Vasculites de grandes vasos

Alexandre Wagner S. de Souza

Unifesp/EPM

Vasculites de grandes vasos

• Aorta e principais ramos

• ACG:– Ramos de carótidas e vertebrais

• TAK:– Envolvimento disseminado

– Artérias pulmonares

• Histopatologia indistinguível– Vasculite granulomatosa

• Predomínio no sexo feminino

• Idade (50 anos)

Jennette JC, et al. Arthritis Rheum 2013;65:1-11.

Arterite de células gigantes

• Vasculite granulomatosa

• Artérias de grande calibre

• Células gigantes frequentemente presentes

• Aorta e principais ramos

• Predileção por ramos de artérias carótidas e vertebrais

• Indivíduos > 50 anos de idade

Jennette JC, et al. Arthritis Rheum 2013;65:1-11.

ACG - Epidemiologia

• Europa e Estados Unidos– Prevalência: 200/100.000

– Incidência: 20-30 casos/100.000/ano

• Influência da latitude?– Prevalência na Escandinávia 2x > Itália e Espanha

– Alelos do HLA-DR4 e DRB1*04

• Idade de início:– Entre 70-75 anos;

• Gênero: – Mulheres 2-3x > homens

• Mortalidade semelhante à da população geral

Richards BL, et al. Best Pract Res Clin Rheumatol 2010;24:871-83.

ACG – Quadro clínico

• Cefaleia– Temporal, parietal ou occipital

– 80-92%

• Alterações de aa. temporais superficiais– 72-85%

– Aumento de volume, dor à palpação, nódulos, redução de pulso e eritema

• Manifestações sistêmicas– 60-75%

– Febre, fadiga e perda de peso

ACG – Polimialgia reumática

• Prevalência em ACG 40-60%;

• Entre pacientes com PMR – ACG em 16-21%

• Manifestações:– Dor e rigidez matinal prolongada

– Ombros (70-95%)

– Pescoço e quadris (50-70%)

– Queixas distais ± 50%

– RS3PE até 12%

Salvarani C, et al. Nat Rev Rheumatol 2012;8:509-21.

ACG – Manifestações isquêmicas

Manifestações Frequência

Claudicação de mandíbula 24-45%

AIT ou AVE 2-4%

Necrose da língua

Complicações neuro-oftalmológicas

• Causas:– NOIA (91,7%)

– Oclusão da artéria central da retina (8,3%)

– Cegueira cortical

• Fatores de risco:– Hiperplasia intimal

– Idade avançada

– HAS

– Diplopia/amaurose fugax

– AVCI

• Relação negativa– Sintomas

constitucionais

– Elevação de provas inflamatórias

Borg FA & Dasgupta B. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009; 23:325-37.

Geiger J et al. Rheumatology (Oxford) 2009;48:537-41.

http://www.missionforvisionusa.org/anatomy/uploaded_images/ArterialEyemfv-783318.jpg

Envolvimento extra-craniano

• Ao diagnóstico: 67% (aorta e principais ramos);

• Incidência cumulativa em 10 anos: 24,9%;

• Manifestações:– Aortite

– Estenose arterial

– Aneurismas de aorta (>5 anos após dx): 12%

– Dissecção de aorta: 5,2%• Mortalidade (HR: 3,4; IC 95%: 2,2-5,4)

Grayson PC, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:1329-34.Pietro-Gonzalez S, et al. Ann Rheum Dis;2012;71:1170-6.

Kermani TA, et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1989-94.

Diagnóstico

• Manifestações sugestivas

• ↑ VHS/PCR

• Biópsia de artéria temporal superficial– 1,5-2cm

– Até 2 semanas após início de CE

– Fatores associados: • Claudicação de mandíbula, diplopia, alterações à

palpação e dor de aa. temporais.

• US de artérias temporais e occipitais– “Halo sign” + estenoses

– Sensibilidade 69% e especificidade 82%

Schmidt WA, et al. N Eng J Med 1997;337:1336-42.

Makkuni D, et al. Rheumatology (Oxford) 2008;47:488-90.

•Biópsia de artéria temporal superficial

•Negativa em 10-20% de pacientes com ACG típica

•Resultados falso negativos:

Terapia com CE ou inflamação focal

•Positividade e terapia com CE:

Se < 2 semanas = 78%

Se 2-4 semanas = 65%

Se > 4 semanas = 40%

• Envolvimento de grandes vasos = 42% positividade

•Biópsia contralateral: ↑ positividade em 3%

Narvaes J, et al. Semin Arthritis Rheum 2007;37:13-19.

