NARA MICHELLE DE ARAÚJO EVANGELISTA
Avaliação do perfil metacarpofalangeano em pacientes com
Síndrome de Noonan.
SÃO PAULO
2012
Dissertação apresentada ao Curso de Pós-Graduação
Da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa
De São Paulo para a obtenção do Título de Mestre
em Medicina
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NARA MICHELLE DE ARAÚJO EVANGELISTA
Avaliação do perfil metacarpofalangeano em pacientes com
Síndrome de Noonan.
SÃO PAULO
2012
Dissertação apresentada ao Curso de Pós-Graduação Da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa De São Paulo para a obtenção do Título de Mestre em Medicina Área de concentração: Ciências da Saúde Orientadora: Profa. Dra. Cristiane Kochi
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FICHA CATALOGRÁFICA
Preparada pela Biblioteca Central da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Evangelista, Nara Michelle de Araujo Avaliação do perfil metacarpofalangeano em pacientes com síndrome de Noonan./ Nara Michelle de Araujo Evangelista. São Paulo, 2012.
Dissertação de Mestrado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo – Curso de Pós-Graduação em Ciências da Saúde.
Área de Concentração: Ciências da Saúde Orientador: Cristiane Kochi
1. Síndrome de Noonan 2. Ossos da mão
BC-FCMSCSP/51-12
DEDICATÓRIA
Dedico essa dissertação ao meu pai João Evangelista Neto que sempre me
incentivou a estudar em todos os momentos da minha vida, sendo um verdadeiro
exemplo para mim.
DEDICATÓRIA
Dedico ainda ao Fábio Frasson Giusti que esteve presente nos momentos mais
difíceis da execução do trabalho, cedendo-me um tempo que era seu. Além de toda
a ajuda e compreensão, enfim por todo o seu apoio.
AGRADECIMENTOS
À Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo e à
Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, e a todos os professores
do curso de Mestrado pela competência, pela qualidade do curso e por todo o
conhecimento proporcionado.
À CAPES pela iniciativa de investir no aprimoramento intelectual para a
comunidade universitária.
Á minha orientadora, Professora Dra. Cristiane Kochi, por todo o exemplo,
apoio, ensinamentos e compreensão.
Agradeço à minha mãe Neuraci A. Evangelista por ter me educado e me feito
tornar a pessoa que hoje sou.
Agradeço à Ana Cecília Evangelista, minha amiga e segunda mãe, pelo
complemento de minha criação.
Ao meu tio Mauro Gleisson pela ajuda imensurável.
Aos meus sogros Sr. Jose Roberto Giusti e Sra. Eletra Frasson por me
acolherem como filha.
Ao acadêmico Márcio Dias pelo auxílio como segundo observador nesse
trabalho.
À equipe do Hospital das Clínicas, em especial ao Dr. Alexander Jorge e a
Dra Alexsandra Malaquias, pelo acolhimento e atenção a mim dispensados durante
minhas idas ao Laboratório de Hormônios.
Ao ambulatório de Endocrinologia Pediátrica da Santa Casa de São Paulo,
em nome de todos os preceptores e residentes, pela ajuda durante a condução do
estudo.
E em especial, a Deus pelo dom da vida.
ABREVIATURAS E SÍMBOLOS
PTPN11: Protein tyrosinephosphatase non-receptor 11
SCHOC2: Supressor of clear, C. Elegans, homolog of
ERK: mitogen-activated quinase
MEK: mitogen-activated quinase quinase
MEK1 (MAP2K1)-:mitogen-activated protein kinase kinase 1
SOS1: son of sevenless homolog 1
KRAS: Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog
BRAF: V-RAF murine sarcoma viral oncogene homolog B1
RAF: murine sarcoma viral oncogene homolog
RAF1: murine leukemiaviral oncogene homolog 1
RAS- rat sarcoma viral oncogene homolog
MAPK- mitogen-activated protein kinase
SHP-2- Src Homology region-2 domain Phosphatase 2
SHC: sinaling and transforming protein containing Src homology 2 e 3 (SH2 e SH3)
domains
GRB2: growth factor receptor-bound protein
GH: hormônio de crescimento
PTP- protein tyrosine phosphatase
SN- síndrome de Noonan
LEOPARD- Lentíginos múltiplos, anormalidades Eletrocardiográficas de condução,
hipertelorismo Ocular, estenose Pulmonar, Anormalidades de genitália, Retardo de
crescimento, surdez – Deafness.
