UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE FACULDADE ......2020/06/18 · A162 Abreu, Juliana Mendes...
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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE FACULDADE DE MEDICINA PROGRAMA DE PÓS GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS JULIANA MENDES ABREU DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D E ALTERAÇÕES NA MASSA ÓSSEA EM PACIENTES INFECTADOS PELO HIV EM TERAPIA ANTIRRETROVIRAL NITERÓI - RJ 2018
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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS
JULIANA MENDES ABREU
DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D E ALTERAÇÕES NA MASSA ÓSSEA EM
PACIENTES INFECTADOS PELO HIV EM TERAPIA ANTIRRETROVIRAL
NITERÓI - RJ
2018
JULIANA MENDES ABREU
DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D E ALTERAÇÕES NA MASSA ÓSSEA EM
PACIENTES INFECTADOS PELO HIV EM TERAPIA ANTIRRETROVIRAL
Dissertação submetida ao Programa de Pós-
Graduação em Ciências Médicas da
Universidade Federal Fluminense como parte
dos requisitos necessários à obtenção do Grau de
Mestre. Área de Concentração: Ciências Médicas
Orientador: Profo Dro Rubens Antunes da Cruz Filho
Co-orientadora: Profª Drª Débora Vieira Soares
NITERÓI - RJ
2018
FICHA CATALOGRÁFICA
A162 Abreu, Juliana Mendes
Deficiência de vitamina D e alterações na massa óssea em pacientes infectados pelo HIV em tratamento com antirretroviral / Juliana Mendes
Abreu.- Niterói: 2018. 79f. Orientador: Rubens Antunes da Cruz Filho. Coorientadora: Débora Vieira Soares. Dissertação(Mestrado em Ciências Médicas)- Universidade Federal Fluminense, Faculdade de Medicina, 2018.
1. Vitamina D. 2. Remodelação Óssea. 3. HIV. 4. Infecções por HIV. 5. Terapia Antirretroviral de Alta Atividade. I. Título.
CDD 616.079
Elaborada pela bibliotecária Ana Lúcia Torres Marinho CRB-7/4354
JULIANA MENDES ABREU
DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D E ALTERAÇÕES NA MASSA ÓSSEA EM
PACIENTES INFECTADOS PELO HIV EM TERAPIA ANTIRRETROVIRAL
Dissertação submetida ao Programa de Pós-
Graduação em Ciências Médicas da
Universidade Federal Fluminense como parte
dos requisitos necessários à obtenção do Grau de
Mestre. Área de Concentração: Ciências Médicas
Aprovado em:
BANCA EXAMINADORA
___________________________________________________________________________
Prof. Dr. Beni Olej
___________________________________________________________________________
Prof. Dra Giselle Fernandes Taboada
___________________________________________________________________________
Prof. Dra Ana Beatriz Winter Tavares
NITERÓI - RJ
2018
Aos meus pais, Angela e Maurino, por todo carinho e
exemplos de dedicação; à minha família Henrique e Maria
Eduarda por serem minha inspiração e por quem eu supero
desafios diariamente.
AGRADECIMENTOS
À Deus, por ter me guiado até aqui, com saúde e cercada de pessoas que foram fundamentais
para o meu aprendizado e desenvolvimento profissional.
Aos meus pais, Angela e Maurino, por serem exemplo de amor e dedicação a pesquisa, por
me ensinarem como ser ética, respeitar o próximo e seguir sempre de cabeça erguida.
Ao meu marido Henrique, minha inspiração, quem divide os piores e melhores momentos
sempre ao meu lado.
À minha filha Maria Eduarda, meu presente divino, minha razão para dar sempre o melhor de
mim e me dedicar para construir um futuro melhor.
Às minhas companheiras, Letícia e Helena, por me ajudarem na árdua tarefa de ser mãe,
esposa, dona de casa, médica e mestranda.
Aos meus sogros Márcia e Renato, sempre dispostos a auxiliar no cuidado com a Pequena
para que eu pudesse finalizar este trabalho.
Aos meus orientadores prof Rubens Antunes e profa Débora Soares pela paciência e
companheirismo em todos esses anos. Por me inspirarem a seguir em frente, a admirar o meio
acadêmico e por compreenderem todos os percalços desse longo caminho.
Ao Serviço de Endocrinologia do HUAP, o qual eu tenho muito orgulho de ter sido parte, por
toda a disponibilidade, apoio dos residentes na coleta de dados e no seguimento ambulatorial
dos pacientes deste projeto. Em especial, agradeço a prof Giovanna Balarini pela colaboração,
boa vontade e sábios conselhos.
À minha colega de mestrado e amiga Amanda Bicudo pelo apoio, companheirismo e
incentivo, tornando o processo mais leve e divertido.
Ao professor Guillermo Velarde pela sua disponibilidade e auxílio brilhante na análise
estatística de forma clara e didática.
Aos professores, médicos, nutricionistas, enfermeiros e técnicos do serviço de Endocrinologia
e DIP, do LANUFF e da UCP que me ajudaram com seus favores e boa vontade para
realização desse projeto, em especial ao Prof Sérgio Setubal, a enfermeira Wilma Medeiros,
aos técnicos de laboratório Alexander Ferreira e de enfermagem Maria de Fátima Soares por
toda atenção e auxílio prestados.
RESUMO
A Terapia Antirretroviral (TARV) modificou de forma dramática a evolução da
epidemia do vírus HIV alterando o perfil de morbimortalidade dos pacientes ao longo das
décadas. Com o envelhecimento da população HIV+, maior destaque vem sendo dado as
alterações do metabolismo ósseo. O vírus tem influência direta estimulando o remodelamento
ósseo; já a TARV pode contribuir para perda de massa óssea através da redução da ativação da
vitD. Diversos estudos internacionais descrevem aumento na incidência de hipovitaminose D,
baixa massa óssea, osteoporose e fraturas em paciente HIV+. No Brasil existem poucos estudos
sobre hipovitaminose D ou baixa massa óssea nesta população e nenhum deles correlacionou
estas variáveis entre si. Objetivos: O presente estudo visou avaliar a frequência de deficiência
de vitamina D e de alterações na massa óssea em pacientes HIV+ em uso de TARV no Hospital
Universitário Antônio Pedro (HUAP), além de analisar a associação entre estes dados e
potenciais fatores relacionados. Métodos: Foram incluídos 187 pacientes que responderam um
questionário direcionado e tiveram seus prontuários revisados, além de serem submetidos a
exame físico com medidas antropométricas, análise laboratorial e densitométrica. O cálculo do
Frax para risco de fratura maior e de quadril em 10 anos foi realizado através da fórmula
disponível para a população brasileira no website. Para análise das associações dividimos em 2
grupos: com e sem hipovitaminose D (<30 e ≥ 30 ng/dL respectivamente) e com e sem alteração
de massa óssea. Resultados: A mediana de idade foi de 46 (38-51) anos, com níves de
25(OH)D3 de 22 (16,6-26,6) ng/dL. Hipovitaminose D esteve presente em 159 (85%) pacientes,
sendo 85 (54%) do sexo masculino. Não houve associação significativa entre hipovitaminose
D e alteração de massa óssea. Índice de massa corpórea (IMC) e circunferência abdominal (CA)
mais altos foram associados a hipovitaminose D. Os Inibidores de Protease (IP) parecem estar
associados a maiores níveis de vitD (p=0,005; OR=0,24), enquanto os Inibidores da
Transcriptase Reversa não-Nucleosídeos foram fortemente associados a níveis menores de
vitamina D (p=0,005;OR 3,6). Encontramos massa óssea alterada (MOA) em 40 pacientes
(24,7%): 8 com osteoporose, 27 com osteopenia e 5 com baixa massa óssea para a idade
(BMOI). Hipogonadismo e idade mais elevada foram associados a baixa massa óssea em
ambos os sexos. Pacientes com MOA tiveram mais fraturas (p<0,01). As mulheres com
síndrome metabólica tiveram maior chance de MOA (p=0,01). Os valores obtidos no FRAX
Brasil foram significativamente mais elevados no grupo com MOA (p<0,001). Conclusão: A
frequência de hipovitaminose D foi elevada, porém semelhante a população geral brasileira. Já
a frequência de MOA foi elevada para uma amostra relativamente jovem. Não houve associação
entre níveis de vitD e MOA no nosso estudo, provavelmente pela frequência elevada de
hipovitaminose D na amostra. Os fatores de risco com associação significativa são semelhantes
ao da população geral. Mais estudos são necessários para avaliar a real influência do tipo de
TARV utilizado sobre o metabolismo da vitD e massa óssea.
Palavras-chave: HIV, densidade mineral óssea, osteopenia, osteoporose, antirretroviral.
ABSTRACT
Antiretroviral Therapy (ART) has dramatically changed the evolution of the HIV
virus epidemic by changing the morbimortality profile of patients over the decades. With the
aging of the HIV + population, greater emphasis has been given to changes in bone metabolism.
The virus acts directly stimulating bone remodeling, whereas ART can contribute to bone loss
through impairing vitD activation. Several international studies have reported an increase in the
incidence of hypovitaminosis D, low bone mass, osteoporosis and fractures in HIV + patients.
In Brazil, there are only a few studies on hypovitaminosis D or low bone mass in this population
and none of them correlated these variables with each other. Objectives: The present study
aimed to evaluate the frequency of vitamin D deficiency and changes in bone mass in HIV +
patients using HAART at Hospital Universitário Antonio Pedro (HUAP), and also to associate
these data with potentially related factors. Methods: We included 187 patients who answered
a directed questionnaire, had their medical records checked, were submitted to anthropometric
measurements, laboratory and densitometric analysis. FRAX® scores were computed for 10-
year risk of major osteoporotic and hip fracture through the website calculator for Brazilian
patients. For statistical analysis, we divided them into 2 groups: with/without hypovitaminosis
D (<30 ng/dL) and with/without low bone mass (LBM). Results: The median age was 46 (38-
51) years, with levels of 25(OH)D3 of 22 (16.6-26.6) ng/dL. Hypovitaminosis D was present
in 159 (85%) patients, of which 85 (54%) were male. There was no significant association
between hypovitaminosis D and LBM. Higher body mass index (BMI) and waist circumference
(WC) were associated with hypovitaminosis D. Protease inhibitors (PIs) appear to be associated
with higher vitD levels (p = 0.005; OR = 0.24), while Non-Nucleoside Reverse Transcriptase
inhibitors (NNRTI) were strongly associated with lower levels of vitamin D (p = 0.005; OR
3.6). We found LBM in 40 patients (24.7%): 8 with osteoporosis, 27 with osteopenia and 5 had
BMD below the expected range for age (BeRA). Hypogonadism and higher age were associated
with low bone mass in both sexes. Patients with LBM had more fractures (p <0.01). Women
with metabolic syndrome had a greater chance of LBM (p = 0.01). The values obtained in
FRAX Brazil were significantly higher in the group with LBM (p <0.001). Conclusion: The
frequency of hypovitaminosis D was high, but similar to the Brazilian general population. As
for, the frequency of LBM was high considering a relatively young sample. There was no
association between vitamin D levels and LBM in our study, probably because of the high
frequency of hypovitaminosis D in the sample. Risk factors with a significant association are
similar to general population ones. More studies are needed to evaluate the real influence of the
type of ART used on vitD metabolism and bone mass.
Keywords: HIV, bone mineral density, osteopenia, osteoporosis, antiretroviral therapy
LISTA DE ABREVIATURAS
1,25(OH)2D3 - calcitriol (vitamina D ativa)
25(OH)D3 - 25-hidroxicolecalciferol
AIDS – Síndrome de Imunodeficiencia Adquirida, do inglês acquired immunodeficiency
syndrome
BMOI - baixa massa óssea para idade
CA - circunferência abdominal
CC - circunferência cervical
DM – diabetes mellitus
DMO - densidade mineral óssea
DPOC - doença pulmonar obstrutiva crônica
DXA - densitometria mineral óssea
FMR - do inglês fat mass ratio.
FRAX – do inglês Fracture Risk Assessment Tool
GH – Hormônio do Crescimento, do inglês growth hormone
GJA - glicemia de jejum alterada
HIV – do inglês human immunodeficiency virus, HIV-1 e HIV-2
HIV+ - paciente infectado pelo HIV-1 e HIV-2
HIV- - paciente não infectado pelo HIV-1 e HIV-2
IDF – do inglês International Diabetes Federation
IGF – do inglês insulin like growth fator
IL-6 – interleucina 6
IMC - índice de massa corpórea
IP - inibidor de protease
ISCD – do inglês International Society for Clinical Densitometry
ITRN - inibidor da transcriptase reversa nucleosídeo
ITRNN - inibidor da transcriptase reversa não nucleosídeo
M-CSF – fator estimulador de colônia de macrófago, do inglês macrophage colony
stimulating factor
M-CSFR – receptor do fator estimulador de colônia de macrófago, do inglês macrophage
colony stimulating factor receptor
NCEPT-ATPIII – do inglês National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel
III
OMS – Organização Mundial da Saúde
OPG - osteoprotegerina
PTH - paratormônio
RANKL - ligante do receptor de ativação do fator nuclear kB (NF-kB), do inglês receptor
activator of nuclear factor kappa-Β ligand
SBD – Sociedade Brasileira de Diabetes
SBEM - Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia
SMART - do inglês Strategies for Management of Antiretroviral Therapy Study Group
SUN - do inglês Study to Understand the Natural History of HIV and AIDS in the Era of
Effective Therapy
TARV - terapia antirretroviral
TDF - tenofovir
TNF – fator de necrose tumoral, do inglês tumour necrosis factor
VDR - receptor de VitD
VitD – vitamina D
SUMÁRIO
Lista de abreviaturas 10
1. INTRODUÇÃO 13
2. FUNDAMENTOS TEÓRICOS 15
2.1. Tecido ósseo 15
2.1.1. Fisiologia óssea 16
2.1.1. Remodelamento ósseo 18
2.2 Baixa massa ossea e Osteoporose 20
2.2.1. Definição e Epidemiologia 20
2.2.2. Classificação 20
2.2.3. Diagnóstico 22
2.2.4. Fatores de Risco 22
2.2.5. FRAX 23
2.3 Deficiência de vitamina D 24
2.3.1 Fisiologia 24
2.3.2 Definição 24
2.3.3 Prevalência 25
2.3.4 Riscos associados à Hipovitaminose D 25
2.4
2.5 A infecção pelo HIV e o Osso 27
30 A infecção pelo HIV e a vitamina D 3. OBJETIVOS 33
4. MATERIAL E MÉTODOS 34
5. ASPECTOS ÉTICOS 38
6. ANÁLISE ESTATÍSTICA 38
7. RESULTADOS 39
7.1. Características Gerais da Amostra 39
7.2.
7.3.
Frequência de Hipovitaminose D e associações
Frequência de alterações na massa óssea e associações
42
46
8. DISCUSSÃO 51
9. LIMITAÇÕES DO ESTUDO 57
10. CONCLUSÃO 58
11. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 59
12. ANEXOS 67
Anexo I. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido 67
Anexo II. Ficha de coleta de dados 69
Anexo III.
Aprovação pelo Comitê de ética em pesquisa
73
13
1. INTRODUÇÃO
A síndrome da imunodeficiência adquirida ou AIDS (do inglês, acquired
immunodeficiency syndrome) é a manifestação clínica avançada da infecção pelo vírus da
imunodeficiência humana (human immunodeficiency virus, HIV-1 e HIV-2). Desde a
descoberta da doença no início da década de 80 até hoje, muitos progressos foram realizados
em relação à compreensão da fisiopatologia da doença, além do desenvolvimento da terapia
antirretroviral (TARV) em 1996. De acordo com a UNAIDS/WHO, são 36,7 milhões de
pessoas infectadas com o vírus da imunodeficiência humana no mundo até 2016. Foram
reportados 19.5 milhões de indivíduos (53%) em uso de terapia antirretroviral (TARV) no
mesmo período (UNAIDS, 2017). No Brasil, de 1980 a 2016 temos 882 mil indivíduos
infectados pelo HIV (HIV+) com uma média de 40 mil casos novos/ano e 316.088 mortes
relacionadas a AIDS no período (Ministério da Saúde, 2017).
