleta de lixo, foram incluídas as variáveis de percentual de domicílios com

30

fossa séptica e com coleta de lixo. Duas foram as hipóteses nulas e se

referiram aos dois coeficientes: um testou a associação espacial (ρ = 0) e a

outra admitiu não existir efeito do fator i sobre a TI (βl = 0).

31

5 ARTIGOS PRODUZIDOS

5.1 Artigo 1: O artigo “Tuberculosis/HIV co-infection in Rio Grande do Norte

state: temporal trend analysis in the period from 2001 to 2011” foi submetido e

já aceito para publicação na revista HEALTH (Irvine), que possui Qualis B2 da

CAPES para área Medicina II.

Tuberculosis/HIV co-infection in Rio Grande do Norte state: temporal

trend analysis in the period from 2001 to 2011

Authors:

Maria José de Britto Costa Fernandes1, Eveline Pipolo Milan2, Fábia Barbosa

de Andrade3, Isabelle Ribeiro Barbosa4, Carla Rodrigues de Lima Silva5, Iris do

Céu Clara Costa6

1Department of Microbiology and Parasitology, Biosciences Center, Federal University of Rio Grande do Norte. majofernandes@gmail.com 2 Department of Infectology, Health Sciences Center, Federal University of Rio Grande do Norte (UFRN). evepipolo@gmail.com 3Researcher of the Graduate Program in Collective Health, Federal University of Rio Grande do Norte (UFRN). fabiabarbosabr@gmail.com 4 Professor of the Faculty of Health Sciences of Trairi (FACISA). Federal University of Rio Grande do Norte (UFRN). isabelleribeiro@oi.com.br 5Master student of the Graduate Program in Public Health. Federal University of Rio Grande do Norte (UFRN). carla-adson@hotmail.com 6 Professor of the Graduate Program in Health Sciences of the University of Rio Grande do Norte (UFRN). irisdoceu.ufrn@gmail.com

32

Abstract

Objective: to analyze of the temporal trend of the prevalence of

tuberculosis/HIV co-infection in the state of Rio Grande do Norte. Method:

ecological study including all patients diagnosed from January 2001 to

December 2011 obtained from the National Health Information System (SINAN)

database. The Newey-West standard-error regression model was applied by

using the non-parametric Tukey’s filter (3RSSH). Results: it was observed a

temporal variation with an upward trend of TB/HIV co-infection (β1 = 0.1675; p

<0.0001), being more expressive in the age range of 20 to 49 years (β1 =

2.3119; p <0.0001); there was a significant decrease of the extra-pulmonary

form in relation to the pulmonary (β2 = -0.6265; p <0.0001), as well as a

decrease of the combined pulmonary + extra-pulmonary form in relation to the

first one (β3 = -0.8735; p <0.0001). There is a trend of reduction in females (β1

= -1.0167, p <0.0086). Conclusion: in view of the growing trend in the

prevalence of TB/HIV co-infection in the years analyzed, the Rio Grande do

Norte state can be considered an important endemic area for this co-infection,

which points out the need to organize the services for its control.

Keywords: Tuberculosis; co-infection; HIV infections; time series studies;

trends.