CFC- síndrome Cárdio-facial-cutânea
SC- síndrome de Costello
NF1- Neurofibromatose tipo 1
TH: target- height – estatura – alvo
IGF-1: Insulin-like Growth Factor – 1
IGFBP-3: Insulin-like growth Facctor Binding Protein – 3
Dp: desvio-padrão
IMC: índice de massa corporal
MT1: metacarpo1, MT2:metacarpo 2, MT3:metacarpo 3, MT4:metacarpo 4,
MT5:metacarpo 5
M2: falange média 2, M3: média 3, M4: média 4, M5: média 5
P1: falange proximal1, P2:proximal 2, P3:proximal 3, P4:proximal 4, P5:proximal 5
D1: falange distal 1, D2:distal 2, D3:distal 3, D4:distal 4, D5:distal 5
PMF: perfil metacarpofalangeano
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ................................................................................................. 1
1.1 Revisao da Literatura ....................................................................................... 2
1.1.1 Diagnóstico da síndrome de Noonan ........................................................... 6
1.1.2 Perfil metacarpofalangeano ....................................................................... 11
2. OBJETIVOS ................................................................................................... 14
3. CASUÍSTICA E MÉTODOS ............................................................................ 15
4. RESULTADOS ............................................................................................... 20
5. DISCUSSÃO .................................................................................................. 29
6. CONCLUSÕES .............................................................................................. 32
7. ANEXOS ......................................................................................................... 33
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................... 39
RESUMO ........................................................................................................ 43
ABSTRACT .................................................................................................... 44
APÊNDICES ................................................................................................... 45
ÍNDICE DE TABELAS
Tabela 1. Critérios diagnósticos para síndrome de Noonan ....................................... 7
Tabela 2. Características clínicas dos pacientes com síndrome de Noonan
selecionados para o estudo ...................................................................................... 16
Tabela 3. Comparação dos escores z de estatura-alvo (TH), de IMC e de estatura,
idades cronológica e óssea entre os grupos de indivíduos com síndrome de Noonan
e controle................................................................................................................... 21
Tabela 4. Descrição dos escores z dos perfis metacarpofalangeanos (PMF) nos
indivíduos com síndrome de Noonan e nos indivíduos do grupo controle ................ 23
Tabela 5. Média e mediana do índice de variabilidade do perfil metacarpofalangeano
nos indivíduos com síndrome de Noonan e dos sujeitos do grupo controle com baixa
estatura idiopática ..................................................................................................... 26
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1. Via de sinalização RAS/MAPK .................................................................... 9
Figura 2. Média do PMF nos indivíduos com SN e nos controles com baixa estatura
idiopática ................................................................................................................... 22
Figura 3. Comparação entre as medianas dos escores z do perfil
metacarpofalangeano ................................................................................................ 24
Figura 4. Correlação entre o escore z de estatura e a média do escore z do perfil
metacarpofalangeano nos indivíduos com síndrome de Noonan .............................. 25
Figura 5. Correlação entre a idade cronológica e a média do escore z do perfil
metacarpofalangeano nos indivíduos com síndrome de Noonan .............................. 26
Figura 6. Índice de variabilidade do perfil metacarpofalangeano nos indivíduos com
síndrome de Noonan e controles com baixa estatura idiopática ............................... 27
Figura 7. Histograma da análise discriminante entre os indivíduos com SN e
controle. .................................................................................................................... 28
ÍNDICE DE ANEXOS
Anexo 1. Protocolo Noonan....................................................................................... 33
Anexo 2. Dados clínicos dos indivíduos com síndrome de Noonan .......................... 34
Anexo 3. Dados clínicos e laboratoriais dos indivíduos com síndrome de Noonan... 35
Anexo 4. Medidas dos escores z dos ossos da mão dos indivíduos com síndrome de
Noonan ...................................................................................................................... 36
Anexo 5. Dados clínicos e laboratoriais dos controles .............................................. 37
Anexo 6. Medidas dos escores z dos ossos da mão dos controles .......................... 38
ÍNDICE DE APÊNDICES
Apêndice 1. Carta de Aprovação do Comitê de ética em Pesquisa .......................... 45
Apêndice 2. Termo de consentimento Livre e Esclarecido ........................................ 46
1
1. INTRODUÇÃO
A síndrome de Noonan é uma doença congênita autossômica dominante
descrita inicialmente em 1968. Ocorre numa frequência estimada de 1:1000 –
1:2500 nascidos-vivos, afetando igualmente ambos os sexos (1). Caracteriza-se
principalmente por baixa estatura, face típica e anomalias cardíacas congênitas. A
baixa estatura é uma característica marcante dessa síndrome, com escore de
desvio-padrão da altura final (z da estatura final) de - 2,5 para o sexo masculino e de
- 2,1 para o sexo feminino (2).
O diagnóstico clínico da síndrome de Noonan é clínico, baseado em um
sistema de pontuação, com critérios maiores e menores, proposto por Van de Burgt
em 1994 (3). Portanto, não há exame laboratorial para confirmação diagnóstica.
A mão é uma estrutura anatômica complexa e seus componentes ósseos são
suscetíveis a milhares de possíveis combinações de alterações no comprimento e
largura dos ossos (4). A análise do perfil metacarpofalangeano é um método de
avaliação do comprimento relativo dos ossos da mão. O comprimento de cada osso
é dado em escores z (o número de desvios-padrão que cada osso varia da média
para idade e sexo correspondentes) (5). É usado desde 1972 no auxílio diagnóstico
de malformações congênitas e displasias ósseas (4). Essa técnica é útil
particularmente em desordens com anormalidades morfológicas sutis. O método é
usado em cerca de 100 doenças, incluindo síndrome de Robinow, displasia
diastrófica, síndrome de Sotos, acrodisostose, síndromes de Williams, X-frágil, Rett,
Marfan, Prader-Willi entre outras (6-10).
Devido à variabilidade fenotípica, o reconhecimento precoce dos indivíduos
com síndrome de Noonan pode ser difícil. Assim, métodos quantitativos baseados
em medidas radiográficas poderiam ser úteis na identificação de indivíduos com esta
síndrome ou sem história familiar positiva.
2
1.1 REVISÃO DA LITERATURA
A síndrome de Noonan (SN, OMIM 163950) foi descrita inicialmente em 1968
por Jaqueline Noonan, cardiologista infantil, que relatou pacientes com estenose
pulmonar associada à baixa estatura, dismorfismo facial e retardo mental moderado
como uma entidade separada (11). Ocorre numa frequência estimada de 1:1000 –
1:2500 nascidos-vivos, afetando igualmente ambos os sexos (1).