Apesar da alta prevalência da doença, observa-se uma redução progressiva da
mortalidade ao longo dos anos. Com o advento da TARV houve uma mudança no perfil da
mortalidade de pacientes HIV+, incluindo causas infecciosas não relacionadas ao HIV, doenças
cardiovasculares e neoplasias malignas. Os distúrbios endócrino-metabólicos são frequentes
nos pacientes HIV+ e podem ser decorrentes de infecções oportunistas, efeitos diretos do vírus,
influenciados pelo estado inflamatório da doença ou pelos efeitos adversos da TARV (Brown,
2011).
Com o aumento da sobrevida desses pacientes, vem se destacando a maior frequência
de alterações da massa óssea nesta população e o consequente aumento do risco de fraturas. A
patogênese da perda óssea associada ao HIV é complexa e multifatorial. Interações
fisiopatológicas entre o microambiente ósseo e as células T, osteoclastos e osteoblastos,
promovidas tanto pela infecção pelo vírus, quanto pela TARV, contribuem para esta redução
(Battalora et al., 2014; Compston, 2014; Hewison, 2012). Estudos atuais demonstraram que a
prevalência de BMO em pacientes infectados pelo HIV variou entre 25,7% e 87,5%
(Saccomanno et al., 2011). Uma metanálise que reviu a literatura de 1993 a 2005 (Brown et al.,
2006) demonstrou uma prevalência de BMO em 67% e osteoporose em 15% de 884 pacientes
HIV+ quando comparados com 654 pacientes HIV- pareados por sexo e idade (Saccomanno et
al., 2011).
Assim como na população geral, a deficiência de vitamina D (VitD) também vem
ganhando destaque em pacientes HIV+. Atualmente, a VitD vem sendo descrita, além do seu
14
papel bem estabelecido no metabolismo ósseo, como importante cofator em uma série de
sistemas metabólicos, incluindo um papel imunomodulador. Pesquisas recentes destacam o
papel da VitD no controle do sistema imunológico em doenças infecciosas, incluindo o HIV
(Autier et al., 2017; Liu et al., 2006). Devido a complexas interações da resposta ao hospedeiro,
inflamação e infecção crônica e consequências metabólicas da TARV, pacientes HIV+ tem
fatores preditores únicos para a deficiência de VitD (Mansueto et al., 2015). Além destes, carga
viral, contagem de células CD4 e estágio da doença também têm sido considerados fatores de
risco (Bang et al., 2010).
Nosso objetivo é avaliar a frequência de deficiência de VitD e alterações na massa
óssea em pacientes HIV+ acompanhados no Hospital Universitário Antônio Pedro (HUAP) e
verificar suas associações tanto com interferentes inerentes a infecção pelo HIV como com
outros fatores de risco para osteoporose já bem estabelecidos. Até o momento, não há na
literatura nacional outro estudo que tenha correlacionado deficiência de VitD e alteração de
massa óssea em pacientes HIV+ em tratamento com TARV. Desta forma poderemos aprimorar
o conhecimento sobre o assunto em nosso meio e adotar de forma efetiva medidas profiláticas
e terapêuticas que previnam complicações futuras e melhorem a qualidade de vida desses
pacientes.
15
2. FUNDAMENTOS TEÓRICOS
2.1 Tecido Ósseo
O tecido ósseo é um tecido conjuntivo formado por um compartimento orgânico (matriz
proteica e lipídios), um inorgânico (minerais e água), uma rede vascular e nervosa e pela medula
óssea. Geralmente os minerais representam 50-70 % da massa óssea e a matriz orgânica, 20-
40%. O restante é composto por água (10%) e lipídios (menos de 3 %). A matriz orgânica é
composta por: 80-90% de proteínas colágenas, sendo a mais importante o colágeno tipo I; e
proteínas não colágenas, como glicoproteínas e proteoglicanas. O compartimento mineral é
composto principalmente por cálcio e fósforo que se depositam na matriz prediminantemente
sob a forma de cristais de hidroxiapatita. O magnésio se deposita na superfície ou no interior
destes cristais (Maeda et al., 2014a). A vitamina D e o paratormônio (PTH) são importantes
mediadores da regulação do cálcio e, a deficiência da primeira ou excesso do segundo podem
conduzir à depleção mineral. Considerando esses fatores, podemos dividir o tecido ósseo em 2
tipos:
- Osso cortical: camada externa densa e compacta, confere resistência ao osso.
- Osso trabecular: seu interior é esponjoso composto por uma rede de trabéculas, confere
flexibilidade ao osso. Encontrado dentro de ossos longos, são importantes para suporte
mecânico, particularmente nos ossos vertebrais (Canhão et al., 2005; Maeda et al.,
2014a).
Além do osteóide (componente inorgânico não mineralizado) e dos sais minerais, o
tecido ósseo também é composto pela porção celular formada pelos osteoblastos, osteoclastos
e osteócitos. Suas principais características são descritas a seguir:
- Osteoblastos: diferenciadas a partir de células tronco mesenquimais, são primariamente
responsáveis pela síntese da matriz óssea e pela subsequente mineralização. Após o término da
fase de deposição da matriz óssea, alguns osteoblastos sofrem apoptose, outros ficam imersos
na matriz originando os osteócitos e outros se tornam as células do revestimento ósseo.
- Osteoclastos: são células gigantes multinucleadas responsáveis pela reabsorção óssea,
derivadas das célula-tronco hematopoiéticas. São encontrados acoplados à superfície óssea em
sítios de reabsorção ativa.
- Osteócitos: são as células mais abundantes do tecido ósseo, derivadas dos osteoblastos que
ficaram retidos na matriz durante a sua formação e mineralização. Durante esse processo, eles
se diferenciam e emitem ramificações dendríticas que os comunicam entre si, com a superfície
óssea e com a medula óssea. Formam uma rede conformada para responder a mudanças de
16
tensão mecânica sobre os ossos em estímulos bioquímicos que modulam o processo de
formação e reabsorção óssea (Maeda et al., 2014a).
A integridade fisiológica do tecido ósseo depende da interação contínua entre os três
principais tipos celulares que o compõe, responsáveis pela formação e remodelação óssea em
um processo complexo que envolve diversos mediadores locais e sistêmicos.
2.1.1 Fisiologia óssea
O tecido ósseo passa por constante transformação ao longo das fases da vida de um
indivíduo. Durante a infância e adolescência o banco de massa óssea é construído. O pico de
massa óssea, definido como a quantidade de tecido ósseo presente ao final da maturação óssea
do organismo, é atingido em momentos distintos para diferentes sítios do esqueleto e depende
também do sexo e etnia (Bonjour et al., 1994). Geralmente ocorre entre os 20 e os 30 anos para
ambos os sexos e é dependente em cerca de 70 a 80% de fatores genéticos. Uma vez atingido o
pico, a integridade da estrutura é mantida através do processo de remodelamento ósseo. Este
processo é contínuo durante toda a vida, e com isso, a maior parte do esqueleto adulto é
substituído a cada 10 anos (Cooper et al., 2017). A perda óssea ao longo da vida depende tanto
de fatores genéticos, mas também de fatores hormonais e ambientais, como está bem
demonstrado pela rápida perda de massa óssea, sobretudo ao nível do osso trabecular, que
ocorre nos primeiros anos após a menopausa (Fig.1) (Canhão et al., 2005).
Figura 1. Comportamento da massa óssea ao longo da vida. Fonte: Maeda et al., 2014.
17
A fisiologia óssea é influenciada por diversos fatores sistêmicos e locais. Abordaremos
os mais importantes a seguir:
- PTH: é o responsável pela homeostase do cálcio e mantém os níveis séricos deste mineral
estimulando a reabsorção óssea, aumentando a sua reabsorção nos túbulos renais e estimulando
a hidroxilação renal do 25-hidroxicolecalciferol (25OHD3) a 1-25 dihidroxicolecalciferol
(1,25(OH)2D3; calcitriol). Age também aumentando a secreção de fatores locais como
interleucina-6 (IL-6), IGF-1 (do ingles, Insulin-like Growth Factor 1) e prostaglandinas
(Osagie-Clouard et al., 2017).
- Calcitriol: aumenta principalmente a absorção intestinal de cálcio e fósforo, disponibilizando
substrato para a mineralização óssea. Estimula osteoblastos no processo de ativação de
osteoclastos, promovendo remodelamento ósseo (Lips, 2006).
- Esteroides sexuais: Nas mulheres está bem estabelecida a importância do estrogênio para a
manutenção da massa óssea (Kanis et al., 2013; Radominski et al., 2017; Yin et al., 2010). No
entanto, nos homens, o real papel da testosterona ainda não é claro. O hipogonadismo masculino
está relacionado à redução da qualidade do osso, porém essa redução não é influenciada
somente pela testosterona. Sabe-se que existem receptores de androgenio em osteoblastos
(formação óssea), osteoclastos (reabsorção óssea), osteócitos (homeostase óssea) e em células
mesenquimatosas pluripotentes do estroma da medula óssea (progenitores). Em conjunto, é
provável que a testosterona tenha efeitos diretos na qualidade dos ossos através do receptor de
andrógenos, bem como indiretos via conversão a estrogênio pela enzima aromatase, uma vez
que a queda deste hormonio está claramente associada ao aumento do risco de fratura e redução
da massa óssea (Golds et al., 2017). O papel mais proeminente para a testosterona na saúde
óssea provavelmente está relacionado à manutenção da força muscular e desempenho físico nos
homens, uma vez que a redução da massa muscular está relacionada com maior risco de quedas
e potencial risco de fratura (Auyeung et al., 2011).
- Calcitonina: inibe a atividade dos osteoclastos e a reabsorção óssea em doses farmacológicas.
- Hormônio de crescimento (GH) e IGFs – o eixo GH/IGF-1 e 2 é importante para a formação
óssea e estabelecimento do pico de massa óssea. Estudos in vitro demonstram a rápida apoptose
dos osteoblastos na ausência destes fatores (Maeda,2014).
- Glicocorticóides: inibem a formação óssea provavelmente por acelerar a apoptose de
osteoblastos e osteoclastos (Weinstein et al., 1998).
- Citocinas inflamatórias: podem ser produzidas pelas células ósseas ou hematopoiéticas
adjacentes e estão envolvidas no aumento da reabsorção favorecendo a redução da massa óssea
(Boyce et al., 2008).
18
Todos esses fatores são importantes para compreender as principais interligações que
influenciam no remodelamento ósseo.
2.1.2 Remodelamento ósseo
O remodelamento ósseo é um processo dinâmico, que resulta das atividades acopladas
de reabsorção óssea pelos osteoclastos e de formação óssea pelos osteoblastos. O processo de
formação óssea ou osteogênese decorre em 3 etapas: a produção de matriz orgânica extracelular
ou osteóide, a mineralização da matriz com formação de osso e a remodelação óssea com
reabsorção seguida da formação de novo osso (Fig. 2). Os osteoblastos sintetizam os
precursores moleculares da matriz óssea e regulam a sua mineralização. À medida que progride
o processo de formação óssea, os osteoblastos preenchem as lacunas de reabsorção produzidas
pelos osteoclastos, produzem osteóide e passam a denominar-se osteócitos (Canhão et al.,
2005).
Figura 2. Remodelamento ósseo. Fonte: Canhão et al., 2005
19
Os osteócitos são, então, os responsáveis por orquestrar todo o processo de
remodelamento, regulando tanto osteoblastos quanto osteoclastos. Uma das fases mais
importantes do processo é a ativação de osteoclastos (Maeda, 2014). A regulação da
osteoclastogênese (diferenciação do macrófago em osteoclasto) depende da presença de
osteoblastos e é modulada pelo fator de estimulação das colônias de macrófagos (macrophage
colony stimulating factor - MCSF) e pelo RANKL [ligante do receptor de ativação do fator
nuclear kB (NF-kB)]. Este liga-se ao receptor RANK da família do fator de necrose tumoral
(tumour necrosis factor – TNF), localizado na membrana do osteoclasto. A osteoprotegerina
(OPG) é uma proteína solúvel que impede a ligação do RANKL ao RANK, inibindo assim a
osteoclastogênese. O RANKL é um fator diferenciador dos osteoclastos, secretado pelas células
do estroma e pelos osteoblastos (Fig.3). O equilíbrio entre a expressão do estimulador da
osteoclastogênese RANKL e do receptor solúvel inibidor OPG, influi na quantidade de osso
reabsorvido (Boyce et al., 2008; Karst et al., 2004). Fisiologicamente o osso é continuamente
depositado por osteoblastos e absorvido nos locais onde os osteoclastos estão ativos.
Normalmente, a não ser nos ossos em crescimento, há equilíbrio entre deposição e absorção
óssea; na osteoporose existe desproporção entre atividade osteoblástica e osteoclástica, com
predomínio da última (Grinspoon, 2011).
Figura 3. Mecanismo de ativação de osteoclastos. Fonte: Adaptado de Henriksen et al., 2011.
M-CSF macrophage colony stimulating fator, M-CSFR macrophage colony stimulating fator receptor,
RANKL ligante do receptor de ativação do fator nuclear kB (NF-kB), RANK receptor de ativação do
fator nuclear kB (NF-kB), OPG osteoprotegerina.
20
2.2 Baixa Massa Óssea e Osteoporose
2.2.1 Definição e epidemiologia:
A osteoporose é uma doença caracterizada pela fragilidade óssea e alterações na sua
microarquitetura, que tem como desfecho clínico mais importante a ocorrência de fraturas por
baixo impacto. Esta afeta mais de 200 milhões de pessoas em todo o mundo (FOLEY et al.,
2007). No Brasil, estima-se em torno de 121.000 fraturas de quadril por ano, com projeções
para que esse número suba para 140.000 no ano de 2020, e 160.000 em 2050. Em estudo recente
na população de São Paulo, utilizando os critérios de diagnóstico da OMS, foi mostrado que
33% das mulheres pós-menopáusicas apresentavam osteoporose na coluna lombar ou no fêmur
(International Osteoporosis Foundation- IOF, 2012).
As fraturas por osteoporose ocorrem mais frequentemente nas vértebras, no rádio distal
e no fêmur proximal. Essas fraturas ocasionam dor, incapacidade física, deformidades e
promovem deterioração da qualidade e expectativa de vida. A baixa densidade mineral óssea
(DMO), especialmente no colo femoral é um forte preditor de fraturas. A cada redução de um
desvio padrão na DMO, o risco de fratura aumenta em duas a três vezes. As fraturas do quadril
são as mais graves e aumentam a taxa de mortalidade em 12 a 20% nos dois anos seguintes à
fratura. Mais de 50% dos que sobreviveram a uma fratura de quadril são incapazes de ter uma
vida independente (Radominski et al., 2017).
2.2.2 Classificação:
A osteoporose pode ser classificada em primária ou secundária. A primária consiste na
forma mais comum da doença e é resultado da redução de massa óssea que ocorre com o
advento da menopausa (pós-menopausa) e durante o processo de envelhecimento (osteoporose
senil), enquanto a osteoporose secundária é definida como a perda óssea que ocorre devido a
uma doença subjacente ou uso de medicamentos. Podemos citar como causas secundárias
principais: hipogonadismo, diabetes mellitus, acromegalia, hipercortisolismo, hipertireoidismo,
hiperparatireoidismo, deficiência de VitD, uso de drogas como glicocorticoides,
anticonvulsivantes e antirretrovirais (Quadro 1) (Grinspoon, 2011; Mazeto, 2014).
