Aspectos da Interdisciplinaridade Aspectos da Interdisciplinaridade em Quem Quíímica Medicinal: Da mica Medicinal: Da
Descoberta ao DesenvolvimentoDescoberta ao Desenvolvimento
Carlos Alberto Manssour FragaCarlos Alberto Manssour FragaLASSBio, Universidade Federal do Rio de JaneiroLASSBio, Universidade Federal do Rio de Janeiro
[email protected]@pharma.ufrj.br
Fevereiro, 2008
“The generation of new drugs depends in large measure on activities that occur at the outset of the research-and-development process. Early research stages play a more meaninful role than in other industries, and they are the most creative steps of drug innovation cycle” Alfonso Gambardella (Science & Innovation: The US Pharmaceutical Industry During the 1980s, p. 14).
“Over the past two decades, the U.S.-funded research establishment in government, universities, and medical schools has developed and extremely efficient conveyor belt for moving the patented products and process of the “most creative steps” into the private sector…” Merrill Goozner (The $800 Million Pill: The truth behind the cost of new drugs, University California Press, London, 2004).
O Processo de Descoberta de Novos Fármacos
ParceriasPublico-Privado(PPP`s)
Indicadores de propriedade intelectual e patenteamento no Brasil nos anos 90/00
♦ O Brasil mantém uma produção científica elevada e crescente. (Institute for Scientific Information, produção científica nacional evoluiu da 28ª posição em 1991 para a 17ª posição em 2000).♦ O número de doutores e mestres triplicou entre 1989 e 1999. No entanto, essa produção não está diretamente relacionada à desempenho semelhante no campo da inovação, tal como evidencia o indicador de densidade de inventividade, que relaciona o esforço de inovação, a proteção proprietária dos resultados desse esforço e a população de um país.
♦ Em relação a alguns países, como níveis de desenvolvimento relativamente próximos, o Brasil mantém uma densidade de patentes por número de habitante bastante inferior à da África do Sul e Coréia do Sul, pouco abaixo da densidade da Argentina e superior à do México e do Chile. Além da menor densidade, o Brasil apresenta uma taxa de crescimento da densidade de inventividade inferior à do Chile e, principalmente, da Coréia do Sul.
1818 NNúúmero de Instituimero de Instituiçções que jões que jáá solicitaram patentes no Brasilsolicitaram patentes no Brasil
334334 NNúúmero de solicitamero de solicitaçções de Patentesões de Patentes
1616 NNúúmero de solicitamero de solicitaçções de Patentes no Exteriorões de Patentes no Exterior
118118 NNúúmero de Patentes Concedidas mero de Patentes Concedidas àà UniversidadesUniversidades
“Dados obtidos no mapeamento do Projeto "Estímulo à criação e consolidação de núcleos de propriedade intelectual e transferência de tecnologia em instituições de ensino e pesquisa brasileiras"
http://www.comciencia.br
Ampliação dos Gastos Privados em P&D
FÁRMACOS / “Pipeline”
Política de Desenvolvimento Tecnológico
Lei de PropriedadeIndustrial (9279/96)Promulgada (1996)Entra em Vigor (1997)
Lei de Inovação (10.973)Promulgada (2004)Entra em Vigor (2005)
Fármacos e Medicamentos passam a ser Área Estratégica da
Política Industrial de Governo
2004
Lei dos MedicamentosGenéricos (9787/99)
Tranferência de TecnologiaPúblico-Privado
COMPETITIVIDADE = CAPACIDADE DE INOVAÇÃO
“A elevada proteção do mercado doméstico e a orientação “para dentro” não incentivaram as empresas a investirem em P&D nem buscarem uma inserção diferenciada no mercado internacional, estratégia que requereria capacidade autônoma de inovação” Buainain, A. M. et al. (2002)
Gastos com P&D (Brasil): Públicos/EstataisGasto Empresas (Brasil): 0,3% PIBGasto Empresas (EUA): 2,2% PIB
www.desenvolvimento.gov.br
Investimentos em P&D e o Desenvolvimento de Novos Fármacos
• Inovação Radical• Inovação Incremental• Genéricos• Me-Too
Rick NG (2004) “Drugs: From Discovery to Approval”, Wiley, New Jersey.
InovaInovaçção e o Mercado Farmacêutico ão e o Mercado Farmacêutico MundialMundial
(ca. US$ 600 bilhões - em 2006)
$14.3$6.1$5.1$4.8$4.4$4.3$4.2$4.1$3.6$2.1
AtorvastatinaLipitor ®Pfizer
OlanzapinaZyprexa ®Eli Lilly
RisperidonaRisperdal®Johnson &Johnson
EsomeprazolaNexium ®AstraZeneca
Flucatisona +SalmeterolAdvair ®
GSK
SertralinaZoloft®Pfizer
ClopidogrelPlavix ®Bristol-MyersSquibb
PantoprazolaProtonix®WyethLansoprazolaPrevacid ®Takeda
AmlodipinaNorvasc Pfizer
InfliximabRemicade®Johnson&Johnson, Schering-PloughEtanerceptEnbrel ®Amgen, Wyeth
“Top-Selling Drugs” em 2006
Fonte: MedAdNews 200 - World's Best-Selling Medicines, MedAdNews, Julho 2007
ValsartanaDiovan®Novartis
Fármacos Inovadores: Radical ou Incremental ???
