Qumica Orgnica 2 Compostos Heterocclicos
Recife, 2011
COMPOSTOS HETEROCCLICOS So compostos cclicos nos quais, um ou mais tomos de carbono do anel so substitudos por outro tomo (um heterotomo). Existem ao estado Natural:O O NH N H Uracila O N H Timidina O N N N NH NH2 NH O NH2 N N H Citosina O
cidos NuclicosN N Pirimidina
se s Ba
p
di c irim
as
Ba
se s
P ric
as
NH2 N N N Adenina N
Guanina
Frmacos Heterocclicos
Oxaprozin: Pharmacological classification: COX-2-inhibitor Therapeutic category: Anti-inflammatory agent (antiphlogistic) Is used in the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis, polyarthritis and spondylitis anklyosans.
Meloxicam: Pharmacological classification: Cyclooxygenase (COX) inhibitor Therapeutic category: Anti-inflammatory agent (antiphlogistic
Benzylpenicillin Pharmacological classification: parenterales Penicillin Therapeutic category: Antibiotic
Cefdinir Pharmacological classification: Cephalosporin (3rd generation) Therapeutic category: Antibiotic
Frmacos Heterocclicos
Trapidil: Pharmacological classification: Coronary vasodilatator Therapeutic category: Cardiac stimulant
Mitomycin : Pharmacological classification: DNA synthesis inhibitor Therapeutic category: Cytostatic and antineoplastic agent
Isoniazide: Pharmacological classification: Isoniazide is transformed into isonicotinacid and installed in NAD instead of nicotinacid. Thus it interferes with the nucleiacid-mycolacidsynthesis Therapeutic category: Antitubercular agent
Pharmacological classification: Antimetabolite Therapeutic category: Antibiotic
Alcalides Indlicos
Derivados do Triptofano
Neurotransmissor, Estimulante de nervos e msculos
Pesquisas com Anis Heterocclicosatividade antiinflamatriaN N O
OxadiazisO NH CH R C O NH2
Atividade antitumoralR P-NH-CH-CO-NH NH N S
TiazisO
Ftalimida e TiazolO O N CH C NH NH O R1 N O SO O
Ncleo BenzodioxolH N O NO2 O C C4H8 NH2 NH Boc
O O 2N O N N R NH2
O O NH CO NHCH NHBoc
Furano: atividade antimicrobiana e antichagsica
CH2-C6H5
HETEROCCLICOS AROMTICOS Possuem a estabilidade dos aromticos4 5 6 3 4 5 3 2 1
N 1
2
N H
O Furano
S Tiofeno
Piridina
Pirrol
* A piridina est relacionada com o benzeno. O pirrol, furano e tiofeno com o nion ciclopentadienila.
H nion ciclopentadienila
Aromaticidade2 eltrons Eltrons no envolvidos com o sistema
N N O 2 eltrons 2 eltrons N H N H 2 eltrons 2 eltrons
2 eltrons X O 2 eltrons
2 eltrons Eltrons no envolvidos com o sistema
S
SUBSTITUIO ELETROFLICA NO PIRROL, TIOFENO E FURANO Regioseletividade de substituio Ataque preferencial em C-2: Maior deslocalisao da carga positiva, ction mais estvel, trs formas de ressonncia;
Ataque em C-3: Carga positiva deslocalizada sobre dois tomos, carboction menos estvel, formado lentamente; duas formas de ressonncia
4
3
2
Sistema de Numerao
5
X1
SNTESE DO TIOFENO E DERIVADOS METODO DE PAAL-KNORRH HO H+ O Ph H2S O Ph H S+ H O+
H H O+ Ph SH O - H2O
Ph SH O
H
+
Ph S O
Ph+
S H
O
Reao entre sulfeto de hidrognio (H2S) e um composto 1,4-dicarbonilado, em meio cido.
H OH Ph S+ H H+
H OH+
- H2O Ph S
2-fenil-5metiltiofeno
Ph
S
2-fenil-5-m etil-tiofeno
SNTESE DO FURANO E DERIVADOS METODO DE PAAL-KNORRH+ Ph H PhH O Ph+
H Ph Ph H+
Ph
O O
O+ O H-H+
Ph
O O H
H
Ph
O H
O+ H
Ph
O
Ph
H H OH Ph O Ph Ph+
A simples desidratao de um composto 1,4dicarbonilado, em meio cido.
- H2O
O
Ph
2 -d n ra o ,5 ife il-fu n
SNTESE DO PIRROL E DERIVADOS METODO DE PAAL-KNORRHO O NH3 - H2O H NH2 H OH N H H+ +
H H O+ N+ H H O NH2 O
O
H
+
H
O
N H
O
Reao entre a amnia e um composto 1,4dicarbonilado, em meio cido
- H2O N H Dimetilpirrol
PIRIDINA Estrutura e Sistema de Numerao4 5 6 3 2 1
N
Qumica: Lquido polar, solvel em gua e solventes orgnicos. Derivado do benzeno por substituio de um grupo CH por um nitrognio. Os eltrons livres do N no participam do sexteto aromtico.