21
Quadro 1. Causas secundárias de osteoporose
Condições
Endócrinas Gastrointestinais
e nutricionais
Hematológicas Renais e
urinárias
Reumatológ
icas
Outras
Hiperparatireoidismo Anorexia nervosa Hemofilia Hipercalciúria Artrite
Reumatoide
AIDS
Hipercortisolismo Cirrose hepática Linfoma Acidose
tubular renal
DPOC
Hipogonadismo Gastrectomia Leucemia Espondilite
anquilosante
Depressão
maior Hiperprolactinemia Doença celíaca Mastocitose
sistêmica
Insuficiência
renal crônica
Deficiência de GH Doença
inflamatória
intestinal
Mieloma
múltiplo
Transplante
renal
Lupus
eritematoso
sistêmico
Carcinoma
disseminado
Diabetes Mellitus Deficiência de
vitamina D
Talassemia Osteogênese
imperfecta
Gravidez,
Lactação
Acromegalia Deficiência de
cálcio
Macroglobuline
mia
Síndrome de
Marfan
Imobilização
Hipertireoidismo Etilismo Anemia
falciforme
Síndrome de
Ehlers-
Danlos
Porfiria
Menopausa precoce Síndromes
disabsortivas
Doença de
GAUCHER
Pseudoxan-
thoma
Elasticum
Doença de
Gaucher
Obstrução do trato
biliar crônica
Desordens
mieloproliferati
vas Nutrição
Parenteral total
Drogas
Agonistas do GnRH Glicocorticoides Inibidores da
aromatase
Inibidores da
lipase
Inibidores da tirosina quinase
Anticoagulantes Antirretrovirais Inibidores de
bomba de
prótons
Quimioterápi-
cos
Hormônio tireoidiano em
doses elevadas
Anticonvulsivantes Antidepressivos Progesterona Tiazolidinedio
-nas
Fonte: Grinspoon, 2011; Mazeto, 2014.
22
2.2.3: Diagnóstico:
O diagnóstico de osteoporose, osteopenia e baixa massa óssea para a idade é realizado
através da densitometria mineral ossea (DXA) utilizando os pontos de corte estabelecidos pela
Organização Mundial de Saúde (OMS) e pela International Society for Clinical Densitometry
(ISCD) (Quadro 2)(International Society for Clinical Densitometry - ISCD, 2015; World Health
Organization - WHO, 1994). De acordo com as diretrizes da OMS, para homens acima de 50
anos e mulheres na menopausa, um limite de T-score de ≤-2,5 DP é o ponto de corte para o
diagnóstico de osteoporose, baseado em estudos epidemiológicos e por observações clínicas.
Por outro lado, na avaliação da massa óssea nas mulheres pré-menopausa e homens com idade
inferior a 50 anos utiliza-se o Z-score. Neste caso é utilizada a terminologia massa óssea normal
para a idade ou baixa massa óssea quando o Z-score for ≥-2,0 ou <-2,0 DP, respectivamente
(Quadro 2) (Maeda, 2014). Apesar do diagnóstico ser baseado em valores de T-score e Z-score,
é importante lembrar que o risco de fratura aumenta progressivamente conforme a queda na
DMO.
Quadro 2. Classificação da densidade mineral óssea pela OMS e ISCD
Classificação T-score (DP) Z-score (DP)
Normal ≥ -1,0 -----------------------
Osteopenia Entre -1,0 e -2,4 -----------------------
Osteoporose ≤ -2,5 -----------------------
Osteoporose grave ≤ -2,5 com fratura por fragilidade -----------------------
Massa óssea normal para idade ------------------------------------------ ≥-2,0
Baixa massa óssea ------------------------------------------ <-2,0
Em resumo, o gerenciamento clínico da osteoporose deve incluir avaliação dos fatores
de risco clínico, dados da DXA, exclusão de outros doenças e causas de baixa massa óssea,
seguida da avaliação do risco de fratura com base na DMO e calculadoras de risco como o
FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) e, finalmente, escolha do tratamento adequado em cada
caso (Szulc et al., 2011).
2.2.4 Fatores de Risco
Os principais determinantes de risco para osteoporose são o pico de massa óssea e a
velocidade de perda óssea. Ambos são também influenciados por fatores genéticos e ambientais
(Rachner et al., 2011). Destacaremos os principais:
23
- Idade: com o avançar da idade os ossos tornam-se menos densos e mais fracos. Fatores como
o hipogonadismo associado a senilidade, redução da ativação renal de vitamina D, redução da
ingestão de fontes de cálcio, menor exposição solar e sedentarismo colaboram com a redução
da massa óssea com a idade (Mazeto, 2014).
- Sexo: mulheres desenvolvem um pico de massa óssea 25-30% menor que os homens e
apresentam maior velocidade de perda óssea principalmente após a menopausa (Fig.1) (Canhão
et al., 2005)
- Etnia: brancos e asiáticos têm maior risco de osteoporose em relação a negros e hispânicos,
pois os últimos tendem a atingir maior pico de massa óssea (Maeda et al., 2014a)
- História prévia de fratura: história prévia de fratura osteoporótica praticamente dobra o risco
de nova fratura (Kanis et al., 2004)
- História familiar de fratura de quadril: existem diversos fatores genéticos associados a
osteoporose que variam de acordo com o sítio e idade. Foi observado que o risco de fratura de
quadril era maior em mulheres cujas mães apresentaram alguma fratura osteoporótica após os
50 anos (Kanis et al., 2004)
- Peso: Índice de massa corpórea (IMC) <21 kg/m2 foi associado ao aumento do risco de
fratura (De Laet et al., 2005)
- Uso de glicocorticoide oral (dose ≥ 5 mg/dia de prednisona por período superior a três
meses) ( Mazeto, 2014)
- Fatores ambientais: tabagismo, ingestão abusiva de bebidas alcoólicas (≥ três unidades ao
dia), sedentarismo e baixa ingestão dietética de cálcio (Radominski et al., 2017)
2.2.5 FRAX
A ferramenta FRAX Brasil é o primeiro modelo de predição de fraturas específico do
país. Baseia-se na metodologia FRAX original, que foi validada externamente em várias coortes
independentes. Trata-se de um algoritmo baseado em computador que calcula a probabilidade
em 10 anos de uma fratura osteoporótica maior (fratura de quadril, vertebral, úmero ou punho)
e específica de fratura de quadril.
A probabilidade de fratura é calculada a partir dos seguintes fatores clínicos de risco:
idade, sexo, IMC e fatores de risco dicotômicos que compreendem fratura por fragilidade
prévia, história parental de fratura de quadril, tabagismo atual, uso de glicocorticoides orais de
longo prazo, artrite reumatoide, outras causas de osteoporose secundária e consumo de álcool.
Fratura por fragilidade é definida no algoritmo como aquela que ocorre esporadicamente
durante a vida adulta ou decorrente de trauma , que em indivíduos saudáveis, nao resultaria em
24
fratura. A DMO do colo femoral pode ser, opcionalmente, inserida para melhorar a predição do
risco de fratura. O uso de fatores clínicos de risco e as medidas da DMO melhoram a
sensibilidade da predição de fraturas sem comprometer a especificidade (Radominski et al.,
2017).
2.3 DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D
2.3.1 Fisiologia
A vitamina D é um hormônio esteroide diretamente envolvido no metabolismo do
cálcio. A maior parte da fonte de Vitamina D3 (colecalciferol) é fotossintetizada na pele após
exposição a raios ultravioleta B (UVB) e a Vitamina D2 (ergocalciferol) pode ser adquirida
pela ingestão oral de alimentos ricos em VitD ou suplementos vitamínicos. Ambas as formas
de VitD são hidroxiladas no fígado e outros órgãos na forma 25(OH)VitD3 (calcidiol) e
novamente hidroxilada no rim em sua forma ativa 1,25 (OH)2D3 (calcitriol). A forma ativa
estimula absorção intestinal de cálcio e fósforo, diminui a secreção de PTH, estimula a
reabsorção óssea pelos osteoclastos e formação de osteoblastos através de atuação direta no
metabolismo ósseo (Adams et al., 2010; Lips, 2006). Sua deficiência está diretamente
relacionada a redução da massa óssea e aumento do risco de osteoporose (Grinspoon, 2011).
Os principais fatores de risco associados a deficiência desta vitamina são: idade acima
de 60 anos, maior latitude, inverno, maior pigmentação da pele, etnia não-caucasiana, menor
exposição solar, presença de doenças crônicas, hábitos alimentares, obesidade, doenças
disabsortivas, doença renal e hepáticas crônicas, gestação, lactação e ausência de alimentos
fortificados com VitD (Mansueto et al., 2015; Sociedade Brasileira de Endocrinologia e
Metabologia - SBEM, 2017). Tais fatores são semelhantes tanto para a população geral quanto
em pacientes HIV+.
2.3.2 Definição
A concentração plasmática da VitD pode ser avaliada pela dosagem da 25
hidroxivitamina D3 (25(OH)D3). Essa medida é recomendada, sobretudo em populações de
risco, como pacientes com osteoporose e outras situações clínicas osteopenizantes em potencial
(Radominski et al., 2017). poDe acordo com as recomendações da força-tarefa do Serviço de
Prevenção dos Estados Unidos não existem evidências que apoiem a dosagem da VitD na
população em geral (LeBlanc et al., 2014). Concentrações séricas de 25(OH)D3 abaixo de 20
ng/mL são classificadas como deficientes para a população geral, mas valores entre 20 e 29
25
ng/mL são ainda considerados insuficientes para indivíduos com risco para osteoporose. As
concentrações ideais (suficientes) estão entre 30 e 100 ng/mL. Esses valores foram
reconhecidos pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM) e pela
Sociedade Brasileira de Reumatologia (Maeda et al., 2014b; Radominski et al., 2017). No
entanto, o valor de corte para definição de hipovitaminose D ainda é amplamente discutido na
literatura. Recentemente, o Departamento de Metabolismo Ósseo e Mineral da SBEM endossou
um parecer técnico da Sociedade Brasileira de Patologia Clínica/Medicina Laboratorial que
alterou o valor de referência para normalidade de 25(OH)D3 acima de 20 ng/mL (Ferreira et al.,
2017). Segundo a SBEM, valores acima de 20 ng/mL são aceitáveis para a população geral
saudável até 60 anos porém, para populações de risco, o ideal seria manter níveis séricos acima
de 30 ng/mL (SBEM, 2017).
2.3.3 Prevalência
Estima-se que mais de 1 bilhão de pessoas no mundo apresentem hipovitaminose D (<30
ng/dL). Dados do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) apontam para
79% dos pacientes com deficiência e insuficiência de VitD (Mansueto et al., 2015). Dados na
população dos Estados Unidos (EUA) apontam uma prevalência entre 20-70% na população
geral (Oyedelle et al., 2012). No Brasil, estudos realizados em diferentes grupos populacionais
evidenciaram uma prevalência de até 77% (Maeda et al., 2014b). É importante enfatizar que
em virtude da grande extensão territorial do Brasil temos diversas condições climáticas
associadas a diferentes latitudes (varia de 5°N a 33°S), observando-se que há um decréscimo
de 25(OH)D3 conforme a latitude aumenta (Maeda et al., 2013).
2.3.4 Riscos associados à Hipovitaminose D
Os efeitos biológicos da VitD ativada são mediados pelo receptor de VitD (VDR), um
fator de transcrição ativado por ligante, presente em quase todas as células humanas, e que
pertence à família de receptores nucleares. Existem evidencias que sugerem ações não
calcêmicas da VitD através da modulação direta ou indireta de cerca de 3% do genoma humano.
Observou-se a distribuição tanto do VDR quanto da 21α-hidroxilase em inúmeras células do
organismo, contribuindo para a participação da VitD na regulação de diversos sistemas como o
imunológico, cardiovascular, musculoesquelético e no metabolismo da insulina (Castro, 2011).
a) Sistema imunológico: a VitD apresenta importante papel imunorregulatório em várias
células do sistema imunológico: CD4+, CD8+, linfócitos T e células apresentadoras de
antígenos. Atua também na modulação da autoimunidade, mantendo equilíbrio entre as
26
respostas Th1 (celular) e Th2 (humoral) (Castro, 2011). Há estudos que sugerem
correlação entre hipovitaminose D e aumento do risco de desenvolvimento de doenças
autoimunes como diabetes mellitus tipo 1, esclerose múltipla e artrite reumatoide
(Hewison, 2010), porém mais estudos são necessários para comprovar estas hipóteses.
O sistema imunológico também está envolvido na fisiopatologia da infecção de vias
aéreas superiores. Um estudo amplo com pacientes utilizando 500 mcg (20.000 UI) de
vitD por semana falhou em demonstrar redução do risco de IVAS, inclusive em
pacientes com níveis séricos de 25(OH)D3 < 50 nmol/l (20 ng/mL) (Autier et al., 2017).
Os melhores resultados quanto ao benefício da reposição de vitD parecem estar
relacionados a prevenção de crises asmáticas graves, tanto em crianças como em adultos
(Martineau et al., 2016).
b) Sistema cardiovascular: várias células que compõem o sistema cardiovascular
expressam a enzima 21α-hidroxilase e/ou VDR, como as células musculares lisas e
endoteliais dos vasos sanguíneos, miócitos, e as células justaglomerulares do néfron
(produtoras de renina). A 1,25 (OH)2D3 participa do controle da função cardíaca e da
pressão arterial por meio da regulação do crescimento das células musculares lisas, do
grau de contratilidade miocárdica e da inibição da renina, interferindo na dinâmica do
sistema renina-angiotensina-aldosterona. No entanto, estudos in vivo não demostraram
relação entre a reposição de vitD e melhora da pressão arterial (Autier et al., 2017;
Beveridge et al., 2015; Park et al., 2017). Em relação ao perfil lipídico, de 16 estudos
analisados, 14 não encontraram redução significativa na concentração lipídica sérica
(Autier et al., 2017).
c) Sistema musculoesquelético: estudos laboratoriais mostram que a 1,25 (OH)2D3
participa da regulação do crescimento dos miócitos e do volume da massa muscular, do
tônus e da força muscular (Castro, 2011). Clinicamente observa-se fraqueza muscular e
miopatia em pacientes com deficiência grave de VitD (Maeda et al., 2014a); além disso
a administração de 800 UI de colecalciferol por 12 semanas reduziu o número de quedas
em 49% dos idosos em um estudo (Bischoff et al., 2003).
d) Controle do metabolismo glicídico: as evidências atuais sugerem que a influência da
1,25 (OH)2D3 na homeostase glicídica seja mediada por ações diretas nas células
27
betapancreáticas, as quais expressam 21α-hidroxilase e VDR (Castro, 2011). Dados da
literatura sugerem que VitD e PTH possuem papel independente na modulação na
homeostase da insulina e que a suplementação de VitD poderia minimizar as
disparidades de risco de DM tipo 2 em etnias de maior risco. Além disso, a adiposidade
é um dos determinantes do status da 25 (OH)D3 e influencia a secreção e sensibilidade
insulínica (Alvarez et al., 2010). Uma metanálise por Chandler e cols. comparou estudos
de reposição de vitD com e sem suplementação de cálcio concomitante e não observou
evidencias de redução de marcadores de adiposidade (Chandler et al., 2015).