Introduction

The first cases of human immunodeficiency virus (HIV) infection since

1981 have changed the epidemiological profile of tuberculosis worldwide. The

statistics predicted that tuberculosis would be eradicated in developed

countries, but the occurrence of HIV co-infection caused a significant change in

the epidemiological trend and distribution of this disease.1 HIV has not only

contributed to an increasing number of cases of tuberculosis but has also been

one of the main factors responsible for increased mortality among co-infected

patients2, so that people living with HIV/AIDS (PLHA) are 21 to 34 times more

likely to develop active TB when compared to the general population.3

Besides the magnitude, this disease has an important social component

and tends to affect more fragile populations. If tuberculosis (TB) was already

33

considered a public health problem in underdeveloped countries, TB/HIV co-

infection has led to a worsening of this situation, making TB a major issue in

recent years in the global context.4,5

According to the World Health Organization (WHO), in 2011, 9 million

new cases of tuberculosis and 1.4 million deaths occurred worldwide. Currently,

Brazil occupies the 17th place among the 22 countries responsible for 82% of

the total cases of tuberculosis in the world.6

Of the 14 million HIV-infected people in the world today, 5.6 million may

be co-infected with HIV/tuberculosis, mostly in the underdeveloped countries,

mainly in sub-Saharan Africa (3.8 million) and Asia (1.15 million million).7 In

Brazil, with 400,000 people infected with HIV, more than 120 thousand people

(30%) also have tuberculosis-causing bacilli infection.8

The estimated lifetime risk of reactivation among TB/HIV co-infected

patients is 30%, whereas HIV-negative adults have a lifetime risk of 5-10%.1,9,10

High rates of TB/HIV co-infection determine challenges that prevent the

reduction of the prevalence of both infections, and these challenges have been

well documented over the past few years.

Tuberculosis and AIDS are diseases of such magnitude that they

overcome biological barriers and constitute a serious social problem. Individuals

become vulnerable by not perceiving themselves at risk, reducing the practice

of self-care, in addition to having a greater difficulty in accessing health

services.

In Brazil, studies conducted in several Brazilian states have shown that

the prevalence of tuberculosis/HIV co-infection varies from 6.2% to 44.3%5,11,

especially those states in the Northeast Region because of their favorable

conditions for high prevalence rates of HIV infection and Mycobacterium

tuberculosis due to the large numbers of impoverished populations and the

disruption of public services in these geographical areas.12

The epidemiological aspects of the association between tuberculosis and

AIDS represent a great challenge. Considering the difficulties in organizing

control actions for these two diseases, executed by distinct programs and with

control policies at different levels of care, knowledge of this local and national

reality may contribute to the orientation of policies for controlling co-infection.

34

Due to this sanitary framework, the Ministry of Health has adopted the

evaluation process of tuberculosis control strategies in Brazil. The analysis of

trends in tuberculosis morbidity and the association between tuberculosis and

HIV are among the strategic themes for the evaluation of the National Program

for Tuberculosis Control (PNCT in Portuguese).

Thus, the purpose of this study was to analyze the temporal trend of

TB/HIV co-infection in the State of Rio Grande do Norte, Brazil.

Methods

This is an ecological time-series study that analyzed the confirmed cases

of tuberculosis in patients co-infected with HIV registered in the Notifiable

Diseases Information System (SINAN in Portuguese) from 2001 to 2011.

The population of this study was all cases of residents in the State of Rio

Grande do Norte diagnosed from January 1, 2001 to December 31, 2011. The

study area covered all the 167 municipalities of the state, which has an

estimated population of 3,168,027 inhabitants.13

Patients with a confirmed diagnosis of tuberculosis and HIV were

included, excluding those whose variable "HIV" was completed as negative, not

performed, in progress, or left blank.

Time trend analysis was performed considering the following variables:

year of notification, age range, gender, and clinical form of the disease.

For the trend analysis, we applied methods of analysis of time series on

the prevalence of co-infection per 100,000 inhabitants. The population data

used in the study was obtained from the Brazilian Institute of Geography and

Statistics.13

The series were categorized by age, gender and clinical form. The

correlogram of each series was calculated and a serial autocorrelation was

detected. The trend was evaluated through time regression models with Newey-

West standard error, due to the presence of autocorrelation and possible

heteroscedasticity. The effect of categorization was estimated through the

inclusion of Dummy variables in the model and the T-student test was applied to

evaluate the significance of the model parameters using a significance level α =

5%. The visualization of the temporal trend and the effect of the categorization

35

was allowed through line graphs under each series by applying the non-

parametric Tukey filter (3RSSH), which softens the noise of the series and

highlights its trend component 14

Analyzes were done using Stata/IC 10.0 software for Windows.

The present study uses secondary data available on official websites of

the Brazilian Ministry of Health and it is this exempted from evaluation in a

research ethics committee, in accordance with Resolution 466/2012 of the

National Health Council.

