VI WIAH - Eventospr · Duração do Follow-up s (%) 3,9 anos (média) 3,4 anos (mediana) 3,3 anos...
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VI WIAH Curitiba, Junho de 2012
Mário Reis Álvares-da-Silva, MD, PhD Professor Adjunto Pós-Doutor de Hepatologia
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Professor Livre-Docente de Gastroenterologia pela Universidade de São Paulo
Porto Alegre, Brasil
Disclosure
N o s ú l t i m o s 1 2 m e s e s e x e r c i a t i v i d a d e s p a r a
Baye r Hea l t hca r e ( c o n s u l t o r / s p e a k e r )
J a nssen ( s p e a k e r )
Merz Pha r maceut i ca l ( c o n s u l t o r )
MSD ( c o n s u l t o r / s p e a k e r / i n v e s t i g a d o r )
Ve r tex Pha r maceu t i ca l s ( c o n s u l t o r )
0
20
40
60
80
100
Duração do Follow-up
Pat
cie
nte
s co
m R
VS
(%
)
3,9 anos (média)
3,4 anos (mediana)
3,3 anos (mediana)
5,4 anos (mediana)
99 99 100 100
Resposta virológica sustentada é igual a cura. Costuma manter-se no tempo
Maylin et al, Gastroenterology 2008; George et al, Hepatology 2009; Swain et al, Gastroenterology 2010; Giannini et al, APT 2010
Resposta virológica sustentada tem impacto na fibrose hepática
Everson et al, Alim Pharm Ther 2008
Pa
cie
nte
s c
om
me
lho
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(%
)
Mé
dia
de
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se
(Me
tavir
)
-1.2
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0 RVS REC NR
0
10
20
30
40
50
60
RVS REC NR
70
80
90
100
Novas drogas no tratamento da hepatite C
IFN Alvo no
hospedeiro Imunomoduladores Vacina
Abordagens e alvos potenciais
NS5B
Polimerase Inibidores
de entrada
NS5A
NS4
NS3/4
Protease
Replicação Empacotamento
Receptor
de entrada
Antivirais
Lange et al, Alim Pharmacol Ther 2010
Inibidores de protease levam a altas taxas de cura do HCV G1
Kwo et al, EASL 2009; McHutchison et al, NEJM 2010; Hézode et al, NEJM 2010
0
20
40
60
80
100
RV
S (
%)
T12PR48
T12PR24
PR 48
T12P12
41
61 67
35
PROVE 1 (TVR)
46
69
60
36
PROVE 2 (TVR)
T12PR24
T12PR36
PR 48
T12P12
38
56
75
SPRINT-1 (BOC)
PRB48
PR4PRB24
PR 48
PR4PRB44
67
Inibidores de protease induzem rápida redução da carga viral
Lawitz et al, Gastroenterology 2006 Dias
mediana
Limite de quantificação
Limite de detecção 0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
HC
V R
NA
(lo
g 1
0 U
I/m
L)
IPs devem ser associados a PEG para supressão de mutantes
1 Sequenciamento
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Dias
HC
V R
NA
qu
ed
a d
o b
asal,
Lo
g10 IU
/mL
TVR+PEG
TVR
PEG+PLA
15
Sarrazin et al , Hepatology 2007
Ainda vamos precisar de ribavirina para alcançar melhores resultados
RV
S (
%)
0
20
40
60
80
100
T12PR12
T24PR48 T24P24
24%
29%
T12P12 PBR48 PBldR48
31%
36 67 36 24 53 60
PROVE 2
(TVR)
PROVE 3
(TVR)
SPRINT-1
(BOC)
Kwo et al, EASL 2009; McHutchison et al, NEJM 2010; Hézode et al, NEJM 2010
Tratamento do HCV G1: como era, como é e como será
RBV
PEG
RBV
PEG
IP
IP
IP IP
RBV?
2010 2011-2012 2015-2016
• Novo conceito de tratamento
• Atuação direta sobre o vírus
• Nova cinética viral novas regras
• Controle da cinética: ainda mais importante
• Tempo de tratamento vai diminuir?
• Emergência de variantes resistantes?
• Eventos adversos e seu controle?