2.4 A infecção pelo HIV e o Osso
O aumento da expectativa de vida dos pacientes infectados pelo HIV (HIV+) em uso
de TARV levou a uma alteração no perfil de morbimortalidade, ressaltando a importância das
doenças ósseas nesta população através do aumento do diagnóstico de alterações na massa óssea
e do risco de fraturas. Evidências atuais demonstram que a prevalência de baixa massa óssea
em pacientes infectados pelo HIV varia de 25,7% a 87,5% (Saccomanno et al., 2011). Uma
metanálise que reviu a literatura de 1993 a 2005 demonstrou uma prevalência de baixa massa
óssea em 67% e osteoporose em 15% dos 884 pacientes HIV+ quando comparados com 654
pacientes não infectados pelo HIV (HIV-) pareados por sexo e idade (Brown et al., 2006). Uma
revisão sistemática de Brown e cols concluiu que o risco de osteopenia e osteoporose seria 6
vezes e quase 4 vezes maior respectivamente, em pacientes HIV+ do que em pessoas não
infectadas (Brown et al., 2004). Em outro ensaio clínico que avaliou DMO antes de iniciar a
TARV, a prevalência de osteopenia variou entre 23 a 28%, claramente maior do que na
população geral (Guerri-Fernandez et al., 2014). Em um dos poucos estudos encontrados no
Brasil, Pinto Neto e cols. analisaram a massa óssea de 300 pacientes HIV+ em Vitória e
encontraram baixa massa óssea em 54,7% dos pacientes e osteoporose em 9,3% (Pinto Neto et
al., 2011). Já em São Paulo, Chaba e cols. relatam a prevalência de baixa massa óssea nesta
população de 23,15% (incluindo pacientes com osteopenia e osteoporose) (Chaba et al., 2017).
A patogênese do excesso de perda óssea associada ao HIV é complexa e multifatorial.
Interações fisiopatológicas entre o microambiente ósseo e as células T, osteoclastos e
osteoblastos, promovidas tanto pela infecção pelo vírus quanto pela TARV contribuem para a
redução da massa óssea (Battalora et al., 2014; Compston, 2014; Hewison, 2012). A função do
28
osteoclasto é influenciada por inúmeros fatores moduladores na infecção pelo HIV, incluindo
citocinas pró-inflamatórias como TNF alfa, expressão do receptor ativado pelo ligante NFKB
(RANKL) e osteoprotegerina (OPG), além do metabolismo do cálcio e VitD (Hewison, 2012;
Viard et al., 2011). Dessa forma, o efeito direto do vírus leva ao aumento da osteoclastogênese
induzida por citocinas e a redução da função osteoblástica. Este desequilíbrio da atividade
osteoblasto x osteoclasto justifica o aumento dos marcadores de reabsorção óssea, a supressão
relativa da formação óssea e redução da densidade mineral óssea (DMO) observada em
pacientes HIV+ (Battalora et al., 2014; Ellfolk et al., 2009). Além disso, fatores associados à
doença de base como desnutrição, má-absorção, hipogonadismo, deficiência de cálcio e VitD
também influenciam os distúrbios do metabolismo ósseo na população HIV+ (Battalora et al.,
2014; Brown et al., 2006; Compston, 2014; Mallon et al., 2003; Ofotokun et al., 2010; Yin et
al., 2006).
Quanto ao efeito da TARV na redução da massa óssea, os dados da literatura ainda são
controversos (Mallon et al., 2003; Saccomanno et al., 2011; Yin et al., 2010). Demonstrou-se
que o início destas drogas está associado a uma redução de 6% da massa óssea no quadril (sítio
comum de fratura) nas primeiras 48-96 semanas de tratamento (Saccomanno et al., 2011).
Vários estudos analisaram também a associação com o risco de fratura, demonstrando que o
início ou a troca do esquema terapêutico leva à perda de massa óssea em 6-12 meses com
posterior estabilização, principalmente após 2 anos (Compston, 2014). Foi demonstrado no
AIDS Clinical Trials Group que esta perda de massa óssea era maior em indivíduos com CD4
< 50 células/mm3, compatível com a gravidade da doença de base (Battalora et al., 2014). Já
Hansen e cols. concluíram que os pacientes em uso de TARV tinham 60 % de aumento do risco
de fratura de fragilidade comparado com a população geral, mesmo após ajustes para
comorbidades associadas. No entanto, não houve associação em relação à fratura de não
fragilidade (Hansen et al., 2012). No estudo SMART (do inglês Strategies for Management of
Antiretroviral Therapy Study Group), que comparou a massa óssea de pacientes em uso
contínuo x uso intermitente de TARV, houve detecção de 12 fraturas, sendo que dessas, 10
eram do grupo em uso contínuo. Além disso a DMO era significativamente mais baixa no grupo
de uso continuo quando comparado com o uso intermitente (Grund et al., 2009).
Dentre as drogas disponíveis, os inibidores de protease (IP) parecem levar a uma perda
óssea mais pronunciada em relação às outras opções terapêuticas. A hipótese para este achado
consiste na inibição do citocromo P450, responsável pela síntese de três enzimas importantes
para a bioativação da vitamina D3, incluindo a 1α-hidroxilase, que é crucial para o processo.
29
Com isso ocorre uma redução importante dos níveis de 1,25 (OH)2D3. Além disso, a inibição
da enzima aromatase, importante na conversão periférica de testosterona para estrogênio,
contribui para a diminuição da síntese deste hormônio e consequente redução da massa óssea
(Dao et al., 2011; Duvivier et al., 2009). Cozzolino e cols. compararam o efeito inibitório sobre
a ativação da 25(OH)vitD com Ritonavir, Indinavir e Nelfinavir em macrófagos ativados pelo
estímulo com interferon γ e encontraram redução de 98,6%, 69,4% e 45,3% na ativaçãoda
vitamina D, respectivamente (Cozzolino et al., 2003). Apesar disso, entre os inibidores de
protease (IP), apenas a associação Lopinavir/Ritonavir foi associada ao aumento do risco de
fratura (Bedimo et al., 2012).
O estudo SUN ( do ingles Study to Understand the Natural History of HIV and AIDS
in the Era of Effective Therapy) envolveu 700 pacientes HIV+ e demonstrou que esquemas
terapêuticos contendo Efavirenz (inibidor da transcriptase reversa não nucleosídeo - ITRNN)
foram associados com baixos níveis de VitD (Eckard et al., 2014; Fabbriciani et al., 2009); além
da associação com alterações no metabolismo ósseo, como osteomalácia e baixa massa óssea
(Allavena et al., 2012; Bolland et al., 2011; Gyllensten et al., 2006; Madeddu et al., 2004).
Outra droga que merece destaque é o Tenofovir, um ITNR (inibidor da transcriptase
reversa nucleosídeo) (Battalora et al., 2014; Compston, 2014; Ofotokun et al., 2010). Bedimo
e cols. estudaram o risco de fratura associado a inúmeros esquemas entre 1988 e 2009 e
concluíram que a exposição cumulativa ao Tenofovir era um fator de risco independente para
fratura osteoporótica (12% de aumento de risco por ano de exposição) após ajuste para outras
variáveis. A exposição à combinação Tenofovir/IP foi associado com um maior risco de fratura
osteoporótica do que a exposição às mesmas drogas de forma isolada (Bedimo et al., 2012;
Guerri-Fernandez et al., 2014). Um dos motivos para isso seria o aumento da fosfatúria causada
pela droga, levando a hipofosfatemia e osteomalácia, porém não foi demonstrada relevância
clínica deste efeito (Fabbriciani et al., 2009; Mueller et al., 2010). Um estudo na Inglaterra
incluiu 422 homens HIV+ em uso de Tenofovir e não foi encontrada relação com deficiência
de VitD, hiperparatireoidismo, redução da massa óssea ou aumento dos marcadores de
remodelação ósseo (Samarawickrama et al., 2014).
A dificuldade em concluir a real relevância clínica do TARV reside na influência de
importantes variáveis como a gravidade da doença, controle inadequado de fatores de risco para
osteoporose, variedade de sítios anatômicos escolhidos para análise da densidade óssea e uso
prévio de outro esquema terapêutico, dificultando assim a interpretação de resultados entre o
uso de TARV e a redução da massa óssea.
30
Observa-se um aumento da preocupação em relação à detecção de pacientes com
elevado risco de fratura, uma vez que mesmo pacientes sem critérios densitométricos para
osteoporose evoluem com as mesmas. Parte deste fenômeno pode ser explicado pela alteração
na microarquitetura óssea, principalmente no compartimento cortical, detectada em estudos
através de tomografia computadorizada quantitativa periférica de alta resolução que não são
visualizadas na DXA (Biver et al., 2014). No entanto, ainda são necessários mais estudos nesta
área. Na tentativa de avaliar melhor esses pacientes, alguns países têm utilizado a ferramenta
FRAX. Apesar de não ser direcionada para a população HIV há a recomendação de considerar
a infecção pelo vírus como fator secundário para osteoporose no cálculo a ser realizado (Brown
et al., 2015; Short et al., 2014).
Em 2015, 34 especialistas em HIV de 16 países formaram o OREP (The Osteo Renal
Exchange Program) com o objetivo de elaborar uma diretriz para avaliação e manejo da doença
óssea em pacientes com HIV. Além de também utilizarem o FRAX para pacientes com risco
intermediário de osteoporose acima 40 anos, se comprometem com a recomendação
terapêutica, como poucos na literatura até hoje, de troca do esquema antirretroviral naqueles
com alto risco de osteoporose (Brown et al., 2015). Outras entidades, como a Sociedade
Europeia de AIDS também abordaram o manejo de osteoporose em pacientes HIV+ (EACS,
2017). Esses consensos sugerem que pacientes com risco mais elevado de baixa massa óssea
devem ser identificados, submetidos a avaliação da massa óssea através da DXA e devidamente
tratados de acordo com as diretrizes nacionais já disponíveis para a população geral (Guerri-
Fernandez et al., 2014).
2.5 A infecção pelo HIV e a Vitamina D
A hipovitaminose D também vem se mostrando presente na população HIV+. De acordo
com uma revisão de estudos, sua prevalência varia de 10% podendo atingir 83,7% dos
indivíduos HIV+ em uso de TARV (Mansueto et al., 2015; Oyedele et al., 2012). Estudos
europeus recentes mostraram que a prevalência de 25(OH)VitD < 30 ng/mL na população HIV+
varia de 53 a 89% (Lake et al., 2011; Viard et al., 2011). Já no Brasil, a prevalência nesta
população varia de 24-83,4% (Canuto et al., 2015; Conrado et al., 2011; Sales et al., 2015).
Essa grande variabilidade se dá devido a diferenças geográficas e demográficas de cada país e
a falta de padronização na metodologia laboratorial e valores de corte para o diagnóstico.
31
Estudos encontraram baixos níveis de VitD em pacientes HIV+ portadores de
tuberculose pulmonar em comparação com a população controle HIV- (Friis et al., 2013;
Nielsen et al., 2010; Wejse et al., 2007). Outros autores destacam o papel da VitD no controle
do sistema imunológico no paciente HIV+ (Liu et al., 2006). Valores de 25 (OH)D3 menores
que 12ng/ml foram fortemente associados à ocorrência de AIDS e a todas as causas de morte
em pacientes HIV+ pelo EuroSIDA study (Viard et al., 2011).
As relações entre níveis de VitD, carga viral e CD4 ainda não são claras. Alguns
estudos descreveram uma correlação positiva (Aziz et al., 2013), alguns outros não conseguiram
demonstrar uma associação significativa (Bang et al., 2010; Wasserman et al., 2010).
Mecanismos diferentes têm sido adotados para explicar a associação entre a deficiência de VitD
e a maior gravidade da doença pelo HIV. Em primeiro lugar, como já citado anteriormente,
níveis baixos de VitD podem contribuir para a evolução da doença pelo HIV. Em segundo
lugar, a reação inflamatória crônica pelo vírus levando ao aumento da produção de TNF-alfa
prejudica a ação da enzima 1α-hidroxilase, reduzindo, com isso, a ativação da VitD. Em terceiro
lugar, as complicações infecciosas e redução da imunidade acabam aumentando as chances de
internação hospitalar, o que reduz significativamente a oferta de exposição solar para os
pacientes. Por último, tanto as complicações infecciosas quanto a hospitalização podem levar à
desnutrição e à redução dos alimentos que mantêm a vitamina D (Mansueto et al., 2015; Viard
et al., 2011). Níveis de 25(OH)D3 abaixo de 32ng/mL foram um fator de risco independente
para a progressão do HIV em 884 gestantes HIV+ na Tanzânia (Mehta et al., 2010). Por outro
lado, alguns estudos observacionais mostraram associação significativa entre níveis mais
elevados de VitD e taxas de recuperação imunológica nos pacientes HIV+ (Haug et al., 1994;
Mansueto et al., 2015).
Além disso, algumas classes de TARV, como os IP e ITRNN, interferem no
metabolismo da VitD (Brown et al., 2010; Cozzolino et al., 2003; Van Den Bout-Van Den
Beukel et al., 2008). Estudo in vitro demonstrou que o Ritonavir, da classe IP, um potente
inibidor do citocromo P450, bloqueia a ação da 1-α-hidroxilase que é responsável pela
conversão de 25(OH)D3 em 1,25 (OH)2D3 no rim (Villamor, 2006). Em estudo longitudinal
prospectivo, a introdução da TARV contendo Efavirenz, da classe ITRNN, foi associada a
diminuição significativa dos níveis de 25(OH)D3 em comparação ao grupo sem Efavirenz
(Brown et al., 2010).
32
Vimos, portanto, que a deficiência de vitamina D representa um novo, independente e
desfavorável marcador prognóstico na infecção pelo HIV e que, devido a complexas interações
da resposta ao hospedeiro, inflamação e infecção crônica e consequências metabólicas da
TARV, pacientes HIV+ têm fatores preditores únicos para deficiência de VitD. Em 2011, a
Endocrine Society sugeriu em seu guideline a dosagem de VitD em pacientes sob risco de
deficiência, incluindo pacientes HIV+ em uso de TARV, porém não especifica uma classe do
antirretroviral sob maior risco (Holick et al., 2011). Em 2013, a National Osteoporosis
Foundation (NOF) incluiu infecção pelo HIV e uso de TARV como fatores de risco para
osteoporose e fraturas por fragilidade, evidenciando a crescente importância do tema
atualmente (Cosman et al., 2014). Dessa forma, o rastreio de hipovitaminose D deve ser
considerado nesta população e o esquema de reposição segue o da população geral, indicado
para valores abaixo de 30 ng/dL (Brown et al., 2015; Maeda et al., 2014). A diretriz da
European AIDS Clinical Society mostra-se um pouco mais conservadora neste ponto, indicando
reposição de vitD nos casos < 10 ng/mL; entre 10-20 ng/L apenas para pacientes com aumento
do PTH, osteomalácia ou osteoporose. Além disso defendem valores de alvo terapêutico >
32ng/dL (Mansueto et al., 2015; McComsey et al., 2010).
Como já exposto, os pacientes infectados pelo HIV estão sob maior risco de
desenvolver deficiência de vitamina D e alterações na massa óssea, tornando-se uma população
vulnerável ao aumento da incidência de osteopenia/osteoporose e risco de fraturas,
principalmente com o aumento da expectativa de vida nesta população. Este fato contribui
significativamente para maior morbidade destes pacientes.
33
3. OBJETIVOS
Objetivo Principal: Avaliar a frequência de deficiência de VitD e de alterações em
massa óssea de pacientes infectados com o vírus HIV tratados com TARV.
Objetivos Específicos:
- Correlacionar massa óssea e deficiência de VitD com tempo de diagnóstico de
infecção pelo HIV, tempo e tipo de TARV, idade, sexo, cor da pele, IMC, tabagismo, função
gonadal, carga viral, PTH, diabetes mellitus, síndrome metabólica e valor obtido no cálculo do
FRAX Brasil.