Results

Figure 1 shows an upward trend in the total incidence of TB/HIV co-

infection in the State of Rio Grande do Norte. After estimating the

autocorrelation function of the series, a significant autocorrelation (r1 = 0.6459)

of lag 1 was observed, that is, the values observed in adjacent years are

correlated.

Figure 1 - Total and filtered incidence (3RSSH) of TB/HIV co-infection (100,000

inhabitants) in Rio Grande do Norte from 2001 to 2011. Source: Notifiable Diseases Information System (SINAN).

36

In order to evaluate the significance of the trend taking into account the

existing autocorrelation and possible heteroscedasticity, a Newey-West

standard error regression model was adjusted. The result can be seen in Table

1 in which the regression was significant (β1 = 0.1675; p <0.0001), showing an

upward trend, with an average increase of 0.1675 in the annual prevalence rate

of co-infection.

Table 1 - Estimation of the linear trend of growth of incidence of TB/HIV co-infection

in Rio Grande do Norte, according to categorization variables. Rio Grande do Norte,

2017.

Categorization Model Parameters Beta

estimate

Standard

deviation p-value(*)

Total(1) Intercept (β0) -334.5531 52.1476 <0.0001

Year (β1) 0.1675 0.0260 <0.0001

Age Group (2)

Intercept (β0) -245.0873 37.8869 < 0.0001

Year (β1) 0.1223 0.0189 < 0.0001

10 – 19 years (0 – 9) (β2) 0.0778 0.1689 0.6480

20 – 49 years (0 – 9) (β3) 2.3119 0.1689 < 0.0001

≥ 50 years (0 – 9) (β4) 0.9876 0.1689 < 0.0001

Gender(3)

Intercept (β0) -151.9000 110.0603 0.1836

Year (β1) 0.0767 0.0549 0.1782

Female gender (β2) -1.0167 0.3470 0.0086

Clinical Form (4)

Intercept (β0) -111.0226 25.0107 < 0.0001

Year (β1) 0.0558 0.0125 < 0.0001

Extra-pulmonary form (β2) -0.6265 0.0966 < 0.0001

Pulmonary + Extra-

pulmonary form (β3)

-0.8735 0.0966 < 0.0001

(*)Student-t test on the parameters (H0:β=0 versus β≠0)

(1) Newey-West regression for total prevalence

(2) Reference range: 0 to 19 years. R2 = 0.88

(3) Reference: male gender. R2 = 0.36

(4) Reference category: pulmonary form. R2 = 0.79

Source: Notifiable Diseases Information System (SINAN).

The data on Figure 2 and Table 1 showed the temporal evolution of

incidence according to gender. The trend, although positive (β1 = 0.0767, p =

0.1782), is not significant at α = 5% level, however, the female differential (β2 =

-1.0167; p = 0.0086) is significant, that is, the prevalence is higher in males,

whose growth has occurred since the year 2006.

37

As for the clinical form of the infection, there has been a growing linear

trend (β1 = 0.0558; p <0.0001), a significant decrease of the extra-pulmonary

form in relation to the pulmonary form (β2 = -0.6265; p <0, 0001), as well as a

decrease in the combined pulmonary + extra-pulmonary form in relation to the

first one (β3 = -0.8735; p <0.0001). The model explains 79% of the total

variation of the series (R² = 0.79) (Table 1).

Regarding the age group, incidence series were calculated, a linear

model with Dummy variables was adjusted and the 3RSSH filter for trend

visualization was applied. Figure 3 and Table 2 show the evolution of the

respective series, highlighting in all of them an upward tendency with higher

intensity of the higher age groups, especially in the range of 20-49 years, whose

prevalence presented mean and standard deviation of 2.46 ± 0.89, while in the

range 0-9 years the mean and standard deviation were 0.15 ± 0.16. The

mathematical model also showed the differential of the average incidence of the

last two rangess in relation to the first one: β3 = 2.3111; p <0.0001 and β4 =

0.9876; p <0.0001. The model explains 88% of the total variation of the series

(R² = 0.88).