Associação entre SUVm e VHS/PCR/IL-6Cut-off ideal = 1,89 (AUC = 0,830)Sensibilidade 80% e especificidade 79%

Formas complicadas Formas não complicadas

MTP 1g IV 3 diasPrednisona 60mg/dia

Prednisona 40mg/dia

Sugestão de desmame de prednisona

Dose alta por 4 semanas

↓10mg a cada 2 semanas até 20mg/dia

↓ 7,5mg a cada 2 semanas até 10mg/dia

↓1mg a cada mês até suspender

Dasgupta B & Hassan H. Clin Exp Rheumatol 2007;25:62.

• Metilprednisolona 15mg/kg/dia por 3 dias (14pts) vs. Placebo (13pts).

• Prednisona 40mg/dia.

• Grupo MTP– Maior frequência de remissão sustentada após suspensão do CE

– Maior chance de prednisona ≤5mg/dia nas semanas 36, 52 e 78.

– Menor dose cumulativa de prednisona

Poupadores de Corticóide

• Complicações associadas ao CE: 86%Proven A et al. Arthritis Rheum 2003;49:703.

• Desmame – Falha: dias alternados (70%) vs. contínuo (20%)

Hunder GG et al. Ann Intern Med 1975;82:613.

• Metotrexate– 3 ensaios clínicos: 161 pacientes

– Metanálise: ↓ risco de recidiva (HR 0,65)

Mahr AD et al. Arthritis Rheum 2006;56:1309.

• Azatioprina– 1 ensaio clínico com 31 pacientes

– Menor dose média no grupo azatioprina na semana 52.

De Silva et al. Ann Rheum Dis 1996;45:136.

• Ensaio clínico de 54 semanas

• Infliximabe 5mg/kg (28) vs. Placebo (16)

• Suspenso na semana 22: falta de eficácia

• Ausência de recidiva– Infliximabe (43%) vs. Placebo (50%);

P = 0,650

• Desmame para < 10mg/dia– Infliximabe (61%) vs. Placebo (75%);

P = 0,310

Incidência de infecções (P = NS)

Adalimimabe (n=34) vs. Placebo (n=36)

• Ensaio clínico de 12 meses

• Etanercepte (8) vs. Placebo (9)

• Desmame completo de CE e doença controlada aos 12 meses– Etanercepte (50,0%) vs. Placebo (22,2%); P = NS

• Dose cumulativa de prednisona em 12 meses– Etanercepte (1,5g ± 1) vs. Placebo (3,0g ± 1,5); P = 0,030

• Sem diferença significativa:– Eventos adversos

– Pacientes com recidivas

– Número de recidivas

Poupadores de corticosteróides

• Estudos abertos:

– Leflunomida• 34 pacientes (2 estudos)

– Ciclofosfamida• Dependência de CE: 66 pacientes

• Toxicidade de CE: 53 pacientes

• Doença grave: 14 pacientes

– Tocilizumabe• Séries de casos: 20 pacientes

Unizony S, et al. Curr Opin Rheumatol 2013;25:3-9.Diamantopoulos AP, et al. Biomed Res 2013; doi: 10.1155/2013/120638.

De Boysson H, et al. Semin Arthritis Rheum 2013;43:105-12.

Aspirina na ACG

• Suprime a transcrição do gene do IFN in vitro;Weyand CM, et al. Arthritis Rheum 2002;46:457-66.

• ↓ risco de manifestações isquêmicas da ACGNescher G, et al. Arthritis Rheum 2004;50:1332-7.

Lee MS, et al. Arthritis Rheum 2006;54:3306-9.

• Efeito protetor não confirmadoGonzalez-Gay MA, et al. Medicine (Baltimore)2004;83:342-7.

Salvarani C, et al. Rheumatology (Oxford) 2009;48:250-3.

• ↓ risco de reativação da doença (OR: 0,19; IC 95%:0,04-0,80; p=0,024)

Souza AW, et al. Clinics 2013;68:317-22.

Arterite de Takayasu

• Definição:

• Vasculite granulomatosa de grandes artérias

• Acomete:

– Aorta e principais ramos

– Artérias pulmonares

• Complicações isquêmicas

• Início das manifestações < 50 anos

Epidemiologia

• Distribuição universal;

• Mediterrâneo, Ásia e América latina;

• Incidência: 0,4-2,6 casos/1.000.000/ano;

• Prevalência: 4,7-8,0 casos/1.000.000 (Japão: 40/1.000.000);

• Gênero:– Feminino 82,9-97,0%;

– Índia, Kuwait e Israel (F:M - 1,6-2,0 : 1,0);

• Diagnóstico: 2ª e 3ª décadas de vida;

• Sobrevida:– 5 anos: 81-95%

– 10 anos: 73-90%

Souza AW & Carvalho JF. J Autoimmun 2014; doi: 10.1016/j.jaut.2014.01.012.