34
4. MATERIAL E MÉTODOS
A amostra foi coletada por conveniência. Todos os pacientes foram informados de
sua seleção para ingressar no estudo, receberam explicações detalhadas dos procedimentos
aos quais seriam submetidos e só ingressaram no estudo após assinarem Termo de
Consentimento Livre Esclarecido (Anexo 1).
Critérios de Inclusão
- Pacientes entre 18 e 70 anos;
- Documentação sorológica positiva para infecção pelo HIV;
- Aqueles sem alteração do esquema terapêutico nas últimas 6 semanas;
Critérios de Exclusão
- Pacientes que já fizeram uso de anabolizantes, reposição hormonal, agonistas do
GnRH e agentes psicotrópicos;
- Gestantes;
- Diagnóstico de doenças endocrinológicas, tais como: hiperprolactinemia;
osteoporose, doenças adrenais, gonadais, tireoidianas ou hipofisárias conhecidas antes da
detecção da infecção pelo HIV;
- Portadores de insuficiência hepática (definida como Child calculado “C”)
- Portadores de doença renal crônica (Taxa de Filtração Glomerular inferior a
60mL/min/1,73m² de acordo com CKD-EPI
- Peso acima de 120 Kg (peso máximo permitido para equipamento de densitometria
óssea)
Na anamnese e exame físico foram avaliadas a presença de sinais e sintomas
compatíveis com disfunções endócrinas em estudo por meio de questionário aplicado na
entrevista e pela revisão de prontuários (Anexo 2). Coletados dados sobre idade, gênero, uso de
medicações, esquema de TARV atual, história pessoal e familiar de fratura, tabagismo,
atividade física. A cor da pele foi observada pelo mesmo examinador e estratificada de acordo
com 6 fototipos de acordo com a classificação de Fitzpatrick (Fitzpatrick, 1988), agrupados da
seguinte forma: brancos – fototipos I e II, pardos- fototipos III e IV e negros- fototipo V e VI.
Foi realizado exame físico completo computando:
-Pressão Arterial (PA) com esfigmomanômetro aneroide manual G-Tech, seguindo orientações
da 7ª Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial (Malachias et al., 2016).
- Circunferência cervical, medindo a circunferência da linha média do pescoço entre a coluna
cervical e o pescoço anterior com fita métrica não elástica (Aswathappa et al., 2013).
35
- IMC [Peso(kg)/Altura²(m)] e circunferência abdominal, medindo na altura do ponto médio
entre a última costela torácica e a crista ilíaca, de acordo com a OMS (WHO-World Health
Organization, 2000). Os pacientes foram classificados pelo IMC em baixo peso (IMC < 18,5
Kg/m²), eutrófico (IMC entre 18,5 e 24,9 Kg/m²), sobrepeso (IMC entre 25 e 29,9 kg/m2) e
obesidade (IMC > ou igual a 30 Kg/m²) (Anexo 2).
A massa óssea e a composição corporal foram avaliadas por um único técnico treinado
através de equipamento de densitometria óssea modelo Lunar iDXA–General Electric
Healthcare, Madison, WI (software Encore 2010—version 13.40) cedido pela Faculdade de
Nutrição Emilia de Jesus Ferreiro e LANUFF. Foram analisados os seguintes sítios para massa
óssea: coluna lombar da 1ª a 4ª vértebra (L1-L4), fêmur total e colo do fêmur e o 1/3 distal do
rádio. Em todos os sítios foram aferidos a densidade mineral óssea (DMO), Z-score e o T-
score. Para o diagnóstico de osteoporose, osteopenia ou baixa massa óssea foram utilizados os
critérios estabelecidos pela OMS e na última diretriz da International Society for Cinical
Densitometry (ISCD) (Tabela 2) (International Society for Clinical Densitometry - ISCD,
i2015; World Health Organization - WHO, 1994).
Em relação à composição corporal foram analisados: massa magra, gordura regional
corporal (gordura de braços, pernas, tronco, ginecóide e andróide), porcentagem (%) de
gordura total, gordura do tronco e de pernas. A taxa de massa gordurosa FMR (Fat Mass
Ratio) foi definida pela fórmula: % gordura do tronco / % gordura de pernas (Freitas et al.,
2010). A porcentagem de gordura nas pernas foi usada para quantificar o tecido gorduroso
periférico. A lipoatrofia foi definida pelo coeficiente de perna: % gordura pernas / IMC < 0,65,
que foi o mais baixo decil medido por uma grande coorte de paciente HIV+ sem TARV
(Hammond et al., 2010). O diagnóstico de lipodistrofia foi definido pela presença de
lipohipertrofia (aumento da gordura abdominal) e/ou lipoatrofia (perda da gordura periférica).
Foram realizadas dosagens séricas da glicemia de jejum, HbA1c, perfil lipídico, PTH,
creatinina, cálcio, fósforo, fosfatase alcalina, albumina, contagem de CD4 e carga viral pela
rotina laboratorial do Serviço de Infectologia do HUAP. O tubo de sangue foi protegido da luz
solar dentro de isopor próprio logo após coleta. As amostras foram centrifugadas na velocidade
de 3.500 rpm durante 15 minutos e tiveram o soro separado através de pipetas tipo Pasteur de
3 ml graduadas e descartáveis, sendo armazenado em tubos de 1,2ml com rosca e
acondicionados em caixa própria de prolipropileno cor incolor com capacidade para 100 tubos
para refrigeração em freezer a - 80°C. A dosagem da 25(OH)D3 foi feita através do ensaio
LIAISON® 25 OH Vitamin D TOTAL que utiliza tecnologia de imunoensaio
36
quimioluminescente. O resultado calculado automaticamente foi apresentado em ng/mL, o
intervalo do ensaio é de 4,0 a 150 ng/mL, sensibilidade funcional de 4,0 ng/mL, e coeficiente
de variação de 3,5%, em média. Os valores de referência utilizados para a interpretação dos
resultados segundo as diretrizes da Endocrine Society e da SBEM foram (Holick et al., 2011;
Maeda et al., 2014):
Deficiência: 25(OH)D3 ≤ 20 ng/mL
Insuficiência: 25(OH)D3 entre 21-29,9 ng/mL
Suficiência: 25(OH)D3 ≥ 30 ng/mL
Para diagnóstico de hipogonadismo nas mulheres foi avaliada a ocorrência da menopausa,
ou seja, um ano sem menstruação (Baber et al., 2016). Aquelas com idade abaixo de 40 anos com
ciclos menstruais irregulares ou história de histerectomia prévia tiveram dosagem de
gonadotrofinas para confirmação de hipogonadismo hipergonadotrófico. Nos homens, o critério
diagnóstico para hipogonadismo varia bastante entre os diversos estudos não havendo um
consenso sobre os pontos de corte para a testosterona (Bhasin et al., 2018; Rietschel et al., 2000;
Rochira et al., 2014). Neste estudo consideramos para diagnóstico de hipogonadismo a dosagem
de testosterona livre calculada < 6,5 ng/dL (Gomes et al., 2016). As dosagens de SHBG e
testosterona total foram realizadas através do kit Immulite 2000 (Siemens) que utiliza tecnologia
de imunoensaio quimioluminescente. O resultado medido automaticamente foi apresentado em
nmol/L para SHBG (valor de referência 10,0-57,0 nmol/L) e em ng/dL para testosterona total
(valor de referência 129-767 ng/dL). O coeficiente de variação total foi de 4,8% em média. A
testosterona livre foi calculada pela ferramenta disponível em http://www.issam.ch/freetesto.htm
utilizando os valores de albumina, SHBG e testosterona total.
O cálculo do FRAX Brasil foi realizado através do site
http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=55, incluindo o valor da DMO do colo do
fêmur encontrada na DXA.
Para avalição de fratura consideramos a história clínica pessoal de fratura de
fragilidade e pesquisa de fratura morfométrica através de radiografia simples lateral e ântero-
posterior de coluna torácica e lombar naqueles pacientes que apresentaram osteopenia ou
osteoporose na DXA. A radiografia foi laudada por 2 examinadores experientes utilizando
como parâmetro o método semiquantitativo de Genant (Genant et al., 2000).
37
O diagnóstico de SM foi realizado conforme os critérios da International Diabetes
Federation (IDF) e da NCEPT ATPIII, National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult
Treatment Panel III (ATP III). Os critérios da IDF incluem obesidade central (de acordo com
valores de circunferência abdominal definidos para cada etnia, neste estudo os valores
utilizados foram maior que 90 cm para homens e maior que 80 cm para mulheres) e mais 2 dos
seguintes critérios: triglicerídeos ≥ 150 mg/dL ou estar em uso de hipolipemiante; HDL-
colesterol < 40 mg/dL para homens e < 50 mg/dl para mulheres ou estar em uso de
hipolipemiantes; pressão arterial sistólica ≥ 130 mmHg e/ ou pressão arterial diastólica ≥ 85
mmHg ou estar em uso de antihipertensivos; glicemia de jejum ≥ 100mg/dL ou diagnóstico
prévio de DM tipo 2 (Alberti et al., 2005). Pela NCEPT ATPIII o diagnóstico foi feito quando
3 dos seguintes 5 critérios estavam presentes: circunferência abdominal ≥ 102 cm em homens
e ≥ 88 cm em mulheres; triglicerídeos ≥ 150 mg/dL ou estar em uso de hipolipemiante; HDL-
colesterol < 40 mg/dL em homens e < 50 mg/dL em mulheres ou estar em uso de
hipolipemiante; pressão arterial sistólica ≥ 130 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 85
mmHg ou estar em uso de antihipertensivos; glicemia de jejum ≥ 100 mg/dL ou estar em uso
de hipoglicemiante (Grundy et al., 2004).
Os critérios diagnósticos de DM e glicemia de jejum alterada (GJA) seguiram as
recomendações de 2017 da Sociedade Brasileira de Diabetes ( SBD, 2017). Os pacientes
receberam diagnóstico de DM quando no momento da entrevista relataram diagnóstico
prévio de DM, usavam medicações hipoglicemiantes e/ou apresentaram 2 glicemias de
jejum ≥ 126 mg/dL ou HbA1c ≥ 6,5%. O diagnóstico de GJA foi realizado quando a
glicemia de jejum se encontrava entre 100 e 125mg/dL. O diagnóstico de HAS seguiu as
recomendações da 7ª Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial, seguindo a técnica de
aferição adequada com paciente sentado por pelo menos 5 minutos em ambiente calmo,
com dorso recostado em cadeira, braço na altura do coração (nível do ponto médio do
esterno ou quarto espaço intercostal), cotovelo ligeiramente fletido, palma apoiada e
virada para cima. O diagnóstico de HAS foi definido com Pressão Arterial ≥ 140/90
mmHg (Malachias et al., 2016).
O espaço de manipulação das amostras, os equipamentos de proteção individual
(EPIs), a centrífuga e o freezer -80°C foram cedidos gentilmente pela Unidade de
Pesquisa Clínica (UPC) do HUAP, situada no quarto andar do prédio da emergência do
38
HUAP. As amostras sanguíneas coletadas foram desprezadas após o estudo, de forma a
atender às disposições da Resolução 441/2011 do Conselho Nacional de Saúde.
5. ASPECTOS ÉTICOS
Este projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de
Medicina/Hospital Universitário Antônio Pedro - CEP CMM/HUAP n 0 523.311 (Anexo 3). Os
pacientes que foram diagnosticados com alguma alteração endócrino-metabólica foram
encaminhados para o ambulatório de Endocrinologia para acompanhamento.
6. ANÁLISE ESTATÍSTICA
Os resultados foram apresentados como mediana (p25-p75) ou n (%). Os dados com
distribuição normal foram submetidos ao teste t e ANOVA. No caso de resultados que não
apresentaram distribuição normal, foi utilizado o teste não paramétrico de Mann-Whitney ou
Kruskal-Wallis segundo as características da amostra. Para a correlação entre as variáveis
numéricas foi utilizada a correlação de Pearson ou Spearman. Na avaliação entre variáveis
categóricas foi utilizado o teste Quiquadrado (χ²) ou exato de Fischer. Um p valor menor que
0,05 foi considerado estatisticamente significativo. As análises foram realizadas utilizando o
programa estatístico R versão 3.3.2 para Windows.
39
7. RESULTADOS
7.1 Características Gerais da Amostra
No período de maio de 2014 a agosto de 2015 foram entrevistados 259 pacientes HIV+
dos cerca de 300 pacientes atendidos no ambulatório de Infectologia do HUAP. Dos
entrevistados, 187 pacientes participaram do estudo e destes, 162 pacientes realizaram DXA.
O seguimento dos pacientes está detalhado no fluxograma abaixo (Figura 4). Os 52 pacientes
com diagnóstico de osteopenia ou osteoporose na DXA foram encaminhados para RX de coluna
para pesquisa de fratura vertebral, mas apenas 17 pacientes compareceram para a realização do
exame.
Figura 4. Fluxograma de acompanhamento do estudo.
40
Os resultados foram analisados considerando a mediana e os valores de interquartil
25-75 (Tabela 1). Dos 187 pacientes analisados, 105 eram do sexo masculino (56%). A mediana
do tempo do diagnóstico do HIV foi de 10 anos (7-14). Utilizavam ITRNN 110 (61%) e IP 89
(50%) pacientes. Quase todos os pacientes estavam em uso de ITRN (99%), principalmente
lamivudina (97%) e zidovudina (68,1%). Apresentavam carga viral indetectável 143 (78,5%)
pacientes; com contagem de linfócitos T CD4 de 582 células (402-777). A distribuição étnica
foi de 38,5% brancos, 27% pardos e 34,5% negros. A mediana da idade foi de 46 anos (38-51);
de IMC foi de 24,4 kg/m2 (22-27,4). Tabagismo foi relatado por 46 (24,5%) dos pacientes,
etilismo por 7 (3,7%) pacientes e 139 (78%) eram sedentários. Deficiência de testosterona foi
diagnosticada em 38 (36%) homens e menopausa em 27 (33%) mulheres. Quando considerados
os critérios do IDF e NCEP-ATPIII para síndrome metabólica, 35 (19%) pacientes foram
diagnosticados; 15 (8%) pacientes eram diabéticos. Lipodistrofia foi encontrada em 131 (70%)
pacientes, enquanto a lipoatrofia em 21 (13%). Os dados relacionados a vitD mostraram uma
mediana da 25OHvitD3 de 22 (16,6-26,6). Destes pacientes, 159 (85%) apresentavam
hipovitaminose D (níveis séricos < 30 ng/dL), sendo 85 (54%) homens e 74 (46%) mulheres.
A análise dos dados densitométricos (n=162 pacientes) da composição corporal
observou um valor da relação % gordura da perna/IMC de 1.01 (0,74 -1,44); para o FMR foi
encontrado 1,58 (1,27-1,88) para homens e 1,12 (0,96-1,35) para as mulheres (Tabela 2). Em
relação à massa óssea observamos alteração em 59 (36,5%) pacientes, sendo 18 (11%) com
osteoporose, 34 (21%) com osteopenia e 7 (4,3%) com baixa massa óssea para a idade (BMOI)
(Tabela 2).