Figure 2 - Total filtered incidence (3RSSH) of TB/HIV co-infection per 100,000

inhabitants according to gender in Rio Grande do Norte, from 2001 to 2011.

Source: Notifiable Diseases Information System (SINAN).

38

Figure 3 - Filtered total incidence (3RSSH) of TB/HIV co-infection per 100,000

inhabitants according to age group in Rio Grande do Norte, from 2001 to 2011.

Source: Notifiable Diseases Information System (SINAN).

Table 2 - Statistics of the total incidence of TB/HIV co-infection per 100,000

inhabitants in Rio Grande do Norte, according to the age group, from 2001 to

2011.

Source: Notifiable Diseases Information System (SINAN).

Age range Mean Standard deviation Minimum Maximum

< 10 years 0.1499 0.1616 0.0000 0.4023

10 to 19 years 0.2276 0.2185 0.0000 0.5179

20 to 49 years 2.4618 0.8969 0.8462 3.9456

50 years or more 1.1375 0.6257 0.4324 2.1327

Total 1.3570 0.6013 0.4557 2.4073

39

Discussion

The results of the present study show that TB/HIV co-infection in Rio

Grande do Norte shows a general increase trend, especially for the age groups

of young male individuals and for the pulmonary clinical form.

These findings are corroborated by the results of a study on the TB/HIV

co-infection trend in Brazil from 2002 to 2012.15 The said study reported that

there was a 27.51% increase in the ratio of TB/HIV co-infection in the years

studied, reinforcing the magnitude of this co-infection for the adequate control of

tuberculosis.

In 2011, the Ministry of Health acknowledged that TB/HIV co-infection

needs to be controlled given its high prevalence and the increase in death rates

due to tuberculosis in seropositive patients. However, by the year 2012,

notification of tuberculosis/HIV co-infection has increased significantly in Brazil,

which strengthens the need for more actions to prevent the spread of HIV and

to treat and follow co-infected patients more closely.9

According to the new Manual of Recommendations for TB Control in

Brazil, the integration between Tuberculosis Control Programs and STD/AIDS

Programs is crucial for therapeutic success, that is, for cure. Thus, the control of

TB/HIV co-infection requires the implementation of a program aimed at reducing

the burden of both diseases with articulated actions, forming a comprehensive,

agile and resolute care network. To this end, the following objectives are

proposed: guaranteeing TB patients early access to the diagnosis of HIV

infection through the provision of tests and access to antiretroviral treatment

when necessary.16

The incidence of co-infection in males has been widely reported in the

literature, as shown in the studies of Serra & Ross (2012)17 in the state of

Maranhão, as well as in the study of Sousa et al. (2012)18 in the State of Piauí

and the study carried out in Porto Alegre (RS) by Rodrigues et al. (2010)8.

Because of their greater social exposure, men continue to be more affected

than women. In Brazil, TB has reached mainly the male gender (65% of the

cases), leading this group to a relative risk of two times more chances of getting

sick when compared to the female gender. When it comes to co-infection, the

40

proportion of cases reaching males is even greater (about 69% in men).5 The

determinants of men being most frequently affected by tuberculosis have not

yet been clarified, but may be related to several conditions, both biological and

regarding self-care to health and even due to underdiagnosis in women.7 These

data can be justified by the fact that men have greater sexual freedom and

social interaction outside home, carry out more migrations and constitute a

majority in penitentiary populations. However, we cannot disregard the fact that

such gender disparity in the prevalence of co-infection may also be the result of

confounding factors stemming from social stigma and accessibility to

treatment.19

In relation to the most affected age groups, this was a similar finding to

several other studies carried out in Brazil.8,17,18,20 It should be emphasized that

the age group affected is predominantly of young adults, which may represent a

deadlock factor for the state's economy due to the involvement of an important

portion of the economically active population. TB/HIV co-infection in this group

may be related to increased exposure to Mycobacterium tuberculosis in work

activities, and to increased exposure to HIV through unsafe sex and use of illicit

drugs, practices most frequently performed in individuals at this stage of life.21,22

