1º Curso de
Antimicrobianos
da AECIHERJINTRODUÇÃO A ANTIBIÓTICOS
DRA. DEBORA OTERO
Antimicrobianos
antimicrobiano (anti+microbiano) Que extermina micróbios ou impede sua proliferação
antibiótico (anti+bio+t+ico) 1 Que tende a impedir ou inibir a vida, ou produzir a morte. 2 Relativo ou pertencente à antibiose. smBiol e Farm Substância produzida por célula viva (bactéria, mofo, levedura e outros vegetais) capaz de impedir a proliferação ou de causar a morte de germes patogênicos. Algumas dessas substâncias são também produzidas sinteticamente.
antifúngico (anti+fúngico) Que, ou o que evita a formação de fungos.
Qual a importância dos ATB?
As infecções têm sido uma das principais causas de
doença ao longo da história da humanidade.
Com a introdução dos antibióticos, este problema
tendeu a desaparecer. No entanto, os microrganismos
têm desenvolvido mecanismos de resistência que têm
contrariado os avanços alcançados no tratamento de
infecções
Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos“, 2013
Qual a importância dos ATB?
Segundo dados da Organização Mundial de Saúde
(OMS) as infecções são responsáveis por 25% das mortes
em todo o mundo e 45% em países em
desenvolvimento.
Os antibióticos correspondem a 12% de todas as prescrições ambulatoriais, sendo considerada a
segunda classe de droga mais utilizada e sendo
responsável por 20 a 50% das despesas hospitalares.
Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos“, 2013
Qual a importância dos ATB?
São os únicos agentes farmacológicos que não afetam
somente aos pacientes que os utilizam, mas também
interferem de forma significativa no ambiente hospitalar
por alteração da ecologia microbiana.
O conhecimento dos princípios gerais que norteiam o uso de antimicrobianos, assim como suas propriedades
e características, são essenciais para uma escolha
terapêutica adequada.
ANVISA, 2007
De onde vêm os ATB?
Os antibióticos foram inicialmente definidos como
substâncias químicas sintetizadas por várias espécies de
microrganismos, vegetais e animais, que dificultam o
crescimento de outros.
O advento da indústria farmacêutica facilitou a produção de antibióticos de origem semi-sintética e
sintética.
Eles são diferentes um dos outros quanto às
propriedades químicas, seus espectros e mecanismos de ação
Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos“, 2013
Ação: Bactericida x Bacteriostático
Para que os antibióticos tenham um efeito eficaz é
importante que a sua concentração, no local da
infecção, seja suficiente.
Os antibióticos podem apresentar duas funções
distintas: 1) a inibição do crescimento bacteriano através da ação bacteriostática (mantendo o mesmo
na fase estacionária), e 2) a destruição de uma
população bacteriana, por uma ação bactericida, ao
atuar em processos vitais para a célula levando à morte celular.
Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos“, 2013
Bactericida x Bacteriostático
Concentração da droga
Sensibilidade do germe
Bactericida Bacteriostático
Qual seria o ATB ideal?
O antibiótico ideal tem que ser:
Seletivo e bactericida
Alcançar rapidamente o alvo, com boa distribuição no
local de infecção
Espectro estreito (para não afetar a flora saprófita)
Baixo nível tóxico e elevados níveis terapêuticos
Poucas reações adversas (seja de toxicidade ou alergia), e
Várias vias de administração (p. ex: oral, IV IM)
Boa absorção
Não deve induzir resistências
Boa relação custo/eficácia.
Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos“, 2013
Classificação dos ATB
ß-Lactâmicos (Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenemas, Monobactans)
Quinolonas
Glicopeptídeos
Oxazolidinonas (linezolida)
Aminoglicosídeos
Macrolídeos
Lincosaminas (lincomicina e clindamicina)
Lipopeptideo (daptomicina)
Nitroimidazólicos(metronidazol)
Cloranfenicol
Sulfonamidas
Tetraciclinas
Glicilciclinas (tigeciclina)
Classificação segundo sua estrutura química:
ANVISA, 2007
Classificação dos ATB
Classificação baseada no seu mecanismo de ação:
Inibição da síntese da parede celular ;
Inibição da síntese ou dano da membrana citoplasmática;
Inibição da síntese proteica nos ribossomas;
Alterações na síntese dos ácidos nucleicos;
Alteração de metabolismos celulares.
Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos“, 2013
Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos“, 2013
Parede CelularGram positiva x Gram negativa
Parede CelularGram positiva x Gram negativa
ATB e sítio de ação
ANVISA, 2007
Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos“, 2013
Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos“, 2013
Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos“, 2013
Problemas relacionados ao uso de ATB
Diversos estudos têm demonstrado que aproximadamente
50% das prescrições médicas de antimicrobianos são feitas
de forma inadequada;
O uso excessivo destes fármacos não apenas está
associado à emergência e seleção de cepas de bactérias
resistentes, mas também a eventos adversos, elevação dos
custos e da morbi-mortalidade.
