VI WIAH Curitiba, Junho de 2012

Mário Reis Álvares-da-Silva, MD, PhD Professor Adjunto Pós-Doutor de Hepatologia

Universidade Federal do Rio Grande do Sul

Professor Livre-Docente de Gastroenterologia pela Universidade de São Paulo

Porto Alegre, Brasil

Disclosure

N o s ú l t i m o s 1 2 m e s e s e x e r c i a t i v i d a d e s p a r a

Baye r Hea l t hca r e ( c o n s u l t o r / s p e a k e r )

J a nssen ( s p e a k e r )

Merz Pha r maceut i ca l ( c o n s u l t o r )

MSD ( c o n s u l t o r / s p e a k e r / i n v e s t i g a d o r )

Ve r tex Pha r maceu t i ca l s ( c o n s u l t o r )

Que efeitos adversos ocorrem com os inibidores de protease?

Poordad et al, NEJM 2011; Jacobson, NEJM 2011

Sprint-2 (Boceprevir) Advance (Telaprevir)

Estudo CUPIC* – IPs em cirróticos na vida real

Hézode et al, EASL 2012

N=651 (analisados 455) Semanas Avaliação da RVS

Análise interina

* Compassionate use of protease inhibitors in viral C cirrhosisc

Estudo CUPIC* – IPs em cirróticos na vida real

Pacientes, n (%) Telaprevir (n=169) Boceprevir (n=138)

Efeitos adversos sérios 48,6% 38,4%

Descompensação da cirrose 4,4% 4,4%

Morte 2% 1%

Anemia Grau 2 (8.0 – <10.0 g/dL) Grau 3/4 (<8.0 g/dL) Uso de EPO Transfusão

19,6% 10,1% 56,8% 15,2%

22,6% 10,1% 66%

10,7%

Neutropenia Grau 3 -4 (<1000/mm3)

12% 10%

Uso de filgrastima 3% 5%

Trombocitopenia Grau 3-4 (<50,000)

22%

7%

Uso de trombopoietina 1% 1%

Hézode et al, EASL 2012

Valores médios de hemoglobina durante o uso de boceprevir

Tratamento Acompanhamento

Período Basal

4 12 16 20 24 30 36 42 48 4 12 24

7

9

11

13

15

17

Val

ore

s M

éd

ios

de

He

mo

glo

bin

a (g

/dL)

PR (N=547)

Boceprevir/PR (N=1548)

Semana de Tratamento Semana de Acompanhamento

Poordad et al, NEJM 2011

Valores médios de hemoglobina durante o uso de telaprevir

Jacobson et al, NEJM 2011

0

Me

dia

na

da

he

mo

glo

bin

a (g

/dL)

Semanas

0

11

12

13

14

15

4 8 12 16 20 24

Telaprevir

T12PR (n=363)

T8PR (n=364)

PR (n=361)

Telaprevir

PEG/RBV

Porque os inibidores de protease provocam anemia?

Vertex – FDA Advisory Committee 2011

PEG Efeito supressor da

medula óssea

Anemia

RBV Anemia hemolítica dose-dependente

BOC/TVR Mecanismo específico

desconhecido

Estudos em fisiopatologia? TVR: relação com PK –

AUC TVR, [ ] PEG e [ ] RBV Sem 4; Algum efeito supressor MO? Não parece gerar hemólise

Resposta virológica sustentada em relação ao manejo da anemia

Brass et al , EASL 2011

Apenas pacientes dos braços com BOC DR RBV= “dose reduction” RBV

BOC

Resposta virológica sustentada em relação ao manejo da anemia

Poordad et al , AASLD 2011

TVR

Pacientes com anemia Pacientes sem anemia

RV

S

Dados agrupados dos estudos ADVANCE e ILLUMINATE

, et al. EASL 2012. Abstract 1419.

Hb 10 g/dL durante tratamento com BOC

(n = 687)

Estratificados por raça e por anemia ≤ Semana 16 vs > Semana 16

Resposta virológica sustentada em relação ao manejo da anemia

Poordad et al , EASL 2012

Pacientes G1, naïve, lead-in + BOC RGT (24-44 semanas) Hb no baseline: 12-15 (M); 13-15 (H)

Se Hb ≤ 8,5 g/dL, reduzir a dose de RBV, uso de EPO ou transfusão permitidos Se Hb ≤ 7,5 g/dL – tratamento suspenso

RBV redução da dose (200 a 400 mg/dia)

Eritropoietina 40.000 UI/semana

Resposta virológica sustentada em relação ao manejo da anemia

Poordad et al , EASL 2012

• RVS foi similar nos diferentes grupos

• A despeito de sexo e raça,

• Sem influência do peso

• Sem relação com IL28B

• Sem influência da fibrose

• Primeiro passo deve ser a redução de RBV

Que dizem os consensos em relação ao controle da anemia?

Aghemo et al ,Dig Liver Dis 2012

Consenso Estratégia

preferencial Estratégia alternativa

EUA RBV dose reduzida -

Itália RBV dose reduzida (RNA neg)

EPO (RNA +) Transfusão

Espanha RBV dose reduzida EPO

Transfusão

França RBV dose reduzida (RNA neg)

EPO (RNA +)

Transfusão

Suécia Pré-tratamento com EPO

2 semanas antes em pacientes de alto risco

Tranfusão

Reino Unido RBV dose reduzida EPO

Transfusão

Alemanha RBV dose reduzida Transfusão

Algoritmo de tratamento da anemia com inibidores de protease

Sarrazin ,EASL 2012

Hb < 10 durante o tratamento ou declínio > 3g/dL na Semana 4

Checar ferritina; se baixa, Fe VO

Reduzir RBV em 200 mg

Hb > 8,5 g/dL

Manter RBV dose reduzida

EPO 40.000 UI

< 8,5: 60.000

8,5-12: 40.000

> 12: Susp EPO

Hb < 8,5 g/dL

Mensagens para guardar

• Tratamento com IP aumenta risco de anemia

• Queda de Hb > 1g/dL abaixo que PEG+RBV

• BOC e TVR - anemia em 40-50% dos casos

• Em cirróticos anemia é ainda mais frequente

• Redução de RBV é a 1ª linha de tratamento

• EPO e transfusão de sangue podem ser úteis

• Modo de tratamento não influencia na RVS