Virgínia Lira -R2 Pediatria Dra Albaneide Formiga-Preceptora

Diabetes Neonatal Permanente Diabetes Neonatal Permanente em uma criança asiática em uma criança asiática

((Permanent neonatal diabetes in a asian Permanent neonatal diabetes in a asian

infantinfant))

JR Porter, MBBSJ , Shaw NJ, et al.

J Pediatr 2005: 131-3 Virgínia Lira -R2 PediatriaVirgínia Lira -R2 Pediatria Dra Albaneide Formiga-PreceptoraDra Albaneide Formiga-Preceptora Hospital Regional da Asa Sul/SES/DFHospital Regional da Asa Sul/SES/DF

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CLUBE DE REVISTA

Diabetes NeonatalDiabetes Neonatal Hiperglicemia que necessita de insulinoterapia e Hiperglicemia que necessita de insulinoterapia e

ocorre até o 3ocorre até o 3oo mês de vida mês de vida É raro (1/ 400 000 nascidos vivos - Reino Unido)É raro (1/ 400 000 nascidos vivos - Reino Unido) Diabetes Neonatal TransitórioDiabetes Neonatal Transitório

½ dos casos½ dos casos Duração em média 3 mesesDuração em média 3 meses Reaparece na adolescênciaReaparece na adolescência Associado a anormalidades no cromossomo 6qAssociado a anormalidades no cromossomo 6q

Diabetes Neonatal Permanente (DNP)Diabetes Neonatal Permanente (DNP) A maioria não tem causa definidaA maioria não tem causa definida 1/3 mutações KCNJ11 (gene Canais de Potássio)1/3 mutações KCNJ11 (gene Canais de Potássio) Njolstad et al: mutações GCK (gene Glucoquinase) – 5 Njolstad et al: mutações GCK (gene Glucoquinase) – 5

casoscasos Hattersley et al: heterozigotos c/ diabetes de início Hattersley et al: heterozigotos c/ diabetes de início

tardio (GCK-MODY)tardio (GCK-MODY) DNP associado a GCK ocorrem em famílias asiáticas DNP associado a GCK ocorrem em famílias asiáticas

ou européias com consanguinidade (4 de 5 casosou européias com consanguinidade (4 de 5 casos

ObjetivoObjetivo: Identificar a causa genética do : Identificar a causa genética do diabetes neonatal no caso clínico estudadodiabetes neonatal no caso clínico estudado

CLUBE DE REVISTA: JR Porter, MBBSJ et al. J Pediatr 2005: 131-3

RN, sexo feminino, restrição do crescimento RN, sexo feminino, restrição do crescimento intra-uterino, 36 sem, PN 1.760 gintra-uterino, 36 sem, PN 1.760 g

Mãe Britânica, ascendência Paquistanesa, Mãe Britânica, ascendência Paquistanesa, primigesta, gravidez saudável, sem história primigesta, gravidez saudável, sem história de diabetes gestacional, história de de diabetes gestacional, história de consanguinidade (pai é primo 1consanguinidade (pai é primo 1oo grau) grau)

História Familiar de DM tipo 2 sem História Familiar de DM tipo 2 sem complicações e intolerância a glicose (primo complicações e intolerância a glicose (primo da criança)da criança)

A hipótese dos autores foi associar a mutação A hipótese dos autores foi associar a mutação GCK (glucokinase gene) homozigótica a DNPGCK (glucokinase gene) homozigótica a DNP


11oo ddv: Hiperglicemia persistente sem cetoacidose ddv: Hiperglicemia persistente sem cetoacidose Glicemia Sérica 265 mg/dlGlicemia Sérica 265 mg/dl Glicemia Capilar 198 a 270 mg/dlGlicemia Capilar 198 a 270 mg/dl Insulina Endógena 11.5 um/LInsulina Endógena 11.5 um/L

Sem ganho de peso até o 7Sem ganho de peso até o 7oo ddv sendo iniciado ddv sendo iniciado insulinainsulina (Insulatard, Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark)(Insulatard, Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark)

Até o 1Até o 1oo ano ano A insulinoterapia foi necessária A insulinoterapia foi necessária Controle inadequadoControle inadequado Aos 4 meses Frutosamina 420 Aos 4 meses Frutosamina 420 µµmol/L (200 a 285 mol/L (200 a 285 µµmol/L)mol/L) Aos 8 meses HbA1c 10.2 %Aos 8 meses HbA1c 10.2 %