InovaInovaçção Radical vs Incremental: Definião Radical vs Incremental: Definiççõesões
“Economic success comes not from doing what others do well, but from doing what other cannot do, or cannot do as well”John Kay
►► InovaInovaçção Radical (Breakthrough ão Radical (Breakthrough Innovation)Innovation)
►► InovaInovaçção Incremental (Meão Incremental (Me--Better)Better)►► InovaInovaçção Aditiva (Meão Aditiva (Me--Too)Too)►► InovaInovaçção Complementarão Complementar
"Innovation encompasses both the development and application of a new product, process, or service. It assumes novelty in thedevice, the application, or both. Thus, innovation can include the use of an existing type of product in a new application or the development of a new device for an existing application. Innovation encompasses many activities, including scientific, technical, and market research; product, process, or service development; and manufacturing and marketing to the extent they support dissemination and application of the invention.“
US Office of Technology Assessment
InovaInovaçção Radical ão Radical vsvs Incremental: Incremental: Vantagens e DesvantagensVantagens e Desvantagens
Cohen, F. J. (2006) Nature Rev. Drug. Discov., 5, 285-194
Foco: Produtos sem Antecedentesde Performance (Nova Tecnologia)
Foco: Custo ou Melhora de Performance de Tecnologia jáExistente
Marcos Temporais do Processo de Descoberta de Fármacos
Fraga, C. A. M. & Barreiro, E. J. (2005) Química Nova 28 (Supl.), S56-S63.
Década de 70: Programa Desenvolvimento de Antagonistas-H2 (SK&F)
N
N
H
NH3+
ON
CH3
CH3
NN
H3CO N
N
N
H
NH3+
N
N
H
NH3+
CH3
Antagonistas de Receptores Histaminérgicos
Difenilidramina (Benadril, Parke Davis)
Mepiramina
Histamina (Monocátion)
Idéia Original de Black: AlquilaçãoLipofilicidade X Hidrofilicidade
4-Metilhistamina: Agonista Seletivo(Induz a secreção gástrica de ácido)
(1948) Folkow, Haeger e Kahlson: Sugerem a existência de 2 tipos de receptores sensíveis à histamina, dos quais apenas um podia ser bloqueado pelo Benadril.
(1966) Ash e Schild: Receptor H1
4 anos, >200 compostos
Nasce um Novo Fármaco: Cimetidina
Animal Preparação Estimulante ID50 (μmol/Kg)intravenoso
Histamina 1,37 Ratos Lúmen Estomacal Perfundido Pentagastrina 1,40
Histamina 0,85 Gatos Lúmen Estomacal Perfundido Pentagastrina 1,45
Histamina 1,70 Cães Lúmen Estomacal Perfundido Pentagastrina 2,00
N N
H3C
H
S
NN
NCN
CH3HH
Cimetidina
Ganellin, C. R. (1981) J. Med. Chem., 24, 913-920.
James Black Ganellin, Durant & Emmett
N
HN CH3
SNH
NH
CH3
NCN
Robin Ganellin Robin Ganellin et al.et al., 1974, 1974US 3950333 1974, 1976 US 3950333 1974, 1976 -- SK&FSK&F
Brit. J. Pharmacol. 53, 435 (1975).
CimetidinaCimetidina RanitidinaRanitidina
BBarryarry J. Price J. Price et al., et al., 1978 1978 US 4128658 1978 US 4128658 1978 -- Allen & HanburysAllen & HanburysBrit. J. Pharmacol. 66, 464 (1979)
ON
H3CS
NH
NH
CH3
N+
CH3
O
O-
Ranitidina
Cimetidina
Cimetidina (SK&F)Vendas em 1976: US$ 386 milhõesVendas em 1980: US$ 580 milhõesTop em 1983: US$ 1 bilhão
Glaxo1987: Top One
FAMOTIDINA
N
S SNH2
NH
NN
SO2NH2
H2NNH2
NIZATIDINA
N
S S CH3
HN
NH
HC
N NO2CH3
H3C
ICI
Eli-Lilly
aa
b b
Bioisosterismo
Efeitos Colaterais da CimetidinaEfeitos Colaterais da Cimetidina
Principais Efeitos Colaterais Em Homens:Crescimento de Seios (Ginecomastia)Perda da LibidoImpotência
Interações Medicamentosas com vários outros fármacos metabolizados por oxidação hepática (CYP450)
Cimetidina
-
Biossíntese de Testosterona
Sequência HeurSequência Heuríística para a Descoberta de Novas stica para a Descoberta de Novas Entidades QuEntidades Quíímicas Bioativasmicas Bioativas
@ CAMFraga2006
14
“A drug prototype is considered to be the first pure compound to have been discovered in any series of chemically or developmentally related therapeutic agents”
Sneader, W. Drug Prototypes and Their Exploitation, John Wiley-Sons, 1996.
Estruturas Privilegiadas
Fraga, C. A. M. & Barreiro, E. J. (2005) Química Nova 28 (Supl.), S56-S63.
N
H3COCOOH
CH3
O
Cl
N
OCl
H3COCOOH
CH3
N
COOH
CH3
O
Cl
H3C
FCOOH
CH3
SH3C
O
EstratEstratéégias de Modificagias de Modificaçção Molecular na ão Molecular na Gênese de AINEGênese de AINE’’s Mes Me--too e Metoo e Me--betterbetter
ZomepiracMcNeil Pharma, 1980
IndometacinaMerck Sharp&Dohme, 1965
SimplificaçãoMolecular
BioisosterismoRestrição Conformacional
Sulindaco, ClinorilMS&D 1975
1971: John Vane, descobre que o mecanismo de ação da aspirina e outros AINE’s envolve a Inibição da COX.
Shen, T. y. (1981) J. Med. Chem., 24, 1-5.Vane, J. R. (1971) Nature New Biol. 231, 232.