Reatividade da Piridina Possui propriedades bsicas. Praticamente inerte substituio eletroflica; o Nitrognio pode agir como nuclefilo:
H+ N H N
RX N R
Derivados da Piridina
N H
Correspondente no aromtico
Piperidina
Piridinas da Natureza
HNO3 N N CH3 N
COOH
Nicotina ( do tabaco)
cido Nicotnico (Niacina)
Piridinas da NaturezaCH2OH HO H3C N Piridoxina CH2OH N+ R Nicotinamida quaternria NAD CONH2 H N CH2CH2CH3 Coniina (Componente venenoso da cicuta)
N
CH3 H O C CH N
CH3 O C
O CH2OH Atropina Alcalide do tropano (atropa belladonna)
H Cocana (da coca)
O
SUBSTITUIO ELETROFLICA NA PIRIDINA
Ataque em C2 e C4: produz um ction intermedirio com a carga parcial positiva no N (tomo eletronegativo) Ataque preferencial em C3: Nenhuma carga positiva no N.
Ataque em C2 N H
NO 2 N NO 2
NO 2 H NO 2 H N N NO 2 H N
NO 2 H NO 2 H
Ataque em C3 N H Ataque em C4 N
H NO 2 H
NO 2
N
N
Rendimento fraco
INDOL Estrutura e Sistema de Numerao:
4 5 6 7
3
2
N H
1
Qumica: Cristais incolores de odor forte. Assim como no pirrol, o par de eltrons livres do N, participa do sistema aromtico. Assim como o pirrol, quase neutro. * Possui um anel benznico fundido nas posies e de um pirrol.
Derivados do Indol de Interesse Biolgico
Alcalides IndlicosN H3CO N O Estricnina (Veneno) O N H H3COOC OCH3 Reserpina (Tranquilizante) OCO
N OCH3 OCH3 OCH3
Drogas AlucingenasO X NMe
OH CH2 CH2N(CH3)2 N
N H X=OH cido Lisrgico X= NEt2 LSD (dietilamina do cido lisrgico)
H Psilocina 4-Hidroxi-N,N-dimetil-triptamina
Frmacos antiinflamatrios
H3CO N O
CO2H CH3 N O CO2H CH CH3
I ndoprofeno I ndometacinaCl
Derivados do TriptofanoNH2 CH2 N H Triptofano CH COOH Oxidao Biolgica HO N H 5-Hidroxi-triptofano HO N H Serotonina 5-Hidroxi-Triptamina (5-HT) CH2 CH2NH2 CH2 CH COOH -CO2 NH2
NH2 COOH N H N H
COOH
Triptofano
c. Indol-3-actico (Auxina) Hormnio de crescimentoem plantas
SUBSTITUO ELETROFLICA NOS INDISE+ Ataque em C -3 N H N H+
E H -H
+
E
N H
Ataque em C -2
H N H E+ N H E
-H
N H
E
Ataque preferencial em C-3: Stio de mais alta densidade eletrnica do ciclo; Ataque em C-2: rompe a aromaticidade do anel, intermedirio de alta energia [ ], formado lentamente.
Sistemas aparentados ao Indol (benzo-fusionados)
S Benzotiofeno Representante biologicamente ativo:H3CO
O Benzofurano
O5-Metoxibenzofurano(Bactericida)
SNTESE DE INDIS - SNTESE DE FISCHER Reao entre uma fenilhidrazina com um aldedo ou cetona, em meio cido. A fenilhidrazona resultante, sofre substituo eletroflica interna. A primeira etapa consiste no equilbrio cido cido catalisado entre a hidrazona e a hidrazina etilnica. A etapa seguinte uma reao eletrocclica concertada com quebra da ligao N-N e formao de C-C. A imina resultante se rearomatiza por tautomerizao na anilina correspondente. A eliminao cido catalizada de amonaco produz o indol correspondente.
SNTESE DE INDIS - SNTESE DE FISCHER
OH
H CH3
+
Reao entre uma fenilhidrazina com um aldedo ou cetona, em meio cido. A fenilhidrazona resultante, sofre substituo eletroflica interna, com quebra da ligao N-N e formao de CC.
O + NH NH2
H+ NH NH H
CH3
H N H N H
H C C H CH3NH H+ N
H CH3 - H2O CH3 NH N H
OH CH3 CH3
+
- H+H CH2 NH NH CH3 N H NH NH2 H+ NH H+ +
H
H
- NH 3N H 2-Metil-indol N H
+
NH3
N H
NH2 H+