Manifestações clínicas

• Manifestações sistêmicas– Febre, anorexia, perda de peso, mialgias, artralgias;

• Inflamação vascular– Carotidínea, dor torácica, dor abdominal;

• Isquemia vascular– Claudicação intermitente, angina mesentérica, ↓ pulso e PA de

membros, síndrome de roubo de fluxo de subclávia, HAS renovascular;

• Extravasculares– Eritema nodoso, pericardite/miocardite, pleurite, esclerite;

• Complicações– Insuficiência cardíaca: valvulopatia aórtica, DAC e HAS;

– AIT e AVE isquêmico;

Exame físico

• Carotidínea

• Sopros

– Ausculta cardíaca

– Carótidas/subclávias

– Abdominal

• PA nos 4 membros

• Pulsos:

– Carotídeo

– Braquial

– Radial

– Ulnar

– Femoral

– Poplíteo

– Pedioso

– TP

Arterite de Takayasu - Diagnóstico

Andrews J & Mason JC. Rheumatology (Oxford) 2007;46:6-15.

Paciente jovem

Manifestações isquêmicas

Redução de pulsos

periféricos e de PA

Sopros cardíacos e

vasculares

HAS

Insuficiência cardíaca

Manifestações sistêmicas

Confirmação do diagnósticoLesões vasculares

ArteriografiaAngioTCAngioRM

Arteriografia

• Vantagens:

• Padrão ouro na arterite de

Takayasu

• Visualiza o lumen arterial

• Guia procedimentos arteriais

invasivos

• Visualiza lesões em vasos de

menor calibre

• Mede a pressão arterial central

• Desvantagens:

• Natureza invasiva

• Exposição à radiação ionizante

• Exposição ao contraste iodado

• Avalia apenas a anatomia da luz

arterial

• Não visualiza lesões em fase

inicial

• Limitação para exames seriados

Mavrogeni S, et al. Semin Arthritis Rheum 2013;42:401-12.Andrews J & Mason JC. Rheumatology (Oxford) 2007;46:6-15.

Arteriografia

Arteriografia

AngioRM

• Vantagens:

• Natureza não invasiva

• Não há exposição à radiação

ionizante ou ao contraste iodado

• Avalia a anatomia da luz e da parede

arterial em alta resolução

• Visualiza lesões em fase inicial

• Adequada para exames seriados

• Desvantagens

• Alto custo

• Próteses metálicas e marcapassos

• Insuficiência renal – Fibrose sistêmica

nefrogênica

• Superestima lesões estenóticas

• Não há associação entre alterações

inflamatórias e progressão da doença

• Baixa resolução para ramos distais.

Mavrogeni S, et al. Semin Arthritis Rheum 2013;42:401-12.Andrews J & Mason JC. Rheumatology (Oxford) 2007;46:6-15.

AngioRM

AngioRM

Tso E, et al. Arthritis Rheum 2002;46:1634-1642.

AngioRM

•Edema de parede arterial & atividade de doença

•24 pacientes avaliados sequencialmente

•Presença de edema na parede arterial:

•Atividade de doença inequívoca: 94%

•Atividade incerta: 81%

•Remissão: 56%

•Ausência de correlação entre edema e VHS/PCR

•Presença de edema não se associou a novas lesões em exames seguintes

Tso E, et al. Arthritis Rheum 2002;46:1634-1642.

AngioTC

• Vantagens

• Natureza não invasiva

• Visualiza bem a parede arterial

da aorta e principais ramos

• Detecta alterações precoces

• Adequada para exames

seriados

• Permite avaliar artérias

coronárias

• Desvantagens:

• Exposição à radiação ionizante

e a contraste iodado

• Pouca resolução para ramos

distais

• Há controvérsias em relação à

utilidade de avaliação de

atividade da doença e resposta

ao tratamento

Mavrogeni S, et al. Semin Arthritis Rheum 2013;42:401-12.Andrews J & Mason JC. Rheumatology (Oxford) 2007;46:6-15.