Impactos sobre os AINEImpactos sobre os AINE’’s de 2s de 2ªªGeraGeraçção ão
Tempo de Meia-Vida (h)AINE
Rato Macaco Homem
Fenilbutazona 6 7 72
Indometacina 4 0,3 2
Ibuprofeno 1 --- 3
Naproxeno 5 1,9 13,9
Piroxicam 16 5 45
R R'
O O
H HR R'
O O
H
H
NN
O
O
H3C
H
SN
NH
O
N
OH
CH3
OO
Ácidos EnólicosFenilbutazona
J. G. Lombardino, Pfizer, 1971
PiroxicamDose Única Diária: 20 mg
Lombardino, J. G.; Wiseman, E. (1972) J. Med. Chem. 15, 848-849.
Bioisosterismo ClBioisosterismo Cláássico: Tenoxicam e ssico: Tenoxicam e MeloxicamMeloxicam
AINE UD50/ED50
Aspirina 1,6
Fenilbutazona 1,8
Diclofenaco 3,1
Indometacina 9,2
Piroxicam 10,9
Tenoxicam 50,0
SN
NH
O
N
OH
CH3
OO
SN
NH
O
N
OH
CH3
OO
S
Bioisosterismo de Anéis
TenoxicamO. Hromatka, Roche, 1981
NH
OOH
CH3N
S
OO
S
NCH3
Bioisosterismo de Anéis
Inibidor SeletivoCOX-2 vs COX-1
Meloxicam,Boehringer, 1996
Piroxicam
O. Hromatka et al., DE 2537070 (1976)
Potencial de Ulcerogeneicidade
A Era dos Inibidores Seletivos de COXA Era dos Inibidores Seletivos de COX--22
Penning, T. D. et al. (1997) J. Med. Chem. 40, 1347.
SNH2O
O
NN
F3C
CH3
O
SCH3
O
O
O
O N
SCH3
O
O
H3C
N
SCH3
O
O
CH3
NCl
CelecoxibPfizer, 1996Top #44 (2006)
EtoricoxibMS&D
RofecoxibMS&D, 1999
ValdecoxibPfizer
X
X
CoxibCoxib’’s e a MAPK p38s e a MAPK p38
SOSA: Selective Optimization of Side ActivitiesWermuth, C. G. (2004) J. Med. Chem., 47, 1303-1314.
Silva, G. M. S.; Lima, L. M.; Fraga, C. A. M.; Sant’Anna, C. M. R.; Barreiro, E. J. (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett., 15, 3506-3509.
Estudos de Docking com a MAPK p38 α Humana
N NCF3
H3C
SO NH2
O
Celecoxib
N
Cl
N
H3C
SO CH3
O
Etoricoxib
N
HN
N
F
SCH3
O
SB-203580
Estruturas PrivilegiadasEvans, B. E. et al. (1988) J. Med. Chem., 31, 2235.
Duarte, C. D.; Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. (2007) Mini-Rev. Med. Chem., 7, 1108-1119.
Diclofenaco vs Diclofenaco vs LumiracoxibeLumiracoxibe
NHOH
ClCl
O
NHOH
FCl
OH3C
LumiracoxibPrexige, Novartis
DiclofenacoVoltaren,
Novartis
Correa, C. M.; Paula, A. F.; Silva, G. M. S.; Sant’Anna, C. M. R.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J. (2007) Lett. Drug Discov. Design, 4, 422-425.
COX-2 COX-1
Energia livre de binding (ΔG bind) e constante de inibição in vitro (Ki) experimental das isoformas COX por diclofenaco e lumiracoxib
aAtividade experimental das preparações purificadas de COX-1 ovina e da enzima humana recombinante COX-2 (Esser et al., Br. J. Pharmacol. 144, 538-550, 2005)
Compostos FlexXScore (kJ/mol) Kia (μM) FlexXScore (kJ/mol) Ki
a (μM)
Diclofenaco -25,36 0,01 -22,74 0,01
Lumiracoxib -15,21 3,2 -16,34 0,06
COX-1 COX-2
Inibidores da Enzima Inibidores da Enzima Conversora de AngiotensinaConversora de Angiotensina
N
COOHO
HS
CH3H
Acharya, K. R.; Sturrock, E. D.; Riordan, J. F.; Ehlers, M. R. W. (2003) Nature Rev. Drug Discov. 2, 891.
CaptoprilCushman & Ondetti, Squibb, 1987IC50 = 23 nM
N
COOHO
NH
HOOC
NH2
N
COOHO
NH
CH3H
EtOOC
EnalaprilMerck Sharp & Dohme
> Afinidade< Efeitos Colaterais
Restrição ConformacionalConformação Bioativa
CilazaprilRoche
LisinoprilAstra Zeneca
N
COOHO
NH
EtOOC
N
Antagonistas de Receptores AT1 de Angiotensina 2Antagonistas de Receptores AT1 de Angiotensina 2
N
N
Cl
NH
NN
N
OH
H3C
Metabólito Bioativo
N
N
NH
NN
N
H3C
O
LosartanCozaar, 1995 DuPont / MerckTop # 19 (2006)
NCOOH
H3CCH3
OH3C
N
NHN
N
Simplificação Molecular
Valsartan, 1997Diovan NovartisTop # 9 (2006)
IrbesartanAvapro, 1998 Sanofi-AventisTop # 35 (2006)
Tempo Relativo ao Lançamento do Protótipo Pioneiro
Cockcroft, J. R.; Sciberras, D. G.; Goldberg, M. R. and Ritter, J. M. (1993) J. Cardiovasc. Pharmacol. 22, 584.
