Bioqumica FarmacuticaProfa. Dra. Enny Fernandes Silva
Molcula sinalizadora: Protenas, peptdeos, aminocidos, nucleotdeos, esterides, deriv. ac. graxos, gases
Clula sinalizadora
Clula alvo
Protena receptora
Comunicao entre clulas VIZINHAS
SINALIZAO CONTATO-DEPENDENTE Junes abertas (gap junction): conexes citoplasmticas entre clulas vizinhas.
Comunicao entre clulas VIZINHAS
A
B
B) Comunicao parcrina: o mediador difunde-se e age nas clulas adjacentes A) Sinalizao autcrina: o mediador age na prpria clula que o produziu
Comunicao entre clulas DISTANTES
COMUNICAO ENDCRINA: o mediador age em clulas que so alcanadas via corrente sangunea; Clula endcrina: sintetiza e secreta o mediador diretamente na corrente sangnea Clula alvo: clulas que possuem receptores hormonais cuja funo ser controlada pela ao do hormnio.
Comunicao entre clulas DISTANTES
Comunicao sinptica: o mediador que denominado neurotransmissor. Com a chegada do impulso nervoso, o NT liberado pelos terminais axnicos em uma fenda e, por meio de difuso, age na membrana das clulas ps-sippticas.
Comunicao neuro-endrcrina: o mediador (neuro-hormnio) sintetizado pelo neurnio que o libera diretamente na corrente sangunea.
Receptores:Tipo 1 Canais inicos regulados por ligantes (receptores ionotrpicos): nicotnico para a acetilcolina receptor do GABA receptor do glutamato (NMDA) Tipo 3 Receptores ligados tirosina quinase: insulina receptores para vrios fatores de crescimento
Tipo 2 Receptores lentos acoplados ao sistema de protena G: muscarnicos para a acetilcolina adrenrgicos
Tipo 4 Receptores nucleares receptores de hormnios esterides hormnio tireoideano.
Mecanismos de ao dos sinalizadores (ligantes)
1 2 3
4
Abrem ou fecham canais inicos
Ativam enzimas intracelulares
Ligam-se a protena G que aciona a abertura/fechamento de canais ou ativam enzimas intracelulares
A molcula receptora altera o citosqueleto
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Receptores associados a canais inicos
Fluxo de ons pela membrana que produz corrente eltrica; Responsveis pela transmisso rpida de sinais pelas sinapses; Exclusivo de clulas nervosas e clulas eletricamente excitveis (clulas musculares).
Receptores associados a canais inicos Papel da acetilcolina na abertura de canais na membrana de clulas musculares
Receptores associados Protena G Famlia mais numerosa de receptores de superfcie celular: centenas de membros em mamferos Receptores ativam uma classe de protena ligada membrana (protena ligadora de GTP protena G)
Receptores associados Protena G Local de ligao da molcula sinalizadora Local de ligao da protena G Alguns receptores: rodopsina, receptores olfatrios, fator de acasalamento de leveduras
Desligando as protenas G Clera Toxina da clera penetra nas clulas que revestem o intestino e modifica a subunidade de uma protena G de forma que ela perde a capacidade de hidrolizar GTP perda excessiva de Ca2+ e gua pelas clulas
Ativao das protenas G Protena receptora Protena G inativa
Coqueluche Toxina inativa a subunidade protena G
Algumas protena G ativam enzimas ligadas membranaAdenilato Ciclase
Algumas respostas celulares mediadas pelo AMP Cclico Mol. sinalizadora Tec. alvo Resposta principal Adrenalina Corao Aumento ritmo cardaco Adrenalina Msculo Degradao glicognio Adrenalina, ACTH Tecido Degradao gordura glucagon adiposo ACTH Adrenal Secreo do cortisol
Algumas protenas G regulam canais inicosBatimento cardaco nos animais A abertura dos canais inicos da clula muscular cardaca altera as propriedades eltricas da clula altera os ritmos de batimento do corao.