41
Tabela 1. Características gerais da amostra: dados em mediana (interquartil 25-75) ou n (%) Total = 187 pacientes
Sexo
Homens 105 (56)
Mulheres 82 (44)
Idade (anos) 46 (38-51)
Cor da pele
Branco (fototipo I e II) 72 (38,5)
Pardo (fototipo III e IV) 51 (27)
Negro (fototipo V e VI) 64 (34,5)
IMC(kg/m2 ) 24,4 (22-27,4)
Circunferência abdominal (cm) 90 (83-97)
Circunferência cervical (cm) 36 (34-38)
Tabagismo 46 (24,5)
Etilismo >21 unidades/sem 7 (4)
Sedentarismo 139 (78)
Fratura 16 (8,5)
Diabetes 15 (187)
Lipodistrofia 131 (70)
Síndrome metabólica
IDF 24 (13)
NCEP-ATPIII 3 (1,5)
IDF + NCEP-ATPIII 35 (19)
Vitamina D (ng/mL) 22 (16,6-26,6)
Deficiência 73 (39)
Insuficiência 86 (46)
Suficiência 28 (15)
PTH (VR= 12-65 pg/mL) 34,2 (24,2-47)
Cálcio (VR= 8,5-10,1 mg/dL) 9,1 (8,7-9,4)
Fosfatase alcalina (VR= 46-116 U/L) 96 (82-126)
TSH (VR= 0,4-4,0 µUI/mL) 1,76 (1,26-2,55)
Parâmetros da infecção pelo HIV
Tempo do diagnóstico/anos 10 (7-14)
Tempo de uso de TARV 11 (7-15)
CV indetectável (<40 copias/mL) 143 (78,5)
Contagem de CD4/cels/mm3 582 (402-777)
Uso de IP 89 (50)
Uso de ITRNN 110 (61)
Uso de ITRN 177 (99)
Uso de TDF 58 (33)
Deficiência de testosterona
(testosterona livre <6.5 ng/dL) 38 (36)
Menopausa 27 (33)
IMC índice de massa corpórea, IDF International Diabetes Federation, NCEPT-ATPIII National Cholesterol Education Program
- Adult Treatment Panel III, PTH paratormônio, VR valor de referência, TSH hormônio tireoestimulante, TARV terapia
antirretroviral, CV carga viral, IP inibidor de protease, ITRNN inibidor da transcriptase reversa não nucleosídeo, ITRN inibidor
da transcriptase reversa nucleosideo, TDF tenofovir.
42
Tabela 2. Dados da DXA em pacientes HIV+ em uso de TARV: dados em mediana (interquartil 25-
75) ou n(%)
DMO (g/cm2)
Fêmur total 1,00 (0,91–1,09)
Coluna lombar 1,10 (1,03-1,22)
Radio (distal 33%) 0,87 (0,80-0,95)
OSTEOPOROSE 18 (11)
OSTEOPENIA 34 (21)
BMOI 7 (4,3)
FMR 1,31 (1,02-1,70)
Homens 1,58 (1,23-1,88)
Mulheres 1,12 (0,96-1,35)
% gordura da perna/IMC 1,01 (0,74-1,44)
Lipoatrofia 21 (13)
DMO densidade mineral óssea, BMOI baixa massa óssea para idade, FMR do inglês fat mass ratio.
7.2 Frequência de Hipovitaminose D e associações:
Quando comparamos pacientes com e sem hipovitaminose D foi observado que
pacientes com hipovitaminose D apresentaram medianas mais elevadas de IMC (24,9 kg/m2 x
23,1 kg/m2 respectivamente; p=0,007) (Figura 5) e CA (90 cm x 87 cm respectivamente;
p=0,038) (Tabela 3). Os valores de PTH encontrados mostraram uma correlação inversa, porém
fraca, com os níveis de 25OH VitD (p<0,05) (Figura 6). Encontramos hiperparatireoidismo com
níveis normais de cálcio em 13 pacientes, destes 11 apresentavam hipovitaminose D. Fatores
como sexo, idade, cor da pele, hipogonadismo, síndrome metabólica, diabetes, lipoatrofia,
lipodistrofia, sedentarismo, tabagismo, tempo de diagnóstico do HIV e contagem de CD4 não
43
apresentaram associação com hipovitaminose D. A deficiência de vitamina D também não foi
associada com as alterações de massa óssea (Tabela 3).
Fgura 4. Associação entre valores de IMC e hipovitaminose D.
Tabela 3. Distribuição da amostra de acordo com status de vitamina D: dados em mediana
(interquartil 25-75) ou n (%)
Vit d <30 (N=159 ) Vit d > 30 (n= 28) p
SEXO
HOMENS
MULHERES
85 (54)
74 (46)
20 (71)
8 (29)
0,11
IDADE (anos) 45 (38-51) 47,5 (40,2-53,5) 0,22
Cor da pele
BRANCO
PARDO
NEGRO
59 (37)
43 (28)
55 (35)
13 (46)
6 (22)
9 (32)
0,65
PESO (kg)
Homens
Mulheres
69 (60,6-79,75)
72,5 (64-83)
64,2 (57,6-73,6)
69 (62,7-76,5)
71,7 (67,4-76,7)
61,7 (51,7-67,6)
0,35
IMC (Kg/m2)
Homens
Mulheres
24,9 (22,2-27,8)
24,4 (22,2-27)
25 (22,2-28,8)
23,1 (21,4-25,6)
23,2 (21,7-24,8)
24,2 (19,8-25,7)
0,007
CA (cm)
Homens
Mulheres
90 (84-98)
91 (85-98)
90 (82,7-97,2)
87 (79,5-93,5)
87 (81-92,5)
85 (78,2-96,8)
0,038
CC (cm)
Homens
Mulheres
36 (34-38,5)
38 (36-40)
34 (32-36)
37 (34,2-38)
38 (37-38)
32 (31,7-33,2)
0,78
44
(continuação Tabela 3)
Vit d <30 (N=159 ) Vit d > 30 (n= 28) p
% gordura da perna/IMC 1,05 (0,74-1,5) 0,96 (0,74-1,22) 0,82
FMR
Homens
Mulheres
1,32 (1,02-1,71)
1,58 (1,26-1,88)
1,12 (0,96-1,36)
1,31 (0,95-1,64)
1,49 (1,08-1,77)
1,12 (0,75-1,6)
0,29
0,33
0,20
Lipoatrofia 17 (10,5) 4 (14) 0,73
Lipodistrofia
Homens
Mulheres
116 (73)
56
60
13 (46)
10
3
0,065
HIPOGONADISMO
Total
Homens
Mulheres
57 (35,8)
33 (20,8)
24 (15)
8 (28,5)
5 (18)
3 (10,5)
0,76
0,47
1,0
Diabetes 14 (8,8) 1 (3,5) 0,57
GJA 55 (34,6) 7 (25) 0,43
Síndrome metabólica
IDF
NCEP-ATPIII
19(12)
3 (2)
5 (18)
0 (0)
0,67
Estado nutricional
Obesidade
Sobrepeso
Eutrófico
Baixo peso
19 (12)
60 (38)
75 (47)
5 (3)
1 (3,5)
8 (28,5)
19 (67,5)
0 (0)
0,17
Tabagismo atual 41 (26) 5 0,5
Fratura 12 (7,5) 4 (14) 0,26
Ativ física
nenhuma
<150 min/sem
>150 min/sem
120 (75)
18 (11,5)
21 (13,5)
19 (67,8)
5 (17,8)
4 (14,2)
0,48
Parâmetros da infecção pelo HIV
Tempo do diagnóstico/anos
Tempo de uso de TARV
Contagem de CD4/cels/mm3
10 (7-14)
11 (6-15)
595 (415-780)
10 (9,25-10,75)
12 (10-17)
535 (326-770)
0,34
0,73
0,17
PTH 33 (24-47) 36,8 (26-60) 0,67
Cálcio 9,1 (8,7-9,4) 9,2 (8,8-9,5) 0,94
Testosterona livre (mediana (IQR)) 6,4 (5,0-7,2) 6,85 (6,4-8,8) 0,20
Classificação da massa óssea n(%)
Normal
BMO
Osteopenia
Osteoporose
91 (66)
6 (4)
27 (20)
14 (10)
11 (48)
1 (4,5)
7 (30)
4 (17,4)
0,76
CA circunferência abdominal, CC circunferência cervical, IMC índice de massa corpórea, FMR fat
mass ratio, GJA glicemia de jejum alterada, IDF International Diabetes Federation, NCEPT-ATPIII
National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III, PTH paratormônio, TARV
terapia antirretroviral, BMO baixa massa óssea.
45
Figura 5. Correlação entre níveis de 25OH VitD e PTH.
Em relação a TARV, no grupo com hipovitaminose D 77% estavam em uso de IP ( x
45% no grupo sem hipovitaminose D; p=0,005). Em contrapartida, o uso de ITRNN, com
destaque para o Efavirenz, foi relacionado com níveis menores de 25OHD, apresentando maior
probabilidade de hipovitaminose D (no grupo com hipovitaminose D 65% em uso de ITRNN x
34% no grupo sem hipovitaminose D; p<0,005) (tabela 4).
IP inibidor de protease, ITRNN inibidor da transcriptase reversa não nucleosídeo, ITRN inibidor da transcriptase
reversa nucleosideo.
Tabela 4. Associacão entre tipo de TARV e hipovitaminose D
Vit d <30 (n= 159) Vit d > 30 (n= 28) p OR
IP 69 (45%) 20 (77%) 0,005 0,24
ITRN 152 (99%) 25 (96%) 0,27
ITRNN 101 (65%) 9 (34%) 0,005 3,6
Tenofovir 49 (32%) 9 (34%) 1
Efavirenz 76 (50%) 4 (15%) 0,001 5,5
46
7.3 Frequência de alterações na massa óssea e associações
Na análise da massa óssea comparamos pacientes com e sem massa óssea alterada
(MOA) (Tabela 5 e 6). Observamos que 59 (36,5%) pacientes apresentaram alguma alteração
na massa óssea (baixa massa óssea para idade, osteopenia ou osteoporose); dentre estes, 40
(67,7%) eram do sexo masculino. Se considerarmos separadamente a prevalência entre sexos,
encontramos MOA em 43% dos homens (5,3% com BMOI, 29% com osteopenia e 8,6% com
osteoporose) e 27,5% das mulheres (2,9% com BMOI, 10,2% com osteopenia e 14,5% com
osteoporose). Com a utilização das medidas do 1/3 distal do rádio ocorreu um aumento pequeno
na frequência de osteoporose, tanto em homens [de 5 (5,4%) para 8 (8,6%) pacientes], como
em mulheres [de 8 (11,6%) para 10 (14,5%) pacientes]. Hipogonadismo foi correlacionado com
MOA em ambos os sexos (60% nos homens com MOA x 23% no grupo sem MOA; 89% nas
mulheres com MOA x 18% no grupo sem MOA; p=0,0013 e <0,0005 respectivamente). A
idade apresentou associação inversa com significância estatística (51,5 anos nos homens com
MOA x 45 anos no grupo sem MOA e 56 anos nas mulheres com MOA x 42 anos no grupo
sem MOA; p<0,001). No grupo com MOA, 13 (22%) pacientes tinham história prévia de fratura
óssea e/ou diagnóstico na radiografia de coluna, contra apenas 3 casos no grupo sem MOA
(p=0,0002). Em ambos os sexos, fatores como peso, cor da pele, IMC, CA, CC, tempo de
doença, FMR, % gordura da perna/IMC e níveis de 25OHvitD3 não tiveram associação com a
alteração na massa óssea. Em relação ao tipo de TARV utilizado também não foram observadas
associações entre os grupos.
Nos homens, podemos observar que a testosterona livre foi significativamente menor
no grupo com MOA, com mediana de 6,0 (5-6,8) ng/dL (x 7,0 ng/dL no grupo sem MOA;
p<0,05). Na curva ROC que avaliou os níveis de testosterona livre como preditor de alteração
na massa óssea, encontramos um valor de corte de 6,38 ng/dL (ASC=0,63; IC95% 0,50-0,73)
(Figura 7). Já os valores de PTH nos homens foram mais elevados no grupo com MOA (40 x
30,5 no grupo sem MOA; p=0,016) (Tabela 5).
47
Tabela 5. Perfil dos homens de acordo com a presença ou não de alteração na massa óssea:
dados em mediana (interquartil 25-75) ou n (%)
COM MOA (n=40) SEM MOA (n=53) P OR
IDADE (anos) 51,5 (49,7-57) 45 (39-49) 0,0002
Cor da pele
BRANCO
PARDO
NEGRO
15
11
13
21
15
17
0,99
PESO (kg)
69,2 (59,3-78,5) 71,3 (66,7-81) 0,18
IMC
23.1 (21.6-25) 24 (22,4-25,2) 0,21
CA (cm) 91 (80-96,5) 89 (84-97) 0,6
CC (cm)
38 (35,5-40) 38 (37-40) 0,33
% gordura perna/IMC 0,77 (0,64-0,95) 0,78 (0,67-0,97) 0,87
FMR 1,58 (1,20-2,15) 1,54 (1,24-1,79) 0,29
Lipoatrofia 10 (25) 11 (20) 0,81
Lipodistrofia
25 (62,5) 33 (62) 1
Deficiência de testosterona
21 (60) 11 (23) 0,0013 5,04
Testosterona livre 6,0 (5,0-6,8) 7,0 (6,0-9,3) 0,039
Diabetes 4 (10) 2 (4) 0,43
GJA 7 (17) 20 (38) 0,06
Síndrome metabólica
IDF
NCEP-ATPIII
11 (28)
7 (13,2)
18(34)
7 (17,5)
0,71
0,77
Estado nutricional
Obesidade
Sobrepeso
Eutrófico
Baixo peso
3 (7,5)
13 (32,5)
24 (60)
0 (0)
3 (5,6)
21 (39,6)
29 (54,7)
0 (0)
0,74
Etilismo 0 (0) 5 (9,3) 0,12
Tabagismo atual 8 (20) 18 (34) 0,21
Ativ física
nenhuma
<150 min/sem
>150 min/sem
29 (72,5)
7 (17,5)
4 (10)
32 (60)
6 (11,3)
10 (18,9)
0,39
Fratura 5 (12,5) 0 (0) 0,029
25OHD (ng/dL)
21,8 (13,7-28,4) 21,4 (16,6-25,8) 0,82
Parâmetros da infecção pelo HIV
Tempo do diagnóstico/anos
Tempo de uso de TARV
Contagem de CD4/cels/mm3
IP
10 (8-17,5)
12 (10-17,5)
580 (435-750)
22 (56)
10 (4-14)
10 (6-14)
607 (384-836)
22 (44)
0,32
0,13
0,95
0,34
48
Figura 6. Correlação entre testosterona livre calculada e massa óssea alterada em
homens HIV+.
Na análise das mulheres, no grupo com MOA haviam 89% na menopausa (x 18% no
grupo sem MOA; p<0,005); 53% apresentavam algum critério para síndrome metabólica,
contra 20 % no grupo sem MOA ( p=0,01;OR=4,71). Síndrome metabólica teve associação
positiva com MOA tanto pelo critério do IDF quanto pelo NCEP-ATPIII (64,7% no grupo com
MOA x 26% no grupo sem MOA pelo IDF e 52,6% no grupo com MOA x 22% no grupo sem
MOA pelo NCEP-ATPIII; p=0,009 e p=0,03 respectivamente). Fratura foi detectada em 8
(42%) mulheres no grupo com MOA contra apenas 3 (6%) no grupo sem MOA (p<0,001;
OR=11,4) (Tabela 6).
ITRN
ITRNN
Tenofovir
Efavirenz
38 (97)
24 (61)
14 (36)
17 (43)
49 (98)
35 (68)
16 (32)
29 (56)
1
0,63
0,8
0,35
PTH (pg/mL) 40 (25-57) 30,5 (23-40) 0,016
Calcio (mg/dL) 8,9 (8,6-9,3) 9,2 (8,9-9,5) 0,05
Classificação da vitamina D
Suficiente
Insuficiente
Deficiente
9 (22,5)
14 (35)
17 (42,5)
8 (15)
22(42)
22 (42)
0,62
CA circunferência abdominal, CC circunferência cervical, IMC índice de massa corpórea, FMR fat
mass ratio, GJA glicemia de jejum alterada, IDF International Diabetes Federation, NCEPT-ATPIII
National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III, 25OHD 25-hidroxivitamina
D3, PTH paratormônio, TARV terapia antirretroviral, IP inibidor de protease, ITRN inibidor da
transcriptase reversa nucleosideo, ITRNN inibidor da transcriptase reversa nao-nucleosideo.