Also, the occurrence of TB in the elderly can be related to the high proportion of

individuals with latent infection and also to increased life expectancy since, with

senescence, immune mechanisms are naturally reduced and favor the

establishment of this disease.16

In this study, the percentage of individuals who presented the pulmonary

form of the disease was similar to those observed in other studies in Brazil.4,5,10-

12 The high levels of oxygen present in these structures explain the greater

predilection of the pathogen in causing pleural and lymph node disease in

detriment to the other extra-pulmonary forms.23,24

Each year, numerous patients with active tuberculosis are not identified

until death. These cases represent failures of the health care system to detect,

diagnose and treat a curable disease in a timely manner. The greatest

difficulties associated with diagnosis are present in people infected with HIV and

in elderly patients.25 The current challenges of policies are to facilitate

adherence to treatment, to promote clinical information, to improve

socioeconomic and educational conditions, to involve family members and

41

health professionals in the process, and to offer comprehensive care to patients

with TB/AIDS co-infection with a view to adherence and non-abandonment of

treatment.26

The evaluation of secondary data such as those used in this study, filled

by different professionals with different knowledge about the diseases and

coming from different places, is important to improve data quality and

implement interventions in parallel to the organization and maintenance of an

agile and resilient surveillance system capable of providing fundamental data

for preventive actions and, at the same time, it is important for assessing the co-

infection situation and trend.

A limitation of this study is the use of secondary data, subject to

underreporting or duplication of records, and therefore to the possibility of not

representing the actual prevalence of co-infection in the state.

Conclusion

The results of this research contributed to the knowledge of the trend of

incidence of co-infection in the State of Rio Grande do Norte, emphasizing that

the state can be considered an important endemic area for TB/HIV co-infection

considering its growing trend in the analyzed years.

The existence of a close and strong interaction in the distribution of these

two diseases, with one reverberating on the occurrence of the other, demands

that there is interaction of control actions by the two programs, TB and

HIV/AIDS. The articulated work of these two areas will allow a better

management of the resources directed to personnel training to diagnose the two

infections/diseases and to control the respective treatments. In this sense, the

planning of actions must occur in parallel with the incentive to developing new

diagnostic and therapeutic options.

42

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45

5.2 Artigo 2

Agregação Espacial da co-infecção TBXAIDS no Estado do Rio Grande do

Norte, Brasil – entre 2001 a 2011.

Status: em elaboração

5.3 Artigo 3:

Associação entre co-infecção (TB/HIV) e a incidência da tuberculose nos

municípios do estado do RN, 2001 a 2011.

Status: em elaboração

46

6 COMENTÁRIOS, CRÍTICAS E SUGESTÕES

O anteprojeto inicial fôra intitulado Tuberculose associada à AIDS

prevalência e perfil dos coinfectados, no Estado do Rio Grande do Norte,

Brasil e aprovado no Comitê de Ética em Pesquisa da UFRN, sob o protocolo

143784/2011. As dificuldades com as quais nos deparamos no projeto inicial

foram relacionadas à coleta de dados. O acesso ao local dos prontuários foi

suspenso em alguns momentos por vários motivos, dentre os quais: greve de

funcionários até a indisponibilidade do próprio espaço físico, por questões de

segurança.

Passados os obstáculos, conseguimos acessar os prontuários e estes

se mostraram insuficientes, ou seja, não havia completitude dos dados neles

contidos. Teríamos então que partir para entrevistar cada paciente e no caso

deste ter ido a óbito, deverímos entrevistar seu familiar mais próximo. Como

nossa pesquisa incluía duas doenças (tuberculose e AIDS) de natureza

compulsória e estigmatizante com alto nível de preconceito, isso não nos era

permitido, por normas estabelecidas pelo hospital, com base na legislação.

Além disso, em muitos casos a própria família desconhece o “estado de

portador” de seu ente. Assim, a pesquisa seguia seu curso com aqueles

pacientes que aparecessem naquele hospital e aceitassem fazer parte dela.