Exemplos: finasteride inibidor competitivo da 5a-redutase (reduo da testosterona) azidotimidina (AZT) inibidor competitivo da HIV-RT
Receptores associados a Enzimas Receptor Tirosinoquinase
Receptores Tirosinoquinase e Protenas Ras
Receptores associados a enzimas e ativao gnica
Doenas associadas com receptores de membrana Mutao pontual bloqueia ativao da protena G
Clera Adenoma de hipfise e de Tireide Vrios cnceres
Transduo de sinais 2os. Mensageiros AMPcclico IP3 e Diacilglicerol
AMPc regula ativa vrias protenas quinase.... Enzimas do metab. Energtico Diviso celular Diferenciao celular Transporte de ons Canais inicos Protenas contrteis musc. liso
Receptores Tirosina-quinase
1. Dimerizao (ligao de 2 receptores) 2. Dimerizao/Ativao da enzima 3. Adio de grupos fosfatos 4. Ativao de enzimas 5. Resposta celular
Receptores Tirosina-quinase
Receptores Intracelulares 1. Sinal passa atravs da membrana 2. Liga a protenas intracelulares 3. Resposta Celular
ASPECTOS MOLECULARES DOS MECANISMOS DE AO DAS DROGASALVOS PARA A AO DAS DROGAS Enzimas PRINCIPAIS CANAIS Canais Inicos Canais de Sdio, Receptores Farmacolgicos Potssio, Clcio e Cloreto EXEMPLOS Amlodipina (um anti-hipertensivo) Ao Bloqueia a entrada de clcio nas fibras musculares dos vasos sanguneos Efeito Impede a contrao dessas fibras musculares, causando uma vasodilatao e conseqente diminuio da presso arterial ALGUNS EFEITOS Anti-hipertensivo (bloqueio de canais de clcio), Analgsica opioidrgica (ativao de canais de potssio)
CLASSIFICAO TOPOGRFICA DOS RECEPTORES Receptores de Membrana (superficiais) Receptores Intracelulares (citoslicos ou nucleares) Receptores Pr ou Ps Sinpticos Receptores No-Sinpticos (receptores adrenrgicos do trato respiratrio)
Funes celulares alteradas pela interao FrmacoReceptor Ativao da transcrio gnica Inibio da transcrio gnica Diviso e diferenciao celulares Modulao de Canais Inicos OutrasUSE TERMOS CORRETOS Frmaco-Enzima Ativao ou Inibio Frmaco-Canal Inico Modulao (ativao ou bloqueio) Frmaco-Receptor Agonista ou Antagonista
Receptores CitoplasmticosEx: tamoxifeno antagonista de estrgeno (cncer de mama)
Farmacodinmica do SNA Transmisso colinrgica Sntese Acetilcolina (ACh) Receptores nicotnicos e muscarnicos Stios de ao de frmacos Transmisso noradrenrgica Sntese Noradrenalina (NA) Receptores -adrenrgicos e adrenrgicos Stios de ao de frmacos
Afinidade + atividade intrnseca
Agonista Agonista parcial Agonista inverso Antagonista
Sistema Nervoso Autnomo (SNA) Simptico Parassimptico Contrao e relaxamento da m. lisa; Secrees exgenas e certas secrees endcrinas; Farmacos podem: Batimentos cardacos; Neurotransmisso e Metabolismo energtico Neuromodulao Entrico Independente do SNC Simpaticomimticos Parassimpaticomimticos Simpaticolticos Parassimpaticolticos
NEUROTRANSMISSORES Aminocidos -Acido-gama-amino-butirico (GABA) -Glutamato (Glu) -Glicina (Gly) -Aspartato (Asp) Aminas - Acetilcolina (Ach) - Adrenalina - Noradrenalina - Dopamina (DA) - Serotonina (5-HT) - Histamina Purinas - Adenosina - Trifosfato de adenosina (ATP)