49
Tabela 6. Perfil das mulheres de acordo com a presenca ou nao de alteração na massa óssea:
dados em mediana (interquartil 25-75) ou n (%) COM MOA (n=19) SEM MOA (n=50) P OR
IDADE (anos) 56 (50-58,6) 42 (36-46,5) <0,0001
Cor da pele
BRANCO
PARDO
NEGRO
11 (58)
3 (16)
5 (26)
18 (36)
14 (28,5)
17 (34,5)
0,33
PESO (kg)
61,4 (58-69,5) 67,3 (58-75) 0,15
IMC
24,2 (22,5-29) 25,6 (22,3-29) 0,61
CA (cm)
93,5 (83,5-97) 90 (83-98)
0,89
CC (cm)
33 (32-34,7) 34 (33-36) 0,19
% gordura PERNA/IMC 1,54 (1,22-1,68) 1,54 (1,15-1,68) 0,82
FMR 1,14 (0,99-1,34) 1,12 (0,96-1,35) 0,45
Lipoatrofia 0 0
Lipodistrofia
16 (84) 39 (78) 0,74
Menopausa
17 (89)
9 (18)
<0,0005 38,7
Diabetes 1 (5) 7 (14) 0,55
GJA 10 (52,6) 17 (34) 0,25
Síndrome metabólica
IDF
NCEP-ATPIII
11(64,7)
10 (52,6)
13 (26)
11 (22)
0,009
0,03
5,21
3,94
Estado nutricional
Obesidade
Sobrepeso
Eutrófico
Baixo peso
3 (15,8)
6 (31,6)
9 (47,3)
1 (5,2)
9 (18)
18 (36)
20 (40)
3 (6)
0,95
Tabagismo atual 3 (15,8) 9 (18) 1
Ativ física
nenhuma
<150 min/sem
>150 min/sem
15 (79)
2 (10,5)
2 (10,5)
37 (74)
7 (14)
6 (12)
1
Fratura 8 (42)
3 (6) 0,009 11,4
25(OH)D3 22,8 (18,7-26,5) 21,7 (15,3-26) 0,32
Parâmetros da infecção pelo HIV
Tempo do diagnóstico/anos
Tempo de uso de TARV
Contagem de CD4/cels/mm3
IP
13 (6-16)
13 (7,5-17)
636 (432-860)
32 (56)
12,5 (9-14)
11 (6-14)
651 (402-788)
46 (46)
0,59
0,25
0,66
0,31
50
No cálculo do Frax Brasil, vimos que na população total do estudo os valores de risco
de fratura maior utilizando os valores de DMO do colo do fêmur para o cálculo foram
significativamente mais altos no grupo com massa óssea alterada (2,35 no grupo com MOA x
1,9 no grupo sem MOA para fratura maior e 0,4 no grupo com MOA x 0,1 no grupo sem MOA;
p<0,001). Resultado semelhante foi observado quando analisamos homens e mulheres (Tabela
7).
Tabela 7. Valores de Frax encontrados de acordo com a massa óssea
Pop geral Homens Mulheres
com
MOA
sem
MOA
p Com
MOA
Sem
MOA
P com
MOA
Sem
MOA
p
Frax fratura
maior
2.35
(2.1-
3.75)
1.9
(1.6-
2.2)
<0.001 2.2
(1.8-
3.0)
1.7
(1.6-
2.0)
0.003 4.4
(2.9-
6.5)
2.0 (1.7-
2.4)
0.0008
Frax fratura
quadril
0.4
(0.2-
0.9)
0.1
(0.0-
0.2)
<0.001 0.3
(0.2-
0.8)
0.1
(0.1-
0.2)
0.0001 0.8
(0.3-
2.0)
0.1 (0.0-
0.2)
0.01
MOA massa óssea alterada
ITRN
ITRNN
Tenofovir
Efavirenz
56 (98)
34 (60)
20 (35)
26 (46)
98 (98)
63 (63)
32 (33)
45 (45)
0,59
0,8
0,83
1
PTH 44,5 (27-52) 38,5 (22,7-47,4) 0,55
Calcio 9,1 (8,8-9,3) 9,2 (8,7-9,4) 0,46
Classificação da vitamina D
Suficiente
Insuficiente
Deficiente
3 (15)
11 (58)
5 (27)
3 (6)
27 (54)
20 (40)
0,31
CA circunferência abdominal, CC circunferência cervical, IMC índice de massa corpórea, FMR fat
mass ratio, GJA glicemia de jejum alterada, IDF International Diabetes Federation, NCEPT-ATPIII
National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III, 25(OH)D3 25-hidroxivitamina
D3, PTH paratormônio, TARV terapia antirretroviral, IP inibidor de protease, ITRN inibidor da
transcriptase reversa nucleosideo, ITRNN inibidor da transcriptase reversa nao-nucleosideo.
51
8. DISCUSSÃO
Este estudo é o primeiro na literatura nacional a associar a frequência de hipovitaminose
D com as alterações da massa óssea, além de outros fatores de risco, na população HIV+ em
uso de TARV. Nossos resultados são relacionados a população residente na região
metropolitana de Niterói-RJ, uma cidade litorânea, com baixa latitude (22º 53' 00" S) e
ensolarada na maior parte do ano.
Mesmo tendo uma localização privilegiada para ativação cutânea de vitamina D,
encontramos hipovitaminose D em 85% dos nossos pacientes, sendo 39% deficientes. Esse
resultado foi superior ao descrito por Canuto e cols., um dos poucos estudos brasileiros que
avaliou a hipovitaminose D em HIV+, realizado em Maceió-AL (latitude 09º 37' 57" S) que
avaliou 125 pacientes e observou a prevalência de hipovitaminose D em 24% dos pacientes,
com 1,6% de deficientes (Canuto et al., 2015). Outro estudo realizado em Recife-PE (latitude
08º 03' 14" S) com prevalência de 40,65% de hipovitaminose D, porém a população do estudo
foi restrita a mulheres em uso de TARV (n=214) (Conrado et al., 2011). Já em São Paulo-SP
(latitude 23º 33' 01" S), Sales e cols. relataram prevalência de 83,4% (n=98) nesta população
(Sales et al., 2015), resultado semelhante ao nosso. A diferença encontrada entre estes estudos
brasileiros pode ser explicada pela latitude mais favorável para ativação de vitD em Maceió e
Recife em relação a Niterói e São Paulo, além da inclusão de pacientes tanto em uso de TARV
quanto sem TARV dentre as amostras avaliadas.
Quando observamos a literatura internacional, encontramos resultados variáveis para a
população HIV+ em uso de TARV, onde 10-73,5% possuem níveis insuficientes de vitamina
D (Oyedele et al., 2012). Viard e cols avaliaram 1985 pacientes derivados da coorte do estudo
EuroSIDA, que inclui a população HIV+ de 33 países europeus, Israel e Argentina. Foram
encontrados níveis de vitD < 30 ng/dL em 1343 (89%) pacientes (Viard et al., 2011).
Na população brasileira não infectada pelo HIV a frequência também é variável, ficando
entre 42-77% de hipovitaminose D (Maeda et al., 2014) na região Sudeste. A grande variação
dos valores depende principalmente do perfil da população estudada, ponto de corte
considerado e época do ano avaliada.
Mesmo em grandes estudos (Adeyemi et al., 2011; Dao et al., 2011) que compararam a
frequência de hipovitaminose D tanto em pacientes HIV+ quanto HIV -, não houve diferença
significativa entre as populações. Inclusive Adeyemi e cols encontraram valores mais altos de
52
vitD nas mulheres HIV +. Uma das possibilidades aventadas para este achado seria o maior
engajamento destas com o serviço de saúde (Adeyemi et al., 2011).
Quando analisamos o gênero, não observamos diferença em relação a hipovitaminose
D entre homens e mulheres, semelhante ao encontrado por outros autores (Allavena et al., 2012;
Dao et al., 2011; Yancheva et al., 2015). Apesar de idade ser considerado um fator de risco para
deficiência de vitD, também não houve diferença entre os grupos, provavelmente pela amostra
conter principalmente jovens com mediana de 46 anos (38-51). Este achado também foi descrito
por Canuto et al (Canuto et al., 2015). O fototipo também não apresentou associação com
hipovitaminose D, o que pode ser explicado pela intensa miscigenação da população brasileira
gerando dificuldades para classificar adequadamente os pacientes.
Valores de IMC e CA apresentaram associação positiva com hipovitaminose D. Os
dados estão de acordo com outros estudos (Adeyemi et al., 2011; Dao et al., 2011; Viard et al.,
2011). Apesar de alguns estudos associarem deficiência de vitD com diabetes e síndrome
metabólica, nosso estudo não demostrou esta associação, semelhante a Canuto e cols e Dao e
cols (Canuto et al., 2015; Dao et al., 2011).
Sabemos que a deficiência de vitD é uma das causas de hiperparatireoidismo
secundário, o que pode colaborar para aumento da reabsorção óssea com redução da mesma.
Podemos demonstrar que há uma associação inversa, porém fraca, entre níveis de 25(OH)D3 e
PTH, como encontrado por Mastaglia (Mastaglia et al., 2017). Apesar desta tendência à
elevação do PTH em pacientes com níveis menores de vitD, não encontramos correlação entre
vitD e alterações na massa óssea, semelhante ao descrito por Dao e cols ( Dao et al, 2011). Uma
das causas que podem contribuir para este resultado é a frequência elevada de hipovitaminose
D na amostra.
Quanto aos fatores de risco relacionados à infecção pelo HIV não observamos
associação entre deficiência de vitamina D e tempo de TARV, tempo de doença, contagem de
CD4 e carga viral. Dados semelhantes foram relatados por Conrado et al, exceto quanto ao
tempo de TARV, demonstrando associação em pacientes tratados há mais de 3 anos (Conrado
et al., 2011). A ausência de correlação entre tempo de TARV e hipovitaminose D em nossa
amostra pode ser porque a maior parte dos pacientes estão em uso de TARV por tempo muito
prolongado (mediana de 11 anos), sendo a grande maioria com CV indetectável e baixo níveis
de CD4, demonstrando bom estado imunológico. Quando avaliamos o uso de ITRNN,
principalmente o Efavirenz, houve associação com hipovitaminose D. Esta droga parece ser
53
mais ativa em induzir o aumento da expressão do gene da CYP24 que inativa a 25(OH)D3. Os
achados são semelhantes ao descrito em outros estudos (Adeyemi et al., 2011; McComsey et
al., 2010). Adeyemi e cols encontraram uma associação inversa entre o uso de IP e níveis de
25(OH)D3, resultado semelhante ao nosso. O mesmo achado em relação ao IP foi encontrado
no estudo SUN (Dao et al., 2011).
Em relação à massa óssea, nosso estudo demostrou que 36,5 % dos pacientes tinham
MOA, sendo que 11% apresentavam osteoporose, 21% osteopenia e 4,3% com baixa massa
óssea para a idade. Os valores são próximos ao descrito por Guerri-Fernandez e cols em
pacientes HIV+ com prevalência de osteopenia de 23-28% (Guerri-Fernandez et al., 2014).
Quando analisamos os raros estudos brasileiros em HIV+, observamos que Pinto Neto
e cols. encontraram MOA em 54,7% dos pacientes e osteoporose em 9,3% (Pinto Neto et al.,
2011) nos 300 pacientes avaliados com mediana de idade semelhante à nossa, porém 11,7%
ainda não estavam em uso de TARV. Já Chaba e cols. avaliaram 108 pacientes em uso de
TARV por pelo menos 5 anos e encontraram baixa massa óssea (definido neste estudo por
osteopenia e osteoporose) de 23,15% (13,85% com osteopenia e 9,3% com osteoporose) (Chaba
et al., 2017). Portanto, em relação à ocorrência de osteoporose, ambos os resultados estão de
acordo com o presente estudo.
Os estudos internacionais descrevem uma prevalência de alteração de massa óssea em
pacientes HIV+ acima do encontrado para população HIV- (Chitu-Tisu et al., 2016; Ofotokun,
2010; Saccomanno et al., 2011). No Brasil, dependendo do grupo populacional estudado,
encontramos uma prevalência de 22-57,4% para osteopenia e de 6-46,4% para osteoporose na
população HIV- (IOF, 2012). Assim, observamos que neste estudo os resultados encontrados
não foram superiores ao da população brasileira HIV -.
Na análise dos dados densitométricos observamos que a inclusão do 1/3 distal do rádio
não trouxe ganho relevante no rendimento do exame para detecção de osteoporose em relação
a utilização apenas dos sítios clássicos (coluna lombar e fêmur). Este sítio mostrou-se
importante em determinadas populações como pacientes com hiperparatireoidismo e em
homens em uso de terapia antiandrogênica para tratamento de câncer de próstata (Watts et al.,
2012), diferente do encontrado no nosso estudo.
Com relação à ocorrência de fratura, devido aos fatores de risco intrínsecos da população
HIV+ já descritos, é esperado que esta população tenha maior risco conforme descrito em outros
trabalhos que compararam pacientes com e sem HIV (Cozzolino et al., 2003; Mallon, 2014;
54
O’Connor, 2013). No nosso estudo observamos que os pacientes com MOA, tanto homens
quanto mulheres, apresentaram maior probabilidade de fratura (p=0,029 para homens, p=0,009
e OR=11,4 para mulheres). Considerando que a maior parte dos pacientes está na 5ª década de
vida, temos uma amostra relativamente jovem, sendo a idade um forte fator de risco para
fraturas por osteoporose na população geral. Portanto, é provável que outros fatores de risco,
especialmente os encontrados em pacientes HIV+, estejam relacionados a estas alterações na
massa óssea em nossa população. No entanto, até que ponto a infecção pelo HIV ou o uso de
determinado esquema terapêutico estão relacionados a esta maior probabilidade de fratura não
é possível concluir com nossos dados.
Devemos observar que, dos 52 pacientes encaminhados para pesquisa de fratura
vertebral na radiografia de coluna, apenas 17 compareceram para realização dos exames.
Acreditamos que a associação de MOA e fratura possa ser ainda mais significativa e estar
subestimada pela perda de mais de 50% do seguimento neste caso. Enfatizamos, porém, que a
pesquisa de fratura foi um achado encontrado durante o acompanhamento ambulatorial dos
pacientes que foram encaminhados ao Serviço de Endocrinologia para tratamento de
osteopenia/osteoporose e nosso estudo não foi desenhado para este desfecho. No entanto
achamos o dado relevante considerando ser o desfecho clínico que pretende ser evitado com
maiores conhecimentos nesta área.
Outro dado importante foi a associação positiva com hipogonadismo em ambos os
sexos. Para as mulheres, a menopausa já é sabidamente relacionada à redução da massa óssea
(Finnerty et al., 2017). Nos homens, a deficiência de testosterona foi mais frequente no grupo
com MOA. Dados epidemiológicos sobre osteoporose masculina e causas secundárias, como
hipogonadismo, são escassos na literatura e a prevalência de osteoporose atribuída ao
hipogonadismo masculino é pouco conhecida. Estudos pequenos citam uma prevalência entre
16-30% (Golds et al., 2017). Rochira e cols, não encontraram correlação entre hipogonadismo
e MOA, porém descrevem como sendo um resultado inesperado (Rochira et al., 2011). No
nosso estudo foi possível demonstrar associação inversa entre os valores de testosterona livre
calculada e MOA, inclusive valores de testosterona livre < 6,38 ng/dL foram relacionados a
MOA. Este ponto de corte está de acordo com a literatura internacional, que considera para o
diagnóstico de hipogonadismo valores de testosterona livre calculada < 6,5 ng/dL (Bhasin et
al., 2018; Gomes et al., 2016).