H3C
CH3
O
O
HO
H
CH3
H H
H3C
O
O
NH3C
CH3
NH
O
OH
COOH
HO
H
F
FFáármacos Homoquirais: Estatinasrmacos Homoquirais: EstatinasAriens, E. J. (1993) TiPS, 14, 68.
Tempo Relativo ao Lançamento do Protótipo Pioneiro
Biossíntese de Colesterol
LovastatinaAspergillus terrensMevacor, Merck, 1987IC50 = 2,2 nMPRÓ-FÁRMACO
AtorvastatinaLipitor, PfizerTop # 1 (2006)
H3C
H3C
O
O
HO
H
CH3
H H
H3C
O
O
CH3
Grupamento Farmacofórico
SimvastatinaZocor, Merck, 1988IC50 = 0,9 nM
Grupo Hidrofóbico
Derosa G.; Salvadeo S.; Cicero, A. F. G. (2006) Curr. Op. Invest. Drugs, 7, 826-833.
A Importância do A Importância do ““SwitchSwitch”” Quiral: Quiral: Inibidores da ATPase HInibidores da ATPase H++--KK++: Esomeprazola: Esomeprazola
Olbe et al, Nat Rev Drug Discovery 2:132, 2003
Astra-Zeneca Top # 4 (2006)
NH
N
SN
OCH3
OCH3O O F
F
PantoprazolWyeth/AltanaAstra-Zeneca Top # 14 (2006)Prilosec Astra-Zeneca Top # 72 (2006)
Antidepressivos Inibidores da Antidepressivos Inibidores da RecaptaRecaptaçção de Serotoninaão de Serotonina
OHN
CH3
CF3
O
NC
NCH3
CH3
F
O
NC
NCH3
CH3
F
S
VenlafaxinaEffexor, WyethTop # 13 (2006)
Restrição Conformacional
Restrição Conformacional
FluoxetinaProzac, Eli-Lilly
Switch QuiralCitalopramCelexa, Forest
EscitalopramLexapro, ForestTop # 29 (2006)
NH
CH3
HH
Cl
Cl SertralinaZoloft, PfizerTop # 39 (2006)
Anelação
Anelação
Fantino B.; Moore, N.; Verdoux, H. et al. (2007) Int. Clin. Psychopharmacol. 22,107-115.
Terapia da Disfunção Erétil: Inibidores de PDE-V
Isozyme ZaprinastIC50 (nM)
SildenafilIC50 (nM)
PDE I 9400 260
PDE III > 100.000 65.000
PDE V 2000 3
Campbel, S. F. (2000) Clinical
Science, 99, 255.
aa
b
b
LevitraBayerTop # 191 (2006)
CialisEli-LillyTop # 112 (2006)
Tadalafil
Viagra, PfizerTop # 57 (2006)
MeMe--too too ““BiotechBiotech””
Knight D. M., et al. (1993) Mol. Immunol., 30, 1443.; Murray, K. L. et al. (1997) Ann. Pharmacother. 31, 1335.
Johnson&JohnsonTop # 6 (2006)
IgG1 humana
Fc de ReceptorSolúvel de TNFα
EtanerceptAmgenTop # 7 (2006)
TNFα
AdalimumabAbbottTop # 43 (2006)
A Importância dos MeA Importância dos Me--too como too como Alternativas TerapêuticasAlternativas Terapêuticas
O
OH
NH
CH3
CH3
O
OH
NH
CH3
CH3
OMe
O
OH
NH
CH3
CH3
NH2
O
Atenolol, ICILog P = 0,16pKa = 9,6
Lipofílico Seletivo β1
Metoprolol,Seloken, Astra-ZenecaLog P = 1,88pKa = 9,7
Lipofílico Seletivo β1
Propranolol,ICI, 1964
Lipofílico Não Seletivo β1/β2
James Black
Reconhecimento Molecular de Adrenalina e Propranolol em Receptores β
SistemaCardio-Vascular
Shin, J.; Johnson, J. A. (2007) Pharmacotherapy, 27, 874-887.
Terapia de Patologias Terapia de Patologias MultifatoriaisMultifatoriais
FFáármacos Multicomponentes: Quando 1 + rmacos Multicomponentes: Quando 1 + 1 1 ≠≠ 2 (?)2 (?)
O
CH3
F
F
HOH
H
CH3
S O
CH3O
CH3
OF
FluticasonaFlovent, GS&KTop # 84 (2006)
HO
HO
OH HN
O
SalmeterolSerevent, GS&KTop # 176 (2006)
+ =
GS&KTop # 2 (2006)> US$ 6 Bi
Keith C. T., Borisy A. A., Stockwell B. R. (2005) Nature Rev Drug Discov., 4: 1-8; Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. (2008) Curr. Drug Therapy, 3 , 1-13.
NO
OHOH
F
FEzetimibeZetia, Schering-PloughTop # 48 (2006)
O
+
HO O
OH3CH
CH3H H
H3C
O
CH3H3C
SimvastatinaZocor, MerckTop # 25 (2006)
=
NH
ClOO
O CH3O
NH2H3C
H3CO
COOHN
H3C CH3
F
NH
O OH OH
+ =Pfizer
Schering Plough& MerckTop # 47 (2006)
AmlodipinaNorvasc, PfizerTop # 5 (2006)
AtorvastatinaLipitor, PfizerTop # 1 (2006)
A EstratA Estratéégia de Hibridagia de Hibridaçção Molecularão Molecular
O
O
HCH3
H3C
H HH
CH3
O O
O
+
N
HON
H
HH2C
H3CO
ArtemisininaQuinina
Walsh, J. J. et al. (2007) Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, 3599-3602
Viegas-Junior C. Danuello A., Bolzani V. S., Barreiro E. J., Fraga C. A. M. (2007) Curr. Med. Chem.14, 1829-1852.