NEUROMODULADORES Peptideos a) gastrinas: gastrina colecistocinina b) Hormnios da neurohipofise: vasopressina ocitocina c) Opioides d) Secretinas e) Somatostatinas f) Taquicininas g) Insulinas Gases NO CO
RECEPTORES DOS NEUROTRANSMISSORES Canais inicos Ptns transmembranas Ausncia ou presena de neurotransmissor Conseqncia funcional depende de quais ons passam pelo canal Na+ Cl ** Acetilcolina e glutamato = EXCITATRIO ** Glicina ou GABA = INIBITRIO
NeurotransmissoresExcitatrios Adrenrgicos Acetilcolina Serotonina Glutamato xido Ntrico Histamina
Inibitrios GABA Opiides
hiperpolarizao despolarizao Ativao Canais Potssio (opiides) Ativao Canais Cloreto (GABA)
RECEPTORES DOS NEUROTRANSMISSORES Acoplados a ptn G Aes + lentas + duradouras + diversificadas Passos: Neurotransmissor se liga ao receptor Receptor ativa ptn G Ptn G ativa ptn efetoras Canais inicos Enzimas sintetizam o 2 mensageiro ** 2 mensageiros ativam enzimas adicionais do citosol, que regulam canais inicos e alteram o metabolismo celular Neurotransmissores podem agir diferentemente em diferentes sitios Acetilcolina (corao = hiperpolarizao; m. esqueltico = despolarizao)
RECEPTORES DOS NEUROTRANSMISSORES RECICLAGEM E DEGRADAO DOS NEUROTRANSMISSORES Neurotransmissores devem ser removidos da fenda Aminocidos e aminas recaptao por transportadores proticos degradados ou recarregados para as vesculas Acetilcolina
TRANSMISSO SINPTICA
Sinapse Colinrgica - Sntese da AcetilcolinacolinaTransportador de colina
AcCoa CAT CoA
colina ACh AChTransportador Acetilcolina
ACh
ACh
ACh
exocitose
Tecido ps-sinptico
Sinapse Colinrgica - Liberao da ACh
Ca2+PA
----++++despolarizao VOC Tecido ps-sinptico
++++
-----
Ca2+ (+)ACh ACh exocitose
ACh
Sinapse Colinrgica - Aes da Acetilcolina
Rec. Musc. ACh ACh ACh AChCorao TGI Glnds
AChAChEGnglios JNMColina + acetato
exocitose
Rec. Nicot
Colina
Sinapse Colinrgica - Aes da AcetilcolinaReceptores Muscarnicos M1 ACh PLC ACh ACh G SNC Estmago
AChDAG IP3 Ca2+
Excitao Secreo HCl
Sinapse Colinrgica - Aes da AcetilcolinaReceptores Muscarnicos M2 ACh ACh ACh Corao Pr-sinapse Gi AC AMPc Ca2+ cond.K+
ACh
Hiperpolarizao Inibio neural Inibio cardaca
Drogas que interferem com a Sntese AChcolina
(-)
HemicolnioTecido ps-sinptico
AcCoa CAT CoA
colina ACh ACh ACh
vesamicol(-)ACh
ACh
(-) Toxina Botulnica
Drogas que interferem com aes da AChAgonistas (+) Antag. (-) Musc.ACh ACh AChCorao TGI Glnds
AChAChEGnglios JNM
(-) Anticolinestersicos
Colina + acetato
Agonistas (+) Antag. (-) Nicot
Drogas que interferem com aes da AChAch (+) Carbacol (+) Atropina (-)ACh ACh AChCorao TGI Glnds
AChAChEGnglios JNM
(-) Fisiostigmina
Colina + acetato
ACh (+) Nicot (+) Curare (-)
Drogas que interferem com a Sntese AChcolina
(-)
HemicolnioTecido ps-sinptico
AcCoa CAT CoA
colina ACh ACh ACh
vesamicol(-)ACh
ACh
(-)Toxina Botulnica, Mg2+ Aminoglicosdeos
COLINRGICOS E ANTICOLINRGICOSDrogas que mimetizam os efeitos da ACh
COLINRGICOS
ANTICOLINRGICOS
Drogas que antagonizam os efeitos da ACh
Classificao das drogasMecanismo de Ao das Drogas:
DIRETO
(agonistas, antagonistas)
- Muscarnicos - Nicotnicos
INDIRETO (anticolinestersicos)
- inibidores das acetilcolinesterases
COLINRGICOS DIRETOS