Em função dessa limitação decidimos trabalhar com o Banco de Dados do

Sistema de Informação de Agravos de Notificação do Ministério da Saúde

(SINAN-RN) junto à secretaria de saúde do Estado do Rio Grande do Norte.

A doutoranda é professora adjunto IV do Departamento de

Microbiologia e Parasitologia da UFRN com alguns cursos na área de

micobacterias, entre eles o Curso Nacional de Bacteriologia da Tuberculose e

Hanseníase no Centro de Referência Professor Hélio Fraga – Rio de Janeiro.

Durante o exercício da profissão, como professora da disciplina de

Microbiologia, teve a oportunidade de realizar alguns projetos na área, entre

eles um Projeto de Pesquisa submetido ao MS/CNPq/FAPERN (edital n°

01/2007), com apoio financeiro do Programa de Pesquisa para o SUS, Projeto

de Extensão aprovado pela Pro Reitoria de Extensão – PROEX (2014) com

47

recursos, Mini-Cursos apresentado na CIENTEC 2013 e três trabalhos de Final

de Curso (TCC).

Os dados obtidos no desenrolar da pesquisa foram apresentados

(Comunicação Oral) no I Congresso FAPERN de Ciência, Tecnologia e

Inovação do Rio Grande do Norte (2011), 27° Congresso Brasileiro de

Microbiologia (2013), I Jornada Nordestina de Tuberculose: desafios do

controle e assistência do SUS. (2008), CIENTEC – 2013.

Uma parte dos resultados obtidos foi ainda usada em uma Monografia

de Graduação (TCC) intitulada: "TB/AIDS: Um estudo retrospectivo da

coinfecção no Estado do Rio Grande do Norte, Brasil (2001-2006)”.

Houve ainda participação efetiva de alunos de graduação no projeto de

pesquisa do doutorado, fortalecendo o seu papel também como orientadora

durante esse processo de formação. Vale salientar que há interesse em

continuar a desenvolver estudos nas áreas de Microbiologia e Epidemiologia

descritiva, como forma de fortalecer o conhecimento nessa área.

A execução do projeto foi, de fundamental importância, pela

aprendizagem, pelo contato com outros Instituições e também pela

possibilidade de a partir dos nossos dados outros trabalhos possam ser

realizados com investigações mais amplas. Nesse contexto, a pesquisa

ressalta a importância de trabalhos dessa envergadura, assim como melhorias

nos sistemas de informação de dados.

Apesar das dificuldades descritas acima, a pesquisa atingiu seu

principal objetivo: mostrar, através de um levantamento epidemiológico, dados

do Estado do Rio Grande do Norte com enfoque à Tuberculose e à sua

coinfecção TB/AIDS.

Os nossos achados serão apresentados ao Programa de Controle da

Tuberculose (PNCT) e a DST/AIDS junto a Secretaria Estadual de Saúde

Pública do Estado do Rio Grande do Norte.

Dessa forma, esperamos contribuir para que se possa estimar e avaliar

a magnitude do impacto da coinfecção em nosso meio e direcionar os

escassos recursos existentes para grupos ou segmentos da população que

necessitam de atenção especial.

48

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53

8 APÊNDICE

8.1 Apêndice A

Quadro 1 - Estatísticas da Incidência TB e TB x Aids no RN no período 2001 a 2011. Natal-RN, 2017

Variável Média DP Min Max I_TOT_TB 20.95 11.19 0.0 68.72

I_TB_01_03 24.32 17.50 0.0 106.383

I_TB_04_07 20.56 13.50 0.0 70.55

I_TB_08_11 19.08 11.56 0.0 54.77

I_TOT_TBAIDS 0.71 1.11 0.0 4.62

I_TBAIDS_01_03 0.32 1.46 0.0 12.80

I_TBAIDS_04_07 0.62 1.58 0.0 12.77

I_TBAIDS_08_11 1.07 2.27 0.0 11.51

Quadro 2 - Municípios do RN (5%) com maior taxa de incidência (*) de TB por 100.000, segundo o período observado. Natal-RN, 2017