Tacrina,AChEi (IC50= 130 nM)Cognex, Parke Davis
Huprina YAChE i (IC50= 1,3 nM)
Huperzina AAChE i (IC50= 74 nM)Huperzia serrata
“linker”
Barril, X. et al. (1999)J. Med. Chem. 42, 3227.
Hibridação Molecular
FFáármacos Simbirmacos Simbióóticosticos
Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. (2008) Curr. Drug Therapy, 3 , 1-13.
OlanzapinaZyprexa, Eli LillyTop # 8 (2006)
RisperidonaRisperdal, J&JTop # 10 (2006)
AripiprazolaAbilify, Bristol-MyersTop # 50 (2006) Cimicoxib Cimicoxib + NO
Antitrombótico + Vasodilatador
OzagrelNifedipina
A InovaA Inovaçção no LASSBioão no LASSBio--UFRJUFRJ
@ CAMFraga2006 35
MedicinalChemistry
Organic Chemistry(Synthetic)
CHEMICAL REACTIVITY
Organic Chemistry(Computational)STRUCTURAL PROPERTIES
Pharmacology/BiochemistryBIOLOGICALPROPERTIES
Structural Design: Bioisosterism, Molecular Hybridization, Simbiosis, Chemical Intuition
Evaluation of the Bioactivity Profile:SAR, SAFIRLead-CompoundIdentification
Evaluation of the Bioactivity Profile:Lead-CompoundStructural Optimization
New Chemical Entities
“Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline, also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationships.” (IUPAC Definition – Wermuth C-G. et al., 1998)
NH
Et
O
CH3
O
OH
Exemplos de Exemplos de ““MeMe--TooToo”” de AINEde AINE’’s e Antitrombs e Antitrombóóticosticos
O
O
FCOOH
CH3
SH3C
O
SN
NH
O
N
OH
CH3
OOIsosafroxicam
Safrolaco
Safrodolaco
Safrolobano
S
HN
O O OCOOH
SafrolPiper hispidinervum
Etodolaco
Sulotrobano
O
CH3
O
OH
O
O
Sulindaco
Piroxicam
O
O S
HN
O O OCOOH
H3C
CH3
COOH
CH3
SH3C
O
O
O
SN
HNO
CH3
OO
O
O
Cl
OH
Barreiro E. J. & Fraga, C. A. M. (1999) Química Nova 22, 744-759.
σ
H 2 N
N H
O
HN
O
H O
L y sH 2 N
N H
O
L y s
S e r
NH
O
O H
Descoberta de Protótipos Antiinflamatórios Inibidores de COX-2
O
O
NH
F
SO O
CH 3
SafrosulidoSafrosulidoAS Lages, KC Silva, ALP Miranda, CAM Fraga, EJ Barreiro, Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1998, 8, 183
Rodrigues, C. R.; Veloso, M. P.; Verli, H.; Fraga, C. A. M.; Miranda, A. L. P.; Barreiro E. J. (2002) Curr. Med. Chem., 9, 849-867.
Descoberta de Novos AnticolinesterDescoberta de Novos Anticolinesteráásicos Seletivossicos Seletivos
Barreiro, E. J., Cämara, C. A., Verli, Hugo, Más, L. B., Castro, N. G., Cintra, W. M., Aaracava, Y., Rodrigues, C. R., Fraga C. A. M. (2003) J. Med. Chem. , 46, 1144 – 1152.
Compound Total Cholinesteraseb Butyrylcholinesterase SIc
Tacrine (6) 0.16 ± 0.03 (4) 0.24 ± 0.10 (2) 1.5
LASSBio-504 31.19 ± 4.23 (2)
LASSBio-505 26.71 ± 3.13 (3)
LASSBio-503 28.49 ± 0.31 (3)
LASSBio-506 32.17 ± 4.39 (2)
LASSBio-502 23.24 ± 5.30 (3)
LASSBio-501 6.39 ± 0.86 (3) 133.80 ± 14.51 (2) 20.9
LASSBio-560 6.01 ± 1.22 (3) 31.90 ± 10.09 (2) 5.3
Galanthamine (1) 3.10 ± 0.18 (2)
NN N N
H3C NH2
NN
NH2
N
LASSBio-501 LASSBio-560
Estudos de Dinâmica Molecular com a AChEDe Torpedo californica
TacrinaLASSBio-501
LASSBio-560
Descoberta de Novos ProtDescoberta de Novos Protóótipos Duais Candidatos a tipos Duais Candidatos a FFáármacos Antiasmrmacos Antiasmááticos ticos
LASSBio-341
BLTant/TXSi
Cardoso C.R, Brito FCF, Silva KCM, Miranda ALP, Fraga CAM, Barreiro EJ. (2002) Bioorg Med ChemLetters. 12, 9-12.
♦Propriedades antiinflamatórias na pleurisia induzida por carragenina, em ratos, ensaio típico para a determinação de ações anti-LT, pela medidada redução do volume de exudato pleural provocada pelos compostos ativos.
♦Propriedades TXSi foram investigadas ex-vivo no ensaio da inibição da agregaçãoplaquetária induzida por ácido araquidônico em plasma rico em plaquetas decoelhos.
Planejamento Estrutural de Novos ProtPlanejamento Estrutural de Novos Protóótipos Simbitipos Simbióóticos ticos AntiinflamatAntiinflamatóóriosrios
Lima LM, Castro P, Machado AL, Fraga CAM, Lugnier C, Moraes VLG, Barreiro EJ. (2002) Bioorg Med Chem., 10, 3067-73.
♦ Atividade anti-TNFα in vivoED50 de 2,5 mk/kg.