AngioTC

US Doppler

• Vantagens:– Resolução 0,1mm (10x> RM)

– Imagem + velocidade de fluxo

– Visualiza parede e luz

– Baixo custo

– Ausência de radiação

• Desvantagens:– Operador-dependente

– Não visualiza: aa. subclávias proximais e aorta torácica, aa.abdominais

Avaliação de atividade

• Critérios do NIH (Kerr GS et al 1994)

• Componente vascular do BVAS

• Disease Extent Index (DEI.TAK)

• ITAS2010

• ITAS.AArteriografias seriadas

Novas lesões: 88%

Doença em remissão: 61% de novas

lesões.

Anátomo-patológico: 44% de

vasculite em atividade.

•Seis estudos

•Critérios do NIH como padrão ouro

•Sensibilidade: 70,1% (IC 95%: 58,6-80,0)

•Especificidade: 77,2% (IC 95%: 64,2-87,3%)

PET-CT Scan

• Objetivos– SUV max

– Critérios de atividade do NIH

– IL-2, IL-6, IL-8, Il-12, IL-18, TNFα, MMP-3 e MMP-9

• 36 pacientes com AT

• 36 controles para citocinas

• 6 controles para PET-CT Scan

• AT vs. Controles– TNFα, IL-6 e MMP-3

– SUVmax

• AT ativos vs. Inativos– IL-6

– SUVmax (P=0,050)

• SUVmax >1,3– TNFα

– IL-6

Manifestações Tratamento

Doença ativa Prednisona 1mg/kg/dia por 1 mês

Reativação↑ prednisonaImunossupressor

1ª linha

MTX 20-25mg/semanaAzatioprina 1-3mg/kg/diaMMF 1-3g/diaLeflunomide 20mg/dia

Falha a ≥ 2 IMSSAgentes anti-TNFαTocilizumabeRituximabe

Manifestações gravesCiclofosfamidaAgentes anti-TNFα

TTT Estudos N Dose Resultados

Metotrexate Hoffman, 1994 16 ± 17,1mg/sem

Remissão completa 80%Remissão sustentada 50% (± 18 meses)Novas lesões em 3 pacientes

Azatioprina Valsakumar, 2003 15 2mg/kg/dia

Resposta em 100%↓ VHS: 55,5 20,8 (1 ano)↓ PCR: 4,8 0,5 (1 ano)Sem novas lesões

Micofenolatomofetil

Daina, 1999 3 2g/dia Resposta em todos os casos

Micofenolatomofetil

Shinjo, 2007 10 2g/diaRemissão em 9 pacientes↓ VHS: 24,7 12,8↓ PCR: 24,0 11,2

Micofenolatomofetil

Goel, 2010 21 2g/dia?↓ ITAS: 7 1↓ VHS: 68,0 43,2↓ PCR: 31,0 17,3

Ciclofosfamida Shelhamer, 1985 6 2mg/kg/diaResposta clínica e ausência de novas lesões em 4 pacientes

• Agentes anti-TNFα

• Tocilizumabe

• Rituximabe

Hazard ratio: 0,055 (IC 95%: 0,006-0,514) P = 0,011

Cirurgia na arterite de Takayasu

• Angioplastia 18,3-54,0%

• Revascularização: 13-57%

• Patência em 3 anos– Angioplastia: 25%

– Revascularização: 68%Borg FA et al. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009;23:325

• Procedimento cirúrgico– Melhora a sobrevida de pacientes com pior prognóstico

(classificação de Ishikawa)

– Maior mortalidade em aneurisma de aortaMiyata T et al. Circulation 2003;108:1474.

Indicações de procedimento cirúrgico na arterite de Takayasu

• Oclusões ou estenoses hemodinamicamente significativas + sintomas isquêmicos

– Estenose de artérias cervicais + manifestações neurológicas

– Hipertensão renovascular

– Claudicação de membros

– DAC

– Angina abdominal

• Insuficiência aórtica– Moderada a grave

– Sintomáticos

– FEj < 50%

– VE > 55mm (final sist)

• Aneurismas– Ascendente 50-60mm

– Descendente 60-70mm

– Abdominal > 55mm

– Crescimento > 5-10mm/ano

– Dissecção

– Saculares

Liang P & Hoffman GS. Curr Opin Rheumatol 2005;17:16.

Guidelines ACC/AHA

Cirurgia na arterite de Takayasu

• Atividade vs. Procedimento cirúrgico

– Estenose em ativos: 44,7%

– Estenose em inativos: 12,0%

• Imunossupressão pós-procedimento

– Frequência de estenose pós-cirurgia

– CE + imunossupressor: 8,3%

– CE: 40%

– Sem tratamento: 50%

Park MC et al. Rheumatology (Oxford) 2006;45:600.