A síndrome de Noonan tem herança autossômica dominante. Embora muitos
indivíduos tenham mutação de novo, pais afetados ocorrem em 30% a 75% das
famílias (12). São raros os casos de consanguinidade descritos (13).
As manifestações clínicas da síndrome de Noonan incluem aparência
dismórfica, defeitos cardíacos congênitos ou miocardiopatia hipertrófica, pescoço
alado, crescimento pós-natal reduzido, criptorquismo, anormalidades oculares, e
anomalias esqueléticas como deformidades torácicas, cúbito valgo e defeitos
vertebrais. Outras características relativamente comuns são diáteses hemorrágicas,
anomalias ectodérmicas, displasias linfáticas e deficiências cognitivas variáveis. O
diagnóstico é feito por exame clínico (14-16).
A variabilidade clínica é marcada e o fenótipo se torna menos característico
com o aumento da idade. Assim, devido a essas razões e às sobreposições clínicas
com outras desordens relacionadas, estabelecer o diagnóstico de síndrome de
Noonan é difícil, principalmente na vida adulta (14-17).
A face típica é caracterizada por sua forma triangular, hipertelorismo ocular,
ptose palpebral, fissura palpebral externa desviada para baixo, implantação baixa e
rotação incompleta do pavilhão auricular, com espessamento da hélice auricular,
micrognatia e pescoço curto ou alado. Essas alterações podem estar presentes
desde o nascimento. O contorno facial se torna mais triangular com a idade e na
infância a face tem aparência frequentemente grosseira, com olhos proeminentes e
ptose uni ou bilateral, lábios espessos com prega nasolabial saliente. Na
adolescência e adulto jovem, os olhos são pouco ressaltados e o pescoço parece
3
menos curto. Algumas vezes, o trapézio alado fica mais evidente devido ao
crescimento do pescoço. Adultos com síndrome de Noonan apresentam pregas
nasolabiais acentuadas, implantação anterior do cabelo alta, rugas faciais
principalmente na fronte que podem cobrir a pálpebra (14, 16-19).
A baixa estatura proporcionada de início pós-natal é bem reconhecida como
um dos principais sinais clínicos e está presente em cerca de 70% a 83% dos casos
na síndrome de Noonan (14, 19, 20). No entanto, alguns sujeitos afetados têm
estatura normal (17). O crescimento intrauterino pode estar comprometido em alguns
casos, sendo que esses recém-nascidos terão seu comprimento ao nascimento
abaixo de -2 desvios-padrão (21). Durante a infância o crescimento permanece
cerca de -3 desvios-padrão abaixo da média até cerca de 12 anos nos meninos e 10
anos nas meninas. Após isso, há um declínio devido ao atraso puberal. Em paralelo,
após os quatro anos de idade, a idade óssea tende a retardar por volta de dois anos
e o estirão puberal ocorre com um atraso de dois anos e é reduzido. A estatura
média em adultos é de 162,5 cm no sexo masculino e 152,7 no feminino (2, 22). Em
estudo realizado na população brasileira, em pacientes com mutações identificadas,
a altura final foi de 157,8 (+- 9,2 cm) no sexo masculino e de 147,9 (+- 7,0 cm) no
sexo feminino, correspondendo a um escore z de altura de -2,3 e -2,2 para os
brasileiros adultos saudáveis do sexo masculino e feminino, respectivamente (23).
Os defeitos cardíacos congênitos são observados em 62% a 90% dos
pacientes na maioria das casuísticas. A estenose valvar pulmonar é a lesão cardíaca
mais comum na síndrome de Noonan, presente em 54% dos pacientes, seguida de
miocardiopatia hipertrófica e defeitos do septo atrial, ambos presentes em 18% dos
pacientes. Também são comuns os defeitos do septo ventricular (11%), a
insuficiência mitral (6%), a coarctação da aorta (4%), a estenose aórtica (4%) e a
persistência do canal arterial (24). Recém-nascidos e crianças suspeitas de
síndrome de Noonan necessitam de uma avaliação cardíaca cuidadosa, incluindo
um ecocardiograma. Uma avaliação cardíaca na primeira infância não exclui a
possibilidade de uma criança afetada desenvolver posteriormente um grau severo de
miocardiopatia hipertrófica ainda no período da infância, o que mostra a importância
de avaliações periódicas (15).
4
As deformidades torácicas características consistem em pectus carinatum
superiormente e excavatum inferiormente. Essas anormalidades do esterno estão
presentes em 70% a 95% dos casos. O tórax é largo e há hipertelorismo mamário.
Cerca de 10% a 15% dos pacientes desenvolvem escoliose. Outras anormalidades
incluem cúbito valgo (50%), clinobraquidactilia (30%), sinostose radioulnar,
hiperextensibilidade articular e pé equino (15, 16, 18).
O criptorquismo uni ou bilateral é frequentemente observado, e acomete
cerca de 50% dos meninos com síndrome de Noonan (14, 16, 20), o que,
provavelmente, explica o comprometimento da fertilidade masculina.. No entanto,
Marcos et al., em 2008, documentaram a disfunção das células de Sertolli nos
homens com testículos tópicos, com concentrações anormais de hormônio
foliculoestimulante e inibina B, sugerindo que o criptorquismo não é o único fator
contribuinte para a falha na função testicular na síndrome de Noonan (25).
As malformações renais acometem cerca de 10% dos casos e geralmente
são poucos significantes. Rim único, dilatação da pelve renal e duplicação do
sistema coletor também são relatados (16, 17).