♦Atividade PDE-4 in vitro, mostrou um valor de IC50 daordem de 80 µM e seletividade frente a outras isoformas da enzima..
PDE-4i/Anti-TNFα
A era dos A era dos ““BlockbustersBlockbusters””
“We try never to forget that medicine is for the people. It is not for the profits. The profits follow, and if we have remembered that, they have never failed to appear. The better we have remembered that, the larger they have been.” George W Merck (Citação imediatamente posterior ao término da II Guerra Mundial, www.merck.com )
EstratEstratéégias e a Sequência do Processo de Descoberta gias e a Sequência do Processo de Descoberta e Desenvolvimento de Novos Fe Desenvolvimento de Novos Fáármacosrmacos
Pritchard, J. F.; Jurima-Romet, M.; Reimer, M. L. J.; Mortimer, E.; Rolfe, B.; Cayen, M. N. (2003) Nature
Rev. Drug Discovery 2, 542-553.
Principais Lacunas no Processo de Desenvolvimento Principais Lacunas no Processo de Desenvolvimento de Fde Fáármacosrmacos
ADMET
Scale-Up
39
30
11 105 5
05
10152025303540
Principais Razões para a Falência de Candidatos à Fármacos
PropriedadesFarmacocinéticasAusência deEficáciaToxicidade AnimalEfeitos Adversosem humanosRazões ComerciaisMiscelânea
Waterbeemd, H. & Gifford, E. (2003) Nature Rev. Drug Discovery, 2, 192-204.
Lombardino, J. G. & Lowe III, J. A. (2004) Nature Rev. Drug Discovery 3, 853-862.
Start ofPre-Development
Start ofDevelopment
Phase I Phase II Phase III
- Toxicology Supplies- Formulation Support- Pre-Clinical / Clinical Supplies
Chemical Development
- Registration Batches- Clinical Supplies- Formulation Support- Additional Toxicology
Studies
Process Development
- Validation Batches- Clinical Supplies- Ongoing Market- Requirements
Chemical Production
FDASubmission
Time
Large-Scale Synthesis Requirements for Drug
Gupton, F.; Grozinker, K. in "Burger’s Medicinal Chemistry & Drug Discovery“, Vol. 2, Abraham, D. J., Ed. (2003), Wiley-Interscience, NY.
“GLP”Controle de Qualidade/
Teor dos LotesPolimorfismoControle de ImpurezasImpacto Ambiental
FONTES IMPORTANTES DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS:
FERMENTAÇÃO
SSÍÍNTESE QUNTESE QUÍÍMICA MICA –– QUQUÍÍMICA ORGÂNICA MEDICINALMICA ORGÂNICA MEDICINAL
EXTRATOS DE ANIMAIS
FONTES BIOLÓGICAS
EXTRATOS VEGETAIS
Necessária para produzir substâncias para:
Estudos de Bancada, Caracterização do Produto, pureza
Estudos em Animaistoxicologiafarmacocinética, ADMEEficácia
Estudos Clínicos
“Scale-Up”
A importância e CaracterA importância e Caracteríísticas do sticas do ““ScaleScale--UpUp””
Uso de Processos em multi-etapas de bateladaao invés de um esquema de reação contínuo
ESTRATESTRATÉÉGIAS PARA A TOMADA DE DECISÕES NA PRODUGIAS PARA A TOMADA DE DECISÕES NA PRODUÇÇÃO DE ÃO DE ATIVOS FARMACÊUTICOS (APIATIVOS FARMACÊUTICOS (API’’s):s):
““SELECTSELECT”” SS= SAFETY= SAFETYEE= ENVIRONMENTAL= ENVIRONMENTALLL= LEGAL= LEGALEE= ECONOMIC= ECONOMICCC= CONTROL= CONTROLTT= THROUGHPUT= THROUGHPUT
Butters et al., Chem. Rev. 2006, 106, 3002-3027
Diagrama de Stoessel de ClassificaDiagrama de Stoessel de Classificaçção de Reaão de Reaçções ões CrCrííticasticas
Butters et al., Chem. Rev. 2006, 106, 3002-3027
Tp = Temperatura Normal
MSTR = Temperatura Máxima da Reação Sintética
Tb = Temperatura de Ebulição
Lee, S. A. (2001) J. Fluorine Chemistry, 109, 55-57.
““ScallingScalling--UpUp”” do Antagonistado Antagonista--H2 ICI162846H2 ICI162846Rota Sintética de Bancada Rota Sintética Industrial
(a) Dale, D. J.; Dunn, P. J.; Golightly, C.; Hughes, M. L.; Levett, P. C.; Pearce, A. K.; Searle, P. M.; Ward, G.; Wood, A. S. (2000) Org Process Res. Dev. 4, 17. (b) Dunn, P. J.; Galvin, S.; Hettenbach, K. (2004) Green Chem. 6, 43.
Preparação Industrial do Sildenafil
Taber, G. P.; Pfisterer, D. M.; Colberg, J. C. (2004) Org. Proc. Res. Dev. 8, 385-388.
Sertralina (Zoloft))
Warner, J. C.; Cannon, A. S.; Dye, K. M. (2004) Environ. Impact Assess. Rev. 24, 775-799.
Química Verde (12 Princípios Básicos):♦ Prevenir a formação de resíduos;♦ Economia atômica;♦ Planejamento de procedimentos que produzam ou usem reagentes menos agressivos ao homem e ambiente;♦ Reagentes mais seguros (Razão de eficácia/toxicidade);♦ Solventes e auxiliares mais seguros;♦ Eficiência energética;♦ Uso de matérias-primas renováveis;♦ Reduzir o número de derivados;♦ Usar catalisadores;♦ Planejamento de resíduos e subprodutos biodegradáveis;♦ Análise em tempo real para prevenção de poluição;♦ Uso de procedimentos seguros que minimizem acidentes de trabalho.