ANVISA, 2007
MortalidadeInfecções por MR Alto Custo em VIDAS!
Antibiotic Resistance Threats, CDC 2013
CID 2009; 48:1–12
Novos ATB nas últimas décadas
Finch, JAC (2007) 60, Suppl. 1, i79–i82
1968 MRSA
1989 VRE
1985 ESBL
1993 ERC
1991 BGN-NF
Novos ATB x Surgimento de RM
Como acontece a Resistência
Microbiana (RM)?
Os mecanismos de resistência podem ser intrínsecos do
microrganismo ou adquiridos por transmissão de material
genético ou mutação
No caso dos mecanismos de resistência intrínsecos
temos:
A ausência de um processo metabólico influenciável pelo
antibiótico
A existência de enzimas que apresentem a capacidade de
inativar o antibiótico
Presença de particularidades inerentes à morfologia
bacteriana
Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos“, 2013
Resistência Microbiana (RM)
A resistência adquirida acontece através de dois
grandes mecanismos: mutação num loci do
cromossoma ou transferência horizontal de genes, isto
é, por aquisição de genes de resistência anteriormente
presentes noutros microrganismos.
Os genes responsáveis pela resistência contidos em
plasmídeos, normalmente codificam enzimas que
inativam os antibióticos ou reduzem a permeabilidade
das células.
Em contraste, a resistência conferida por mutações
cromossomais envolve a modificação do alvo.
Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos“, 2013
Transferência de genes de RM
ANVISA, 2007
Mecanismos de RM
ANVISA, 2007
Bactéria Gram Negativa e
mecanismos de resistência
N Engl J Med. 2010 May 13; 362(19): 1804–1813
Então...
Já sabemos os diferentes mecanismos
de ação, e a existência da resistência
bacteriana a antibióticos
O que influencia a escolha do ATB e sua
dose?
Escolha de ATB
Os fatores que influenciam a escolha dos antimicrobianos são:
1. As características do paciente como: idade, função renal e
hepática, estado imunológico, localização do processo infeccioso,
terapia prévia com antimicrobianos, gravidez/lactação e
sensibilidade do paciente;
2. Os agentes etiológicos que envolvem a análise do antibiograma e os prováveis mecanismos de resistência;
3. As propriedades dos antimicrobianos como a farmacocinética e
a farmacodinâmica (baseando-se no MIC), mecanismo de ação,
sinergismo ou antagonismo, toxicidade, interação medicamentosa
e custos.
ANVISA, 2007
Testes de Sensibilidade Antimicrobiana (TSA)
CLSI 2012; EUCASTI.M. Gould/International Journal of Antimicrobial Agents 31 (2008) 1–9
MIC? (Concentração Inibitória Mínima)
Um microorganismo é definidocomo susceptível (S) pelo nívelde atividade antimicrobianaassociada com altas chancesde sucesso terapêutico. Ummicroorganismo é categorizadocomo susceptível aplicando-seo correto ponto de cortedetectado por um testefenotípico definido. Isso inclui aavaliação da eficácia emcenários experimentais eestudos clínicos
Clin Microbiol Infect 2012; 18: E37–E45
Por outro lado, resistência (R) édefinida como altas chances defalha terapêutica. Idealmente,pontos de corte clínicos deveriamdistinguir entre pacientes comprobabilidade ou não de respondera antibioticoterapia. Porémdeterminar pontos de corte envolveuma série de fatores, incluindoresultados clínicos de vários tipos deestudos, distribuições de MIC emcepas selvagens de várias espéciesde organismos, e aspectosantimicrobianos de dose, PK e PD.
Clin Microbiol Infect 2012; 18: E37–E45
MIC? (Concentração Inibitória Mínima)
Mas e só o MIC que influencia a
dose de antimicrobiano?
Ligação protéica, lipofílica x hidrofílica, ...
Classification of antibiotics in terms of their propensity to partition into fat or water.
McKenzie C J. Antimicrob. Chemother. 2011;66:ii25-ii31
© The Author 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: [email protected]
E Farmacocinética e
Farmacodinâmica (PK/PD)??
ANVISA, 2007
Voltando a RM....Como lidar?
Novas drogas / Novas classes
Inibidores enzimáticos
Retorno de ATB antigos
Polimixina/Colistina, Fosfomicina
Otimização dos ATBs existentes
Terapias combinadas, ajustes de doses segundo MIC e
parâmetros PK/PD
MIC, categorização (S,R) e
Exemplo de RM
INFECTOLOGISTA - CCIH
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