13 meses:13 meses: saudável , P9 peso (adequado em relação aos pais)saudável , P9 peso (adequado em relação aos pais) Insulina 1 U/kg/dia Insulina 1 U/kg/dia Human Mixtard 20 (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark)Human Mixtard 20 (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark) HbA1c 9.9 %HbA1c 9.9 % Citogenetica e estado de Metilação do cromossomo 6q Citogenetica e estado de Metilação do cromossomo 6q

foram normaisforam normais Anticorpos anti células das ilhotasAnticorpos anti células das ilhotas Glicemia jejum dos pais > 99 mg/dl (GCK-MODY)Glicemia jejum dos pais > 99 mg/dl (GCK-MODY)


Sequenciamento do gene GCKSequenciamento do gene GCK R397L no exón 9 (M)R397L no exón 9 (M) Criança: homozigótica (MM)Criança: homozigótica (MM) Pais: heterozigóticos (NM)Pais: heterozigóticos (NM)



I

II

III

IV *

NM NM

MM

Descreveu-se um caso clínico de DNP causado Descreveu-se um caso clínico de DNP causado por mutação no GCKpor mutação no GCK

GCK é uma enzima reguladora da glicólise na GCK é uma enzima reguladora da glicólise na células células ß ß pancreáticaspancreáticas

Sensor de Glicose: ativa liberação de insulina Sensor de Glicose: ativa liberação de insulina (glicemia ~ 90 mg/dl)(glicemia ~ 90 mg/dl)

Heterozigotos GCK Heterozigotos GCK limiar de liberação da limiar de liberação da insulina (108 a 144 mg/dl)insulina (108 a 144 mg/dl)

Homozigotos GCK Homozigotos GCK limiar , proporcionalmente a limiar , proporcionalmente a severidade da mutaçãoseveridade da mutação

Mutação R397L causa redução da função da GCKMutação R397L causa redução da função da GCK


Sumário das características clínicas dos casos Sumário das características clínicas dos casos publicados de Diabetes Neonatal Permanente por publicados de Diabetes Neonatal Permanente por

GCKGCK

GCK GCK

mutationmutationBirth Wieght Birth Wieght (kg) (kg) [percentil][percentil]

IG IG (sem)(sem)

Diag Diag (dias(dias))

GlicemiGlicemia inicial a inicial (mg/dl)(mg/dl)

Peptídeo C Peptídeo C inicial inicial (pmol/L)(pmol/L)

Insulina Insulina Máxima Máxima (U/kg/d)(U/kg/d)

M210K/ M210KM210K/ M210K 1,67 [<3]1,67 [<3] 3636 11 303303 IndetectávelIndetectável 1,11,1

T228M/T228MT228M/T228M 1,65 [<3]1,65 [<3] 3838 11 713713 BaixoBaixo 1,41,4

A378V/A378VA378V/A378V 1,55 [10]1,55 [10] 3333 11 241241 IndetectávelIndetectável 0,60,6

IVS8+2/IVS8+2/IVS8+2IVS8+2

1,90 [<3]1,90 [<3] 4040 1111 10271027 -- --

IVS8+2/G264SIVS8+2/G264S 1,87 [<3]1,87 [<3] 3838 22 216216 -- 0,90,9

R397L/R397LR397L/R397L 1,76 [<3]1,76 [<3] 3636 11 265265 500500 1,01,0


Produção eficiente insulina + falha na manutenção de Produção eficiente insulina + falha na manutenção de glicemia normal = reposição total de insulina exógenaglicemia normal = reposição total de insulina exógena

GCK não é a forma mais comum de DNPGCK não é a forma mais comum de DNP Estudos demonstram que a mutação KCNJ11, gene Estudos demonstram que a mutação KCNJ11, gene

que codifica a sensibilidade ao ATP nos canais de que codifica a sensibilidade ao ATP nos canais de potássio, é a forma mais comum, e pode ser potássio, é a forma mais comum, e pode ser espontâneaespontânea

Nas seis mutações GCK associados ao DNP, foi Nas seis mutações GCK associados ao DNP, foi verificado um grau de consanguinidadeverificado um grau de consanguinidade

A identificação destas crianças é importante para o A identificação destas crianças é importante para o aconselhamento genético para as gestações futuras aconselhamento genético para as gestações futuras de pais com a forma GCK MODYde pais com a forma GCK MODY



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