Nameroff, T. J.; Garant, R. J.; Albert, M. B. (2004) Research Policy 33, 959-974.
Adoção da Química Verde nos EUA:
Nameroff, T. J.; Garant, R. J.; Albert, M. B. (2004) Research Policy 33, 959-974.
Crescimento do Uso da Química Verde nos EUA por Setor Industrial:
Contornando Potenciais Riscos de Explosão:
Butters et al., Chem. Rev. 2006, 106, 3002-3027
UK-370,106Inibidor de MMP3
Remoção de Insumo Genotóxico:
Butters et al., Chem. Rev. 2006, 106, 3002-3027
ZD-2079Beta-3-Agonista
“GreenerRoute”
Uso de Uso de Biocatalisadores:Biocatalisadores:
Gotor, V., Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 420-426.
Principais questões de cunho LEGAL:Principais questões de cunho LEGAL:
Uso de substâncias controladas ou banidas de uso;Uso de substâncias controladas ou banidas de uso;
Uso de quantidades inaceitUso de quantidades inaceitááveis de substâncias perigosas;veis de substâncias perigosas;
Transporte de materiais perigosos;Transporte de materiais perigosos;
Uso de materiais restritos por patente;Uso de materiais restritos por patente;
Quebra de patente (Nova Patente de Processo).Quebra de patente (Nova Patente de Processo).
Butters et al., Chem. Rev. 2006, 106, 3002-3027
Controle do Processo:Controle do Processo:
Reações não-seletivas (quimio-, regio- e estereo-) e outras reações laterais que podem produzir impurezas;
Estabilidade química e propriedades físicas de cada intermediário e reagente (em particular, grupos funcionais lábeis, centros quirais, estabilidade frente ao calor, umidade e oxigênio, higroscopicidade, viscosidade e cristalinidade);
Número e eficiência de potenciais pontos de purificação na rota.
Butters et al., Chem. Rev. 2006, 106, 3002-3027
Controle de Impurezas da Fluoxetina:Controle de Impurezas da Fluoxetina:
Wirth, D. D. et al., Org. Proc. Res. Dev. 2000, 4, 513-519.
Polimorfismo:Polimorfismo:Todos os materiais cristalinos (incluindo fármacos) são
propensos a exibir polimorfismo;
“A solid crystalline phase of a given compound resulting from the possibility of at least two different arrangements of the molecules of that compound in the solid state” [McCrone (1965)]
Yu, L. et al., Org. Proc. Res. Dev. 2000, 4, 396-402.
Propriedades Físicas Alteradas:• Cor• Volume• Dureza• Morfologia• Higroscopicidade• Velocidade de
Dissolução• Solubilidade
Polimorfismo do Polimorfismo do Paracetamol:Paracetamol:
Yu, L. et al., Org. Proc. Res. Dev. 2000, 4, 396-402.
b)
I
II
Tipos de Polimorfismo:Tipos de Polimorfismo:– Polimorfismo de Empacotamento;
– Polimorfismo Conformacional;
a) Yu, L. et al., Org. Proc. Res. Dev. 2000, 4, 396-402; b) Vippagunta, S. R. et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 2001, 48, 3-26.
Porque o Polimorfismo Porque o Polimorfismo éé um Problema para a um Problema para a IndIndúústria Farmacêuticastria Farmacêutica ??– Mudanças no Volume, Dureza e Morfologia podem afetar
o processamento e o comportamento de compatação do material;– Mudanças no Ponto de Fusão and Higroscopicidade podem afetar a estabilidade da API e da formulação;– Mudanças na Solubilidade e na Velocidade de Dissolução Intrínseca provocarão reflexos na biodisponibilidade e efetarão os níveis plamáticos de API e absorção/metabolismo do fármaco.
Yu, L. et al., Org. Proc. Res. Dev. 2000, 4, 396-402.
Polimorfismo do Ritonavir:Polimorfismo do Ritonavir:
Ritonavir Norvir Abbott LaboratoriesIndicação: Inibidor de HIV Protease para o tratamento da AIDS
• Final de 1992: Descoberta nos Laboratórios Abbot. • 12/1995: Protocolada como NDA (New Drug Application). • 1/1996: Inicia-se a Produção de Lotes Comerciais • 3/1996: FDA aprova o uso do Norvir como cápsulas semisólidas de uma solução saturada de API.• Início de 1998: 18 meses após o início da produção, os lotes começam a falhar no teste de dissolução, com a substância começando a precipitar da formulação farmacêutica.
Chemburkar et al., Organic Process Research & Development. 4, (2000), 413-417.
IdentificaIdentificaçção de Polimorfos do Ritonavir:ão de Polimorfos do Ritonavir:
Chemburkar et al., Organic Process Research & Development. 4, (2000), 413-417.
DiferenDiferençças de Solubilidade entre os Polimorfos as de Solubilidade entre os Polimorfos I e II do RitonavirI e II do Ritonavir
Chemburkar et al., Organic Process Research & Development. 4, (2000), 413-417.
Produção Seletiva de Polimorfos:
“Dealing with Polymorphs is Potentially Precarious Practice and the Proper way to Play this game is with Patience andPerseverance.”