Agonistas muscarnicos : 1 - steres de colina - ACh - metacolina - betanecol - carbacol 2 - alcalides - muscarina - pilocarpina
Agonistas nicotnicos : 1 - gangliomemticos -sinapse ganglionar 2 - neuromusculares - placa mioneural
Usos Clnicos dos Agonistas Muscarnicos - Glaucoma (Pilocarpina) - Esvaziamento vesical (Carbacol, Betanecol) Efeitos colaterais Mal absorvidas TGI secreo glandular vasodilatao clicas do TGI
ANTICOLINRGICOS DIRETOS
Antagonistas muscarnicos : Atropina (Atropa belladonna) Hioscina (Datura stramonium) Homatropina Metonitrato de Atropina Ipatropium Pirenzepina Tropicamida Ciclopentolato Benzexol Benztropina
Usos Clnicos dos Antagonistas Muscarnicos
Tratamento de bradicardia (atropina )
Oftlmico - dilatao pupilar
(tropicamida ciclopentolato)
Neurolgicos
- cinestose (hioscina) - Parkinsonismo (benzexol benzotropina)
Usos Clnicos dos Antagonistas Muscarnicos
Respiratrio
- tratamento asma (ipratrpio)
Gastrointestinal
ao entiespasmdica secreo gstrica (pirenzepina)
sndrome clon irritvel (diclomina)
estmulo K+
impulso ps-sinptico
NTCa2+ Na+
NT
transduo do sinal
Potencial de Ao: Fenmenos Eltricos e Inicosdespolarizao Na+ Limiar disparo neuronal Pot. membrana Ca++ Pot. Equilbrio potssio K+ Na+ K+
PPSE
repolarizao repouso
hiperpolarizao K+Tempo (mseg)
Cl-
Drogas que favorecem a despolarizao
EXCITATRIAS
Drogas que mantm a hiperpolarizao
INIBITRIAS
Antidepressivos
Farorecem a neurotransmisso serotoninrgica Farorecem a neurotransmisso GABArgica Dificultam a neurotransmisso dopaminrgicaAtivam as Vias Descendentes Inibitrias ou Bloqueiam as Vias Ascendentes da Dor (CPME)
Ansiolticos
Antipsicticos
Hipnoanalgsicos
DROGAS INDUTORAS DO SONODrogas que interfem com estes neurotransmissores/autacides induzem o sono Antagonistas H1(prometazina, difenidramina, etc)
Sono por bloqueio histaminrgico hipotalmico
Benzodiazepnicos e Barbitricos
Potencializam inibio GABA Potencializam inibio GABA Antagonizam receptores tipo NMDA/Glutamato
lcool Etlico
BARBITRICOS: mecanismo de ao
Potencializam a ao inibitria do GABA, ligando-se diretamente ao receptor GABA Alteram o transporte Sdio/Potssio Induzem depresso no-seletiva do SNC
BARBITRICOS: classificao
Ultra-rpidos(20 min)
Via: IV Uso: anestesia geral Ex.: Thionembutal (tiopental sdico)
Ao Curta(10 min a 3 horas)
Via: IV ou IM Uso: sem uso atual Ex.: Nembutal (pentabarbital sdico)
BARBITRICOS: classificao
Ao Mdia(6 a 8 horas)
Via: IM ou VO Uso: sem uso atual Ex.: Amobarbital
Ao Prolongada(at 24 horas)
Via: VO, IM, raramente IV Uso: antiepilticos anticonvulsivantes (gardenal: fenobarbital)
Estratgias para o Planejamento de Frmacos O modelo chave-fechadura
Mecanismos Gerais da Ao de Frmacos Locais de ao de frmacos: Protenas Enzimassolveis, ligados a membrana, receptores (canais inicos, receptores acopladas a protena G, receptores intracelulares) cidos nuclicos Efetores moleculares da ao de frmacos. Locais de ao de frmacos: Receptores (canais inicos ou receptores acoplados protena G): Agonista Antagonista Agonista inverso Enzimas: Inibidor irreversvel Inibidor competitivo (reversvel) Modulador alostrico Inibidor no-competitivo