As desordens hemorrágicas ocorrem em cerca de 30% a 65% dos indivíduos
com a síndrome. Embora alguns sintomas sejam sutis, como equimoses, epistaxe ou
metrorragia, os sangramentos nos procedimentos cirúrgicos podem ser
significativos. Alterações hematológicas como deficiência de fatores VIII, XI e XII,
trombocitopenia e defeitos na função plaquetária ocorrem em cerca de 20% dos
casos (15-17, 20). Esses fatores precisam ser levados em conta quando as crianças
afetadas submetem-se a cirurgias, como valvuloplastia ou orquidopexia, no sentido
de prevenir complicações hemorrágicas (15). A desordem mieloproliferativa
associada à síndrome de Noonan é caracterizada por leucocitose com monocitose,
trombocitopenia e hepatoesplenomegalia. Embora o quadro clínico seja semelhante
à leucemia mielomonocítica juvenil, as crianças com síndrome de Noonan e
desordem mieloproliferativa parecem ter um prognóstico favorável (17).
5
O sistema linfático tem desenvolvimento anormal na síndrome de Noonan,
embora a persistência do linfedema ao nascimento seja menos frequente do que na
síndrome de Turner (15). Displasia, hipoplasia ou aplasia de vasos linfáticos são
achados comuns em cerca de 20%, levando a linfedema generalizado ou perfiférico,
linfangiectasia pulmonar ou intestinal, hidropsia fetal e higroma cístico. O higroma
cístico observado no período pré-natal se mantém como excesso de pele na região
da nuca no recém-nascido. Criptorquismo, hipertelorismo mamário, baixa
implantação com rotação incompleta das orelhas e desvio do ângulo ocular externo
para baixo são decorrentes da migração anormal de tecidos ou órgãos causados
pelo edema linfático (14, 16).
Dificuldades na aprendizagem são comuns entre os acometidos pela
síndrome, mas tem sido superestimadas, visto que, de fato, a maioria não tem
problemas significantes nessa área. O desenvovimento neuropsicomotor é
frequentemente atrasado, com hipotonia e frouxidão articular responsáveis por
alguns dos atrasos motores vistos nessa condição. A hiperextensibilidade articular
ocorre em cerca de 35% dos casos. Uma estimativa de 15% a 35% têm deficiência
intelectual mas geralmente é moderado. A performance verbal é frequentemente
reduzida em relação à não verbal, o que sugere o acompanhamento fonoaudiológico
para as crianças que apresentam algum grau de dificuldade na articulação das
palavras. Em torno de 25% das crianças apresentam grau importante de dificuldade.
No entanto, a síndrome de Noonan não está regularmente associada a fenótipos
psiquiátricos ou comportamentais, como em outras condições tais como síndrome do
X frágil (26).
Problemas alimentares ocorrem na maioria das crianças afetadas (75%), mas
não explicam, juntamente com as cardiopatias, a intensidade da baixa estatura.
Investigações de algumas crianças com baixa ingestão alimentar revelam
imaturidade da motilidade da língua e atraso no desenvolvimento motor
gastrintestinal. O refluxo gastroesofágico é comum, e há poucos relatos de má-
rotação intestinal (17).
6
Os olhos são frequentemente afetados na síndrome de Noonan. Erros
refratários correspondem a mais de 60% dos indivíduos, principalmente miopia, e o
estrabismo de 48% a 63% deles. Alterações do segmento anterior, como coloboma
e anormalidades de fundo de olho podem ocorrer em cerca de 60% dos casos, e o
nistagmo é visto em 10% dos pacientes (16, 26). Outro estudo encontrou 71% dos
indivíduos com erros refratários, sendo 53% miopia, 14% hipermetropia e 13%
astigmatismo (27). Assim, recomenda-se exame oftalmológico precoce nas crianças
com síndrome de Noonan.
A perda da audição devido à otite média é uma complicação frequente (15% a
40%). Já a surdez neurossensorial é menos comum. Os problemas auditivos
relacionam-se com a anatomia craniofacial anormal, principalmente do osso
temporal (15, 16).
Hepatoesplenomegalia não relacionada à doença cardíaca está geralmente
presente na infância entre 26% a 51% dos casos, mas é menos frequente com o
aumento da idade e não há relatos de disfunções hepática ou esplênica associadas
a essa organomegalia (16).
1.1.1 Diagnóstico da síndrome de Noonan
O diagnóstico da síndrome de Noonan deve ser fundamentado nos achados
clínicos. No entanto, devido à grande variabilidade fenotípica e à mudança das
características clínicas com a idade, esse diagnóstico pode ser difícil.
Em 1981, Duncan et al. (28) propuseram um sistema de escore para o
diagnóstico de síndrome de Noonan com 26 itens divididos com base na frequência
e gravidade das características clinicas da síndrome de Noonan em 23 pacientes
típicos. Contudo, a complexidade deste primeiro sistema de escore dificultou o seu
uso rotineiro. Em 1993, Sharland et al. (29) propuseram que o diagnóstico se
baseasse na presença de características faciais típicas em um paciente com
cariótipo normal associado à baixa estatura (altura < Percentil 10 para sexo e idade)
7
e ou defeitos cardíacos e ou criptorquismo nos meninos. Esse novo critério não
abrange o diagnóstico em pacientes com características faciais leves.