Municípios do RN com maior taxa de incidência(*) de TB por 100.000

Período total 2001 - 2011 Período 2001 – 2003

MUNICÍPIO TI MUNICÍPIO TI

Pendências 68.72 Viçosa 106.38

Viçosa 60.22 Pendências 90.05

Macau 60.02 Galinhos 89.01

Natal 54.03 Macau 66.29

São Gonçalo do Amarante 43.55 Natal 59.01

Angicos 41.62 Tibau 57.98

Areia Branca 40.24 Serra Negra do Norte 57.42

Maca¡ba 39.96 Paraú 56.83

Tibau do Sul 39.55 Triunfo Potiguar 54.56

Período 2004 - 2007 Período 2008 – 2011

MUNICÍPIO TI MUNICÍPIO TI

Macau 70.55 Pendências 54.77

Pendências 68.81 Taboleiro Grande 53.25

Viçosa 60.23 Natal 50.83

Natal 53.83 Tibau do Sul 49.89

Pedro Avelino 52.18 Messias Targino 49.21

Paran á 47.10 Angicos 47.67

Ba¡a Formosa 45.65 Macau 46.38

Grossos 45.05 Lagoa d'Anta 44.39

Maca¡ba 44.09 São Gonçalo do Amarante 42.70 (*) Estimador bayesiano empírico

54

8.2 Apêndice B

Quadro 3 - Os 5% dos municípios do RN com maior taxa de incidência de co-

infecção TBxAIDS por 100.000, segundo o período observado.

Municípios do RN com maior taxa de incidência(*) de co-infecção TBxAIDS por 100.000,

Período total 2001 - 2011 Período 2001 – 2003

MUNICÍPIO TI MUNICÍPIO TI

Messias Targino 4.62 Maca¡ba 12.80

Maca¡ba 4.47 Major Sales 11.16

Galinhos 4.37 Lagoa Salgada 4.80

Rodolfo Fernandes 4.26 Bom Jesus 3.75

Olho-d'agua do Borges 4.12 Esp¡rito Santo 3.07

Frutuoso Gomes 4.06 Pendências 2.90

Coronel João Pessoa 3.82 Angicos 2.87

Macau 3.41 Macau 2.60

Vila Flor 3.37 Santo Antônio 1.64

Período 2004 - 2007 Período 2008 – 2011

MUNICÍPIO TI MUNICÍPIO TI

Messias Targino 12.77 Frutuoso Gomes 11.51

Rodolfo Fernandes 6.33 Olho-d'agua do Borges 11.28

Grossos 5.63 Galinhos 11.27

Coronel João Pessoa 5.32 Vila Flor 8.90 Encanto 5.16 Riacho da Cruz 7.90

Almino Afonso 5.14 Caraubas 7.50

Lajes 5.07 Rio do Fogo 7.43

Serra deS ão Bento 4.47 São José do Campestre 6.13

Antônio Martins 4.01 Macau 6.13 (*) Estimador bayesiano empírico

55

8.3 Apêndice C

Quadro 4 - Modelos lineares espaciais tendo como resposta a incidência de Tuberculose no período 2001 - 2011 e como explicativa variáveis sócio-econômicas (Censo 2010 – IBGE)

Modelos lineares espaciais tendo como resposta a incidência de TB no período 2001 - 2011

Modelo: y = ρW y + X β + e

Variável Independente

Beta (β) Rô (ρ)

Estimativa p-valor Estimativa p-valor

RENDMEDDO – Rendimento médio domiciliar 0.0141355 <0.0001 0.37054 <0.0001 RENDAMEDRE – Renda média do responsável

0.0222352 <0.0001 0.35866 <0.0001

PESSOAREND – Renda média das pessoas > 18

0.0392301 <0.0001 0.37751 <0.0001

ABASTAGUA - % de domicílios c/ abast. D´agua

0.068720 0.2498 0.43342 <0.0001

BANHUSOE - % de domic. com banheiro uso exclusivo

0.094725 0.2204 0.44056 <0.0001

SEMBANHE - % de domic. Sem banheiro -0.088909 0.2521 0.43946 <0.0001 COLELIXO - % de domic. Com coleta de lixo 0.206372 <0.0001 0.40057 <0.0001 MEDMORAD – Número médio de moradores no domic.