Nosso estudo não encontrou associação relevante entre os parâmetros metabólicos
avaliados incluindo IMC, CC, CA, peso, lipodistrofia, lipoatrofia em ambos os sexos. Exceção
55
ocorreu na análise da presença de síndrome metabólica pelos critérios utilizados. Neste caso,
os homens não tiveram associação, porém nas mulheres, aquelas com síndrome metabólica
apresentavam maior chance de ter alguma alteração na massa óssea. Este achado é oposto ao
descrito por J.Zhou e cols., cuja metanálise concluiu que a síndrome metabólica estava
associada a pior massa óssea em homens, mas não em mulheres. No entanto, apesar deste
resultado, o próprio autor pondera que a diferença encontrada foi baixa (2-3%), o que significa
que qualquer efeito negativo da SM na massa óssea pode ser facilmente neutralizado por outros
fatores (Zhou et al., 2013). No nosso estudo as mulheres tinham maior sobrepeso e CA bem
acima dos limites estabelecidos para os critérios diagnósticos de SM (80 cm pelo IDF e 88 cm
pelo NCEP-ATPIII) quando comparada ao encontrado nos homens. A obesidade central pode
ser prejudicial para a massa óssea uma vez que está relacionada a um processo inflamatório
crônico com liberação de citocinas que favorecem a reabsorção óssea, além de ser considerada
um fator de risco para hipovitaminose D.
Apesar dos diversos estudos relacionando hipovitaminose D com baixa massa óssea
(Holick, 2007; Maeda, 2014; McComsey et al., 2010), neste estudo não foi possível demostrar
esta associação. Acreditamos que o tamanho da amostra e a alta frequência de hipovitaminose
D colaboraram para este resultado.
Quanto aos fatores de risco relacionados à infecção pelo HIV não observamos
associação de MOA com carga viral, tempo de TARV e contagem de CD4 em ambos os sexos,
assim como descrito por outros autores (Chitu-Tisu et al., 2016; Mastaglia et al., 2017). Assim
como no nosso estudo, os pacientes apresentavam, em sua maioria, carga viral indetectável e
níveis de CD4 satisfatórios, o que pode contribuir para o resultado encontrado.
Quando analisamos a associação com o tipo de TARV utilizado, não encontramos
resultado significativo para nenhuma das drogas em ambos os sexos, semelhante a outros
estudos (Cazanave et al., 2008). Samarawickrama e cols também não encontraram associação
entre uso de Tenofovir e alteração de massa óssea em homens HIV+ (Samarawickrama et al.,
2014). Já Chiţu-Tișu e cols observaram redução de massa óssea no grupo em uso de ITRNN e
nas mulheres em uso de IP (Chiţu-Tișu et al.,2016). Em relação ao ITRN, como 98% da amostra
fazia uso deste tipo de TARV, não foi possível demostrar associação.
Calculamos o Frax Brasil e encontramos valores significativamente maiores para os
pacientes com massa óssea alterada tanto para fratura maior quanto para fratura de quadril. Não
há, até o momento, definido para a população brasileira um ponto de corte a partir do qual o
56
valor do Frax defina conduta terapêutica, muito menos em pacientes HIV+. Na população norte-
americana em geral, o ponto de corte considerado é > 3% para fratura de quadril e > 20 % para
fratura maior (Brown, 2013), com alguns consensos já autorizando dispensar a DXA para
iniciar tratamento para osteoporose considerando o alto risco de fratura pelo algoritmo (Brown
et al., 2015; Short et al., 2014). Estudos maiores no Brasil são necessários para estabelecer estes
valores na nossa população e, talvez, em pacientes HIV+ os pontos de corte estabelecidos sejam
menores que na população geral.
57
9. LIMITAÇÕES DO ESTUDO
Este estudo tem como uma de suas limitações ter utilizado uma amostra por
conveniência, tornando mais difícil extrapolar os resultados para uma população maior. Além
disso, por se tratar de um estudo transversal não é possível elaborar relações causais, apenas
sugerir associações. Apesar desses fatores, o estudo é relevante para esclarecer a frequência de
hipovitaminose D e alteração de massa óssea, correlacionando-as, assim como de outros fatores
associados em uma população HIV + em uso de TARV atendidos em um hospital universitário
de referência da região metropolitana de Niteroi – RJ. Embora existam vários estudos sobre os
temas na literatura mundial, poucos foram conduzidos no Brasil. Nenhum estudo brasileiro
analisou hipovitaminose D e a alteração de massa óssea pela DXA até o momento.
58
10. CONCLUSÕES
Concluímos em relação à hipovitaminose D:
- A frequência de hipovitaminose D foi elevada em pacientes HIV+ em uso de
TARV apesar de residirem em área de baixa latitude com exposição solar o ano inteiro,
porém semelhantes à população geral.
- Pacientes com IMC e CA mais elevadas apresentaram níveis mais baixos de
VitD.
- Não houve diferença em relação ao sexo, idade, cor da pele, tabagismo,
hipogonadismo, diabetes e síndrome metabólica.
- Os pacientes em uso de IP pareceram ter menor chance de hipovitaminose D,
o oposto ocorreu com o uso de ITRN, com destaque para Efavirenz.
- Hipovitaminose D e MOA não apresentaram associação.
Em relação à alteração de massa óssea:
- Encontramos uma frequência significativa de alteração de massa óssea
considerando a baixa mediana de idade da amostra.
- Homens com deficiência de testosterona e mulheres na menopausa têm maior
chance de alteração na massa óssea.
- MOA foi mais frequente no sexo masculino.
- Não houve associação com o tipo de TARV, CV, CD4, tempo de doença e
tempo de uso de TARV.
- MOA foi relacionada com maior risco de fratura em ambos os sexos.
- Níveis de PTH mais elevados foram associados com MOA nos homens.
- Síndrome metabólica teve associação com MOA apenas nas mulheres.
- Os valores do FRAX Brasil foram significativamente mais altos no grupo com
MOA em ambos os sexos.
59
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67
12. ANEXOS
ANEXO I
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Título do Projeto: Disfunções Endócrinas em Pacientes Infectados com o Vírus HIV.
Pesquisadores Responsáveis: Dra. Débora Vieira Soares
Instituição a que pertence o Pesquisador Responsável: Hospital Universitário Antônio
Pedro
Telefones para contato: (21) 2629-9208 - (21) 9735-2517
Nome do voluntário:
______________________________________________________________________
Idade: ___ anos R.G.: ____________________
Responsável legal (quando for o caso):
___________________________________R.G.: _________________
O(A) Sr.(ª) está sendo convidado(a) a participar do projeto de pesquisa “Disfunções
Endócrinas em Pacientes
Infectados com o Vírus HIV”, de responsabilidade da pesquisadora Dra. Débora Vieira
Soares.
- Esta pesquisa tem como objetivo avaliar possíveis alterações endócrinas que podem
estar presentes em consequência da infecção pelo vírus HIV. Informações de pesquisas
atuais mostram que algumas doenças endócrinas são mais comuns nesse grupo de
pacientes, seja pela própria doença, seja como consequência do tratamento necessário,
quando indicado. Entre essas alterações temos disfunções da Tireoide (glândula
localizada no pescoço), das Gônadas (testículos / ovários), das Adrenais (glândulas que
estão logo acima dos rins), da massa óssea (osteoporose, por exemplo), das gorduras no
sangue (colesterol e triglicerídeos) e na composição corporal (alteração na distribuição
de gordura no corpo), e alterações da glicose. O período de seguimento para essas
avaliações será de 2 anos.
- Todas as informações médicas serão obtidas diretamente com o paciente, em entrevista
clínica, sempre que possível no mesmo dia da consulta já agendada no serviço de
Doenças Infecto-Parasitárias (em que já faz seguimento), ou por meio do prontuário
médico do paciente. As entrevistas clínicas serão feitas de forma reservada, não havendo
presença de outras pessoas que não estejam diretamente envolvidas com a pesquisa em
questão. As entrevistas não serão gravadas ou filmadas.
- Com o objetivo de detectar as alterações mencionadas acima serão necessários exames
laboratoriais (já colhidos rotineiramente para o controle do tratamento do HIV), e, no
caso específico da pesquisa de osteoporose e composição corporal, será necessário
realizar densitometria apenas 1 (uma) vez por ano (ao início, 1 ano após esta primeira e
2 anos após esta primeira).
- Caso alguma alteração endocrinológica seja detectada durante o seguimento, o tratamento adequado será prescrito, de acordo com as diretrizes atuais. Isto, certamente,
será um benefício individual potencial. Não serão testadas novas medicações em
nenhum momento do estudo.
- Outro benefício potencial, desta vez para a coletividade de pacientes infectados pelo
HIV, é o conhecimento gerado com esta pesquisa sobre o número total de casos de uma
determinada alteração endócrina, sendo possível futuramente, solicitar exames em
68
pacientes mesmo assintomáticos para detecção e tratamento precoce de uma
determinada doença (por exemplo, osteoporose antes de haver grande perda óssea, com
fratura por fragilidade).
- O consentimento para participação nesta pesquisa é livre, voluntário e esclarecido, e não
haverá qualquer prejuízo ao tratamento e seguimento do HIV pelo serviço de DIP caso
opte por não participar desta pesquisa. Ainda, a qualquer momento, caso deseje não
mais fazer parte da pesquisa, sua decisão será respeitada, igualmente sem qualquer
prejuízo ao tratamento e seguimento do HIV pelo serviço de DIP.
- Caso tenha alguma dúvida quanto aos procedimentos, riscos, benefícios ou outra
questão, sinta-se à vontade para resolvê-las antes de assinar este Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido. Isto poderá ser feito diretamente com o
entrevistador, ou por meio de e-mail [email protected],
[email protected] ou ainda pelos telefones (21) 2629-9208 ou (21) 9735-
2517, a qualquer tempo.
- Reforçamos que todas as informações obtidas são confidenciais, e somente a equipe de
saúde envolvida com a pesquisa terá acesso a estas informações, sendo seu uso
exclusivo para os objetivos da pesquisa.
- Você não terá custos ou ganhos financeiros por participar desta pesquisa.
Eu, __________________________________________, RG nº _____________________
declaro ter sido informado e concordo em participar, como voluntário, do projeto de pesquisa
acima descrito.
Ou Eu, __________________________________________, RG nº
_______________________, responsável legal por
____________________________________, RG nº _____________________ declaro
ter sido informado e concordo com a sua participação, como voluntário, no projeto de
pesquisa acima descrito.
Niterói, _____ de ____________ de _______
________________________ __________________________
Nome e assinatura do paciente ou seu responsável legal Nome e assinatura do responsável
por obter o consentimento
______________________________ _______________________________
Testemunha Testemunha
69
ANEXO II
1ª Consulta Data: ___/___/_____ Hora: ___:___h n atribuído______
A - Identificação
Nome ______________________________________________________
Prontuário_________
Data de Nascimento ___/___/______ - Idade ____ anos
Raça (auto-declarada): □ Branca □ Preta □ Parda □ Outra ___________
Vinculação ao HUAP pela □ Infecto / □ Clínica Médica
Telefones de contato (____)________-________ / (____)________-________
Endereço _________________________________________________ CEP ________-_____
□ Termo de consentimento assinado em ___/___/______
B - Critérios de Inclusão
□ Idade (18-70 anos)
□ ELISA em ___/___/______
□ Western-Blot em ___/___/_____
□ Última alteração do esquema terapêutico há mais de 8 semanas.
□ IMC 19-35 kg/m2.
C - Critérios de exclusão (se marcado, não pode ser incluído)
□ Uso de anabolizante previamente
□ Reposição hormonal
□ Uso de agonistas do GnRH
□ Uso de agentes psicotrópicos.
□ Diagnóstico prévio de qualquer doença descrita abaixo:
□ Hiperprolactinemia,
□ Hipotireoidismo
□ Osteoporose □ Fratura? (□Antes do diagnóstico? □ Após o diagnóstico)
□ Doença Adrenal
□ Doença Gonadal
□ Doença Hipofisária
□ IRC moderada a grave (TFG < 60 mL/min) – Cockcroft-Gault
□ Insuficiência hepática grave – Child-Pugh C__
70
D - Outras Informações Relevantes
a) HIV diagnosticado em ___/___/______
□ Uso de TARV iniciada em ___/___/_______
□ Última alteração do esquema terapêutico em ___/___/______
□ nadir CD4+ em ___/___/_____ - _____/mm3.
□ Grupo de transmissão □ Uso de drogas EV □ Outro________________b)
Medicações em uso atualmente (marcar x)
______________________ + ______________________ +
______________________
□ IProtease □ IProtease □ IProtease
□ ITRN □ ITRN □ ITRN
□ ITRNN □ ITRNN □ ITRNN
□ IEntrada □ IEntrada □ IEntrada
□ IIntegrase □ IIntegrase □ IIntegrase
□ Outros medicações quaisquer em uso concomitante (especificar):
_____________________________________________________________________
_____________________________________________________________________
c) Cumulativamente, já fez uso das seguintes medicações
□ IProtease
□ Amprenavir □ Atazanavir □ Darunavir □ Fosamprenavir
□ Indinavir □ Ritonavir □ Nelfinavir □ Saquinavir
□ Tipranavir □ Lopinavir / Ritonavir
□ Inibidores da Transcriptase Reversa Nucleosídeos
□ Abacavir □ Didanosina □ Emtricitabina
□ Estavudina □ Zidovudina □ Lamivudina
□ Inibidores da Transriptase Reversa Não-nucleosídeos
□ Delavirdina □ Efavirenz □ Etravirina □ Nevirapina
□ Outras medicações
□ Inibidores de Entrada
□ Enfuvirtide □ Maraviroc
71
□ Inibidor da Integrase
□ Raltegravir
E – Dados Clínicos
a) Sinais e sintomas de disfunção endócrina
A) Gônadas
Se mulher: □ Hipo/Amenorréia □ Diminuição Libido
□ Redução de Força □ Outro _______________________
Se homem: □ Sarcopenia □ Redução da força
□ Diminuição Libido □ Disfunção Erétil
□ Outro ___________________________________________
B) Tireóide
□ Hipotireoidismo – Especificar sintomas:
______________________________
_______________________________________________________________
□ Hipertireodismo – Especificar sintomas:
______________________________
_______________________________________________________________
□ Sinais de Orbitopatia de Graves? □ Sim – CAS _____ □ Não
C) Adrenal
□ Dor abdominal □ Hipotensão □ Avidez por sal
□ Astenia / mal-estar □ Fraqueza proximal □ Hiperpigmentação
□ Anorexia □ Perda de peso □ Náuseas e vômitos
□ Hipoglicemia □ Hiponatremia □ Hipercalemia
□ Outros _______________________________________________________
b) Ingesta de cálcio aproximada - ____ mg/dia.
c) Etilismo □ Nega etilismo
□ Etilismo atual - □ > 30 g/dia / □ < 30 g/dia, por ____ anos.
□ Ex-etilista - □ > 30g/dia / □ < 30 g/dia, por ____ anos, parou há ____ anos.
d) Tabagismo □ Nega tabagismo
□ Tabagista atual - ____ maços-ano.
□ Ex-tabagista - ____ maços-ano, parou há ____ anos.
72
e) Atividade Física □ Sedentarismo
□ Atividade física > 150 minutos/semana.
□ Atividade física < 150 minutos/semana.
Exame Físico:
PA ____x____ mmHg C. Abdominal ____ cm C.Cervical
____ cm
Peso _____ kg Altura_____m IMC ____kg/m2
□ História de Queda? □ Sim □ Não
73
Anexo III
74
75
76
77
78
79
80