AdequaAdequaçção de Propriedades ADME: ão de Propriedades ADME: Relembrando...As principais razões para o insucesso de um Relembrando...As principais razões para o insucesso de um
novo candidato a fnovo candidato a fáármacormaco
Efficacy25%
Toxicology23%Clinical
Safety12%
PK & Formulation
10%
Portfolio & Other
30%
NNúúmero de Fmero de Fáármacos Ativos por via Oral rmacos Ativos por via Oral LanLanççados de 1937ados de 1937--1997: 1997:
Proudfoot, J. (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 1087.
Previsão de Propriedades Fisicoquímicas ‘Drug-Like’ :
Lipinksi’s ‘Rule of 5’ - from World Drug IndexAdv. Drug. Del. Revs. 1997, 23, 3
• Drug absorption is allowed when:– there are <5 H-bond donors (OHs & NHs)
– there are <10 H-bond acceptors (Os & Ns)
– the molecular weight is <500
– the Log P (1-oct/H2O) is <5
• Substrates for biological transporters are exceptions
Regra dos 5: Comparação de Diferentes Bancos de Dados
LipinskiWDI
WenlockPDR
ViethFDA
ProudfootAll Synthetic
n 594 1193 1791
Mean Mol Wt90th percentile 500
337473
344475
333469
Mean LogP90th percentile 5
2.55.5
2.35.2
2.54.8
Mean O+N90th percentile 10
4.98
5.59
5.19
Mean OH+NH90th percentile 5
2.14
1.83
1.53
• De acordo em 4 estudos com diferentes Bancos de Dados e Propriedades Calculadas (LogP, donors, acceptors)
• Doador de ligação-H (OH+NH) variou mais que na Regra dos 5– 2.8% tem Mol Wt >500 & OH+NH >2– 2.7% tem Mol Wt >400, LogP >4 & OH+NH >1
Lipinksi et al, Adv. Drug. Del. Rev. 1997, 23, 3; Wenlock et al, J. Med. Chem. 2003, 46, 1250; Vieth et al, J. Med. Chem. 2004, 47, 224; Proudfoot, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1087
FFáármacos Ativos Por Via Oral (n=2137) & a rmacos Ativos Por Via Oral (n=2137) & a Regra dos 5Regra dos 5
050
100150200250300350400450500
150 200 250 300 350 400 450 500 550 600 MoreMol Wt
No.
of D
rugs
0
50
100
150
200
250
300
350
400
-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 MorecLogP
No.
of D
rugs
0
50
100
150
200
250
300
350
400
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 MoreO+N
No.
of D
rugs
0
100
200
300
400
500
600
700
0 1 2 3 4 5 6 MoreOH+NH
No.
of D
rugs
Wenlock et al, J. Med. Chem. 2003, 46, 1250; Vieth et al, J. Med. Chem. 2004, 47, 224; Proudfoot, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1087
Exemplo Ilustrativo: Exemplo Ilustrativo: Inibidores de ReninaInibidores de Renina
0
5
10
15
20
25
100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100
Molecular Weight
% C
ompo
unds
Oral DrugsRenin Inhibitors
EsforEsforçço Macio Maciçço nas Principais o nas Principais ““BigBig--FarmasFarmas”” entre 1980s & entre 1980s & 1990s1990s
Nenhum inibidor de renina conseguiu entrar em Fase IINenhum inibidor de renina conseguiu entrar em Fase II
Falha devido a baixa biodisponibilidade e custo elevado Falha devido a baixa biodisponibilidade e custo elevado (padrão peptidico)(padrão peptidico)
NH
OH
ONH
O
SO
O
OH
NH
N
Ro 42-5892Inibidor de Renina Típico
Falhou na Fase de DesenvolvimentoMol
Wt = 645
NH
N MeMe
ONH
O
ZolmitriptanAgonista de Receptores 5-HT1D
Ativo por via oralComercializado para Tratamento
da EnxaquecaMol Wt = 287
Exemplos de Desenvolvimento de Novos Fármacos: Inibidores de
Renina vs. Agonistas de Receptores de Serotonina
Grupos ToxicofGrupos Toxicofóóricos ricos –– Exemplos a serem Exemplos a serem evitados em Compostos Protevitados em Compostos Protóótipostipos
X
RR
RSR
O
R XOR
O
O
R R
OR
NH
NH
R RNH
OR
RNH
SR
RS
SR
R XR R
X
X
N Halogen
Eletrófilos & Espécies Reativas Quimicamente
Possíveis Mutagênicos Frequetemente tóxicos
NH2 NHCOR NO2
poly Cl
R
Blake, Medicinal Chemistry, 2005, 1, 6495
100 200 300 400 500 600Mol Wt
Number ofcompounds
Oraldrugs
EarlyNon-drug-like
Library
‘Lead-like’Library
Teague et al (1999) Angew. Chem. Int. Ed., 38, 3743.
OtimizaOtimizaçção Estrutural de Protão Estrutural de Protóótipos tipos Bioativos: Bioativos: Complexidade (?)Complexidade (?)
Fases de Triagem ClFases de Triagem Clíínicanica
Lombardino, J. G. & Lowe III, J. A. (2004) Nature Rev. Drug Discovery 3, 853-862.
InstalaInstalaçção de cadeia produtiva para o desenvolvimento ão de cadeia produtiva para o desenvolvimento de fde fáármacos e farmoqurmacos e farmoquíímicos no Brasil:micos no Brasil:
Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. (2005) Química Nova (Supl) 28, S56-S63.
““It is not the strongest of the species It is not the strongest of the species that survives, nor the most intelligent that survives, nor the most intelligent that survives. It is the one that is most that survives. It is the one that is most adaptable to changeadaptable to change””. .
Charles Darwin
AgradecimentosAgradecimentosÀ Comissão Organizadora da XIV Escola de Verão em Química Farmacêutica e Medicinal
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