-1.6331 0.6804 0.42906 <0.0001

RESPONALFA - % de responsáveis alfabetizados

0.4545 <0.0001 0.39751 <0.0001

8.4 Apêndice D

Tabela 1 - Correlação espacial (I-Moran) segundo o período e a doença. Natal-

RN, 2017

Correlação espacial (I-Moran) segundo o período e a doença

Período Doença I-Moran p-valor

2001 - 2011 TB 0.3263 0.0099

TBxAIDS 0.0434 0.1782

2001 - 2003 TB 0.2184 0.0099

TBxAIDS 0.0457 0.0693

2004 - 2007 TB 0.2026 0.0099

TBxAIDS 0.0287 0.6139

2008 - 2011 TB 0.2478 0.0099

TBxAIDS 0.0493 0.0693

nsim=100. Hipóteses H0: I=0 versus H1: I>0

56

Tabela 2 - Ajuste de modelos lineares espaciais tendo como resposta a incidência de co-infecção TBxAIDS e como explicativa a incidência de TB, segundo o período analisado. Natal-RN, 2017

Ajuste de modelos lineares espaciais tendo como resposta a incidência de co-infecção TBxAIDS e como explicativa a incidência de TB

Período Parâmetros(*) Estimativa p-valor

2001 – 2011 b0 0.0394 0.8283

b1 0.0329 <0,0001

ro -0.0277 0.8122

2001 – 2003 b0 0.0277 0.8859

b1 0.0110 0.0846

ro 0.0748 0.5154

2004 – 2007 b0 0.1881 0.4077

b1 0.0233 0.0085

ro -0.0662 0.6158

2008 – 2011 b0 0.2422 0.4846

b1 0.0408 0.0062

ro 0.0455 0.7129

(*) b1 mede associação de TB com TBxAIDS e r0 mede a autocorrelação espacial

57

8.5 Apêndice E

Figura 1 - Distribuição Espacial da incidência de tuberculose (TB) por 100.000 hab. no RN. (a) Índice global no período 2001 a 2011; (b) Índice no triênio 2001 a 2003; (c) Índice no quadriênio 2004 a 2007; (d) Índice no quadriênio 2008 a 2011. Natal-RN, 2017.

under 21.28

21.28 - 42.56

42.56 - 63.84

63.84 - 85.12

over 85.12

(a)

under 21.28

21.28 - 42.56

42.56 - 63.84

63.84 - 85.12

over 85.12

(b)

under 21.28

21.28 - 42.56

42.56 - 63.84

63.84 - 85.12

over 85.12

(c)

under 21.28

21.28 - 42.56

42.56 - 63.84

63.84 - 85.12

over 85.12

(d)

58

8.5 Apêndice E

Figura 2 - Distribuição Espacial da incidência de co-infecção TB e AIDS por 100.000 hab.no RN. (a) Índice global no período 2001 a 2011; (b) Índice no triênio 2001 a 2003; (c) Índice no quadriênio 2004 a 2007; (d) Índice no quadriênio 2008 a 2011. Natal-RN, 2017.

under 2.56

2.56 - 5.12

5.12 - 7.68

7.68 - 10.24

over 10.24

(a)

under 2.56

2.56 - 5.12

5.12 - 7.68

7.68 - 10.24

over 10.24

(b)

under 2.56

2.56 - 5.12

5.12 - 7.68

7.68 - 10.24

over 10.24

(c)

under 2.56

2.56 - 5.12

5.12 - 7.68

7.68 - 10.24

over 10.24

(d)

59

8.6 Apêndice F

Mini-Curso Ministrado

60

9 ANEXOS

Anexo 1 - Declaração de Dados da SESAP/RN

61

9 Anexos

Anexo 2 – Carta de Anuência