Finalmente, em 1994, Van der Burgt et al. (3) descreveram um sistema
simples e eficiente, que tem como base a pontuação de critérios maiores e menores
considerando a variabilidade clínica presente na síndrome de Noonan em uma
família. O sistema de escore de Van der Burgt é o modelo mais usado para
selecionar pacientes para estudos moleculares. Nesse sistema, os pacientes são
inicialmente classificados de acordo com as características faciais próprias da
síndrome de Noonan (caracteres típicos ou sugestivos), sendo que face típica e
outro sinal maior ou dois menores estabelecem o diagnóstico, enquanto que
pacientes com face sugestiva necessitam de dois critérios maiores ou três menores
para confirmar o diagnóstico de síndrome de Noonan (14, 30), conforme tabela que
se segue (Tabela 1):
Tabela 1. Critérios diagnósticos para síndrome de Noonan
Características Critérios maiores Critérios menores
1. Faciais Típica Sugestiva
2. Cardíacas Estenose valvar pulmonar
Miocardiopatia hipertrófica
Outras
3. Altura < 3° percentil < 10° percentil
4. Torácicas Pectus carinatum e ou excavatum Alargado
5. História familiar Parente de 1° grau com
diagnostico de SN
Parente de 1° grau sugestivo de
SN
6. Outros: Retardo
mental, criptorquismo,
displasia linfática
Todos os 3
Qualquer um dos 3
Face típica: face triangular, fenda palpebral oblíqua com o angulo externo voltado para baixo,
hipertelorismo ocular, ptose palpebral, pavilhão auricular malformado e de implantação baixa,
micrognatia, pescoço alado.
Diagnótstico de SN: face típica + outro critério maior ou 2 menores; face sugestiva + 2 (dois) outros
critérios maiores ou 3 (três) menores.
Fonte: adaptado de Van der burgt et al. (3)
A síndrome de Noonan é geneticamente heterogênea. Recentemente,
acredita-se que mutações germinativas que afetam os componentes da via
8
RAS/MAPK (mitogen-activated protein kinase) estão envolvidas na sua patogênese
e em quatro síndromes raras clinicamente relacionadas: síndrome de LEOPARD
(Lentíginos múltiplos, anormalidades Eletrocardiográficas de condução,
hipertelorismo Ocular, estenose Pulmonar, Anormalidades de genitália, Retardo de
crescimento, surdez-Deafness; SL, OMIM 151100) síndrome Cárdio-facial-cutanea
(CFC, OMIM 115150), síndrome de Costello (SC, OMIM 218040) e
Neurofibromatose tipo 1 (NF1, OMIM 162200) (30).
Dependendo do contexto celular, essa via medeia funções biológicas diversas
como a proliferação, migração, sobrevivência, determinação da morte celular,
diferenciação e senescência, principalmente através da regulação da transcrição, do
rearranjo do citoesqueleto e do metabolismo. A cascata RAS/MAPK ativa-se em
resposta a citocinas, hormônios e fatores de crescimento, e é a principal mediadora
dos processos de desenvolvimentos precoce e tardio, incluindo determinação
morfológica, organogênese, processos de plasticidade sináptica e crescimento (15).
Em 2001, mutações do gene PTPN11 (Protein tyrosinephosphatase non-
receptor 11- OMIM 163950) foram identificadas por Tartaglia et al. (31) em pacientes
com síndrome de Noonan. O gene PTPN11 codifica a proteína tirosinofosfatase
SHP-2 (Src Homology region-2 domain Phosphatase 2 – OMIM 176876), que se
caracteriza por apresentar dois domínios SH-2 pelos quais a SHP-2 reconhece e se
liga a sítios de tirosina fosforilados de receptores ou de proteínas adaptadoras, que
fazem parte da cascata de sinalização de receptores tipo tirosinaquinase ou de
citocinas.
Além dos domínios SH-2, a SHP-2 apresenta um domínio catalítico (PTP),
que é responsável pela capacidade de desfosforilar sítios de tirosina fosforilados e,
também, em sua porção carboxi-terminal, possui um resíduo de tirosina que, ao ser
fosforilada, confere à SHP-2 a capacidade de atuar como uma proteína acopladora
da cascata de sinalização de diversos receptores. A SHP-2, na sua forma inativa,
tem sua capacidade catalítica bloqueada por uma interação do domínio N-SH2 com
o domínio PTP. Quando a SHP-2 liga-se a uma tirosina fosforilada através dos seus
domínios SH2, ocorre uma mudança conformacional da sua estrutura, que desfaz a
9
interação entre os domínios N-SH2 e PTP, acarretando um aumento da sua
atividade tirosina fosfatase. As mutações do gene PTPN11, associadas com a
síndrome de Noonan, aumentam a atividade catalítica da SHP-2 por diminuírem ou
eliminarem a interação dos domínios N-SH2 e PTP que mantêm a SHP-2 em seu
estado inativo (20) ( Figura 1).
FIGURA 1. Via de sinalização RAS/MAPK: resíduos de tirosina fosforilada de receptores de tirosina-
quinase agem como sítios de ligação para moléculas intracelulares que contém um domínio SH-2,
como SHC, SHP-2 e GRB2. Essas moléculas recrutam a proteína SOS1, que promove a ativação da
proteína RAS, facilitando a troca de um GDP (inativo) por um GTP (ativo). RAS-GTP ativa
diretamente a via MAPK (RAF-MEK-ERK). ERK quinase pode fosforilar substratos citosólicos e
nucleares incluindo fatores de transcrição que regulam o ciclo celular. SHC: sinaling and transforming
protein containing Src homology 2 e 3(SH2 e SH3) domains; SHP-2: Src Homology region 2-domain
Phosphatase 2; GRB2: growth factor receptor-bound protein 2; SOS 1: son of sevenless 1; NF1:
neurofibrim; RAS: rat sarcoma viral oncogene homolog; RAF: murine sarcoma viral oncogene
homolog; MEK: mitogen-activated quinase quinase; ERK: mitogen-activated quinase.
Fonte: adaptado de Jorge et al. (30)
Além do gene PTPN11, também foram descritas mutações nos genes: SOS1
(sono f sevenless 1), KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog), RAF1
10
(murine leukemiaviral oncogene homolog 1), BRAF (V-RAF murine sarcoma viral
oncogene homolog B1), SHOC2 (Suppressor of clear, C. Elegans, homolog of) e
MEK1 (MAP2K1- mitogen-activated protein kinase kinase 1), com relação causal
com síndrome de Noonan ou condições relacionadas (15). Testes moleculares para
os quatro genes mais conhecidos na síndrome de Noonan identificam mutações no
PTPN11 em cerca de 50%, no KRAS em menos de 5%, no SOS1 por volta de 15%
e no RAF1 em 3% a 17% (26).
Algumas relações genótipo-fenótipo já são reconhecidas. Nos pacientes com
síndrome de Noonan e mutação do PTPN11, a estenose pulmonar é mais comum e
a cardiomiopatia hipertrófica, menos (20, 26). Baixa estatura, deformidades
torácicas, diáteses hemorrágicas, características faciais e criptorquismo são todos
mais comuns com mutação do PTPN11. Algumas mutações específicas do PTPN11
(p.The73Ile) identificam um grupo de risco para leucemia mielomonocítica juvenil
(26). Apesar do papel das mutações somáticas do PTPN11 e KRAS no
desenvolvimento de malignidades, a incidência de câncer nas crianças maiores e
nos adultos com síndrome de Noonan não se mostra aumentada em relação à
população geral. Entretanto, estudos adicionais são necessários para avaliar mais
precisamente o risco de malignidade nos indivíduos sindrômicos (17).
Indivíduos com mutação do KRAS têm um fenótipo atípico e comumente
apresentam problemas cognitivos mais significantes. Outro estudo associa uma
mutação do KRAS à malformação cardíaca e síndrome de Noonan (32).
Um estudo recente com 22 indivíduos com mutações do SOS-1 encontrou
mais anormalidades ectodérmicas, baixa estatura menos grave e menores
dificuldades de aprendizado. No entanto, outro estudo (26) não confirmou esses
resultados. Um estudo que identificou a coocorrência de mutação PTPN11 e SOS-1
em uma paciente com síndrome de Noonan, não observou um fenótipo mais grave
ou atípico, sugerindo que as mutações não apresentam um efeito aditivo (33). Já
aqueles com mutações do RAF-1 apresentam risco aumentado de miocardiopatia
hipertrófica, com a maioria de 95% com essa característica (26).
11
Como muitas doenças autossômicas dominantes, uma porcentagem
significativa dos casos resulta de mutações de novo. Quando a desordem é
transmitida por um dos pais afetados, mais frequentemente é a mãe, observação
que sugere relação com fertilidade reduzida em muitos homens com síndrome de
Noonan. A maioria dos casos familiares é causada por mutações do PTPN11.
Conforme visto, devido à variedade fenotípica, o reconhecimento precoce dos
indivíduos com síndrome de Noonan pode ser difícil. Assim, métodos quantitativos
baseados em medidas radiográficas podem ser úteis na identificação de indivíduos
sindrômicos, com ou sem história familiar positiva.
1.1.2 Perfil metacarpofalangeano
Com 19 ossos tubulares e 11 ossos irregulares, o esqueleto da mão é uma
vasta fonte de informação, em especial para o geneticista clínico. Dados radiológicos
como a hipoplasia da falange média do quinto dedo na síndrome de Down, o
encurtamento de metacarpianos nas síndromes de Turner e do
pseudohipoparatireoidismo, bem como a determinação da idade óssea, são apenas
alguns exemplos da utilidade do uso do esqueleto da mão para diagnóstico na
prática clínica.
Quando se trata de extrair do esqueleto da mão dados mais sutis,
relacionando largura e ou comprimento de vários ossos, essa fonte de informações
passa a ser pouco explorada. Os métodos descritos, como o sinal metacarpiano na
síndrome de Turner e o índice metacarpiano na síndrome de Marfan baseiam-se na
medida de poucos ossos, desprezando as várias combinações que o esqueleto da
mão como um todo pode oferecer (10).
Em 1972, Poznanski et al. (4) introduziram o padrão de perfil
metacarpofalalangeano como uma ferramenta simples e barata no diagnóstico de
displasias esqueléticas e síndromes mal formativas. O método é útil em desordens
com anormalidades relativamente sutis, visto que o perfil metacarpofalangeano é
uma característica relativamente constante, permanecendo inalterado com o
12
aumento da idade, sugerindo que sua análise pode facilitar o diagnóstico precoce de
algumas síndromes. Portanto, o método de perfil metacarpofalangeano tem altas
sensibilidade e especificidade (34).
Na técnica original (4, 5), os ossos longos da mão são medidos em seu
comprimento máximo (exceção feita ao processo estiloide na epífise proximal do
terceiro metacarpo, que foi omitido). As epífises dos ossos, quando presentes, são
incluídas.
Determina-se a seguir o quanto cada um desses ossos se distancia dos
valores médios de referência para idade e sexo do paciente. Essa dispersão em
torno da média é dada em unidades de desvios-padrão ou escores Z segundo a
fórmula:
Zi,s,o = ( Xo – Mi,s,o ) / Si,s,o
Onde:
X = medida do osso em mm.
M = média das medidas normais para o mesmo osso, na mesma idade e sexo
(5, 35)
S = desvio-padrão das medidas normais para o mesmo osso, na mesma
idade e sexo.
i,s,o = variável expressa para idade (i), sexo (s) e osso (o).
Os valores obtidos para cada osso são expressos num gráfico, onde o
número de escores Z ocupa a ordenada e a identificação do osso correspondente à
abscissa.
Em algumas síndromes, a análise do perfil metacarpofalangeano é útil como
método diagnóstico. Várias síndromes têm padrões específicos que são facilmente
reconhecidos, enquanto outras não, sendo necessária análise estatística detalhada
antes da aplicação clínica (10).
13
Assim, em 2000, Butler et al. analisaram 15 pacientes com síndrome de
Noonan e concluíram que a avaliação do perfil metacarpofalangeano pode ser usada
como uma ferramenta para auxílio diagnóstico de indivíduos suspeitos desta
síndrome (36). O diagnóstico precoce da síndrome de Noonan auxilia no seguimento
adequado desses indivíduos quanto a questões que vão desde o desenvolvimento
neuropsicomotor, desempenho escolar, até questões endócrino-metabólicas e
cardiovasculares, como crescimento, puberdade e cardiopatias congênitas ou
adquiridas.
Devido à grande variabilidade fenotípica, ao diagnóstico extremamente clínico
e ao estudo molecular ainda não ser possível em larga escala, o reconhecimento
precoce dos indivíduos com síndrome de Noonan pode ser difícil. Assim, métodos
como a avaliação do perfil metacarpofalangeano que se baseiam em medidas
radiográficas podem ser úteis na identificação dos casos ou poderiam servir como
método de triagem para pesquisa molecular.
14
2. OBJETIVOS
1. Avaliar o perfil metacarpofalangeano dos indivíduos com Síndrome de
Noonan
2. Correlacionar o perfil metacarpofalangeano com a estatura.
15
3. CASUÍSTICA E MÉTODOS
Foram avaliados 46 indivíduos com diagnóstico de Síndrome de Noonan,
seguidos no ambulatório de endocrinologia pediátrica da Santa Casa de São Paulo
(50% dos sujeitos) e na unidade de endocrinologia do desenvolvimento do Hospital
das Clínicas da Universidade de São Paulo (50% dos sujeitos). O estudo foi
aprovado pelo Comitê de Ética em pesquisa da Santa Casa de São Paulo e do
Hospital das Clínicas – FMUSP. Antes de incluídos no estudo, os pacientes ou
responsáveis assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido aprovado
pelas instituições, conforme anexo. Os dados foram coletados entre os anos de
2009 a 2011, através da análise de prontuários. Trata-se de um estudo transversal
de caso-controle.
O critério de inclusão dos casos foi o diagnóstico de Síndrome de Noonan, de
acordo com os critérios já descritos de Van der Burgt (3), cujas características
clínicas estão descritas na tabela 2. Participaram do estudo 34 pacientes do sexo
masculino e 12 pacientes do sexo feminino. A idade variou de 2 a 19 anos, e a
média foi 10,9 anos (4,1 dp).
16
Tabela 2. Características clínicas dos pacientes com síndrome de Noonan
selecionados para o estudo
Pacientes com síndrome de Noonan
N 46
Sexo (M/F%) 74/26
Fácies típica (%) 100
Deformidade torácica (%) 35
Pectus excavatum(%) 20
Pectus carinatum (%) 11
Outras deformidades 4
Cardiopatia (%) 48
Estenose pulmonar (%) 28
Miocardiopatia hipertrófica (%) 2
Outras cardiopatias (%) 18
Baixa estatura (%) 100
Abaixo do P3 (%) 76
Entre P3- P10 (%) 24
Criptorquidia (%) 44
Os critérios de exclusão dos casos foram doença sistêmica descompensada,
deficiência de GH, outras síndromes e uso crônico de glicocorticoides.
Para o estudo foram realizadas análises de prontuários através do
preenchimento de um protocolo de pesquisa (anexo 1). Os dados obtidos foram
peso e comprimento de nascimento, estatura dos pais para cálculo da estatura-alvo
(TH), exames laboratoriais, estadiamento puberal, estatura e peso referentes à
época da radiografia de mãos e punhos para realização da avaliação do perfil
metacarpofalangeano, transformados em escores z de estatura e índice de massa
corporal, avaliação da presença de cardiopatia, tipo de cardiopatia e grau de
compensação, descrição das alterações torácicas, avaliação do desenvolvimento
neuropsicomotor, entre outros.
A quantificação da concentração do hormônio de crescimento (GH) foi
realizada por quimioluminescência nos pacientes da Santa Casa de São Paulo e por
fluoroimunoensaio com anticorpos monoclonais no laboratório de hormônios do
Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo. O teste da Clonidina foi
17
utilizado para avaliar a liberação de GH nos tempos 0, 45, 60 e 90 minutos, alguns
120 minutos. Concentrações acima de 5,0 ng/mL e 3,3 ng/mL, nos respectivos
métodos, excluíram deficiência de GH. As concentrações de IGF-1 e IGFBP-3 foram
determinadas por radioimunoensaio ou quimioluminescência, sendo consideradas
como normais ou abaixo de acordo com os valores de referencia para o método,
para o sexo e para a idade.
A quantificação dos hormônios tireoideanos e anticorpos anti-tireoglobulina e
anti-tireoperoxidase foram realizados através dos métodos de quimiluminescência. O
cariótipo em sangue periférico através de bandas G foi obtido nas meninas para
afastar síndrome de Turner.
Utilizou-se um grupo controle de 28 indivíduos, 16 (57%) do sexo masculino e
12 (43%), do feminino, com baixa estatura idiopática para comparação com os
pacientes com síndrome de Noonan. A idade variou de quatro a 15 anos, com média
de 11,1 anos (3,4 dp). Os critérios de inclusão foram baixa estatura, peso e ou
nascimento adequados para idade gestacional, ausência de doenças sistêmicas,
hormonais ou psicossociais e ausência de uso crônico de medicamentos (37).
Nesses indivíduos foram excluídas doenças como hipotireoidismo e deficiência de
hormônio do crescimento. Portanto, foram obtidos dados como peso e comprimento
ao nascimento, estatura dos pais para cálculo da estatura-alvo (TH), radiografia de
mãos e punhos para idade óssea (38) e avaliação do perfil metacarpofalangeano,
peso e estatura no momento da radiografia de mãos e punhos, quantificados em
escore z, cariótipo em algumas meninas. Também foram quantificados IGF1 e
basais tireoideanos e teste para estímulo com Clonidina para GH em algumas
crianças.
O perfil metacarpofalangeano foi medido nos 19 ossos tubulares da mão
(cinco metacarpos, cinco falanges proximais, quatro médias e cinco distais),
segundo a técnica descrita em 1972 por Garn e Poznanski et al. (5). Mensuramos,
então, o comprimento máximo ao longo do eixo longitudinal em todos os ossos,
exceto no terceiro metacarpo, em que o processo estilóide proximal foi omitido, pois
seu tamanho é variável, podendo afetar os resultados.
18
Os comprimentos ósseos metacarpofalangeanos de cada indivíduo foram
medidos, por dois observadores, em dois momentos diferentes, com o auxílio de um
paquímetro, graduado em milímetros, e comparados com comprimentos ósseos
padrão apropriados para idade e sexo, de acordo com os apresentados em 2000 por
Laurencikas e Rosenborg (39), na população sueca em concordância com as
normas estabelecidas por Garn et al. (5). Através dessas comparações dos
comprimentos ósseos encontrados, com os comprimentos ósseos padrão, valores
de escore z para os 19 ossos de cada indivíduo foram obtidos pela fórmula:
Zi,s,o = ( Xo – Mi,s,o ) / Si,s,o
Onde:
X = medida do osso em mm.
M = média das medidas normais para o mesmo osso, na mesma idade e sexo
(5, 35).
19
S = desvio-padrão das medidas normais para o mesmo osso, na mesma
idade e sexo.
i,s,o = variável expressa para idade(i), sexo(s) e osso(o).
O índice de variabilidade do perfil metacarpofalangeano foi calculado para
avaliar o grau de dismorfogênese da mão, por meio de um cálculo de variância do
devio-padrão do perfil metacarpofalangeano de cada paciente, através da fórmula
[∑Z2/N – (∑Z/N)2], como descrito por Garn et al. em 1987 (40).
Na análise estatística empregou-se o software SigmaStat 3.5 for Windows
(SPSS, Point Richmond, CA, USA) e software SPSS (versão 17.0)
Foi realizada inicialmente uma análise descritiva das variáveis numéricas e
nominais. Assim, para avaliar a mesma variável quantitativa no grupo com síndrome
de Noonan e no grupo controle foram usados teste t student, quando a distribuição
foi paramétrica, e Mann-Whitney rank sum test, não-paramétrica, além de testes de
regressão linear para estudo de correlações.
Foi realizada análise discriminante independente com os valores de escore z
do perfil metacarpofalangeano de cada medida óssea para verificar se um conjunto
específico de ossos pode identificar a criança com síndrome de Noonan.
Consideramos significante p < 0,05.
20
4. RESULTADOS
Participaram do estudo 46 indivíduos com síndrome de Noonan, sendo 34
(74%) do sexo masculino e 12 (26%) do feminino. Os pacientes foram
diagnosticados como portadores de síndrome de Noonan pelos critérios já descritos.
O peso médio de nascimento foi de 2928g (dp = 621g) em 41 indivíduos com
essa descrição, destes, seis (14,6%) apresentaram restrição de crescimento
intrauterino.
A idade média foi 10,9 anos (dp = 4,1 anos), a idade óssea foi de 9,0 anos (dp
= 3,9 anos), o escore z de estatura – 2,6 (1,2 dp), o escore z do índice de massa
corporal – 0,8 (1,0 dp) e o escore z da estatura alvo -1,3 (0,9 dp). Todos os
pacientes apresentaram estatura abaixo do Percentil 10, sendo 35 (76%) abaixo do
Percentil 3. Face típica esteve presente em 100% dos casos, deformidades
torácicas em 16 (35%) e cardiopatia em 22 (48%) indivíduos, sendo a estenose
pulmonar a mais frequente em 13 deles. Dos 34 pacientes do sexo masculino, 15
(44%) tinham criptorquismo.
História familiar com pais sugestivos de síndrome de Noonan foi observada
em cinco (11%) e displasia linfática foi descrita em dois (4%) pacientes. Essas duas
últimas variáveis foram menos descritas nos prontuários, onde em cerca de 75%
a 80% dos indivíduos não têm essa informação. O atraso de desenvolvimento
neuropsicomotor e ou dificuldade de aprendizado ocorreu em 21 (46%) indivíduos,
em graus