Hepatite C: em 2012 vivemos o início de uma nova era
Hepatite C: em 2012 vivemos o início de uma nova era
40%
70%
Resposta Virológica Sustentada
• Boceprevir
• Naïve Sprint-2
• Experimentados Respond-2
• Telaprevir
• Naïve Advance e Illuminate
• Experimentados Realize
Esta nova fase provém dos resultados dos estudos de fase III
Poordad et al , NEJM 2011; Bacon et al, NEJM 2011; Jacobson et al, NEJM 2011; Sherman et al, NEJM 2011; Zeuzem et al, et al, NEJM 2011
Resultados do tratamento com boceprevir em pacientes naïve
Poordad et al , NEJM 2011
67
53
68
42 40
23
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Não-negros (n=938) Negros (n=159)
BOC RGT BOC/PR 48 PR 48
RV
S
Sprint-2 (n=1097)
Resultados do tratamento com boceprevir em experimentados
Bacon et al , NEJM 2011
RV
S
59
40,4
69 66
51,7
75
21
6,9
29,4
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Geral Não resp Recidivantes
BOC RGT BOC PR48 PR48
Respond-2 (n=403)
Resultados do tratamento com telaprevir* em pacientes naïve
Jacobson et al, NEJM 2011; Sherman et al NEJM 2011
RV
S
* TVR 750 mg tid + RBV WBD + PEGα2a 180mcg/sem
Advance (n=1088) Illuminate (n=540)
Resultados do tratamento com telaprevir* em experimentados
Zeuzem et al, EASL 2011 * TVR 750 mg tid + RBV WBD + PEGα2a 180mcg/sem
RV
S
Realize (n=632)
Cooper et al ,Ther Clin Risk Manag 2012
BOC vs TVR no tratamento da hepatite C – metanálise indireta
• ECRs fase II e III naïves e experimentados
• Desf 1ários: RVS, recidiva e descontinuação
• Desf 2ários: anemia, neutropenia, rash, prurido
• RVS foi semelhante entre as duas drogas
• Naïves: RR 1,14 (IC 95% 0,93-1,37)
• Experimentados: RR 0,81 (IC: 0,52-1,23)
• Efeitos adversos
• TVR + rash e prurido; BOC + neutropenia
Inibidores de protease são usados 3 vezes ao dia, com refeições
7-9 h
RBV
BOC / TVR
8 16 24 20
RBV
7-9 h
BOC / TVR BOC / TVR
Que efeitos adversos ocorrem com os inibidores de protease?
Poordad et al, NEJM 2011; Jacobson, NEJM 2011
Sprint-2 Advance
Rash cutâneo: um novo efeito a ser controlado
Kumada et al, J Hepatol 2011
Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4
Leve Erupção localizada
com ou sem prurido
Moderado Erupção < 50% corpo com ou sem prurido
ou envolvimento mucoso sem úlcera
Grave Erupção > 50% corpo com ou sem DRESS,
AGEP ou eritema multiforme maior
Risco de morte Stevens-Johnson
9%
9%
1%
Frente 18%
Costas 18%
9%
18% 18%
SCAR reação adversa cutânea grave
DRESS: erupção por drogas com eosinofilia e sintomas sistêmicos AGEP: pápula exantemática aguda generalizada
Frequência: <10% Frequência: 90%
Variantes resistentes: este conceito chega agora ao HCV
Vírus
resistente
Vírus
sensível
Breakthrough viral
Tratamento
HC
V R
NA
Início do tratamento Basal
Pré-tratamento
X X
X
X X X X
X X
Halfon & Locarnini, J Hepatol 2011
Variantes resistentes: este conceito chega agora ao HCV
Kieffer et al, PLoSOne 2012
• Sequenciamento da região NS3-4A
• Incluídos nos estudos ADVANCE e REALIZE s/RVS
• Taxas de variantes resistantes encontradas
• Naïves – 12%; Recidivantes – 6%
• Respondedores parciais – 24%; Nulos 51%
• Resistência maior nos pacientes HCV G1a
• Wild-type em 10 meses (1a) e 3 semanas (1b)
Questões que são recorrentes em relação aos inibidores de protease
• Estratégia lead-in para todos?
• IL28B: curiosidade ou realmente útil?
• Inibidor de protease para todos?
• Como escolher o inibidor de protease?
• Tratamento de pacientes idosos (>65 anos)
• Uso na fibrose avançada e hipertensão portal
• Riscos das interações medicamentosas
Interações medicamentosas devem ser controladas com muito cuidado
www.hep-druginteractions.org
Áreas de incerteza de protease devem persistir
• Estudos de registro foram bem sucedidos
• Evidências claras de eficácia e segurança
• Validaram stopping rules adequadas
• Determinaram o controle de efeitos adversos
• Inibidores de 2ª onda chegarão em 2014-2015
• Sem tempo para estudos nas zonas cinza
• Prática vai ditar seleção, IL28B, lead-in, EAs
Aghemo et al, Dig Liver Dis 2012
O que fazer assim que os IPs estiverem disponíveis para uso?
Tratar agora
IPs RVS
RVS avanço da doença
Há muitos pacientes aguardando.
Tratar a todos?
Esquema complexo + EAs
Tratamento no futuro: mais simples, < EAs e ainda mais curto?
Existe risco de resistência; Qual o impacto no futuro?
Aguardar
Mensagens para guardar
• IP+PEG+RBV tratamento padrão HCV G1
• Novas regras para controle da cinética viral
• Preditores de RVS: RVR (BOC) e RVRe (TVR)
• Altas taxas de RVS em naïves ≅ 70%
• Experimentados RVS > 70% em relapsers
• Posologia e efeitos adversos são limitantes
• Áreas de incerteza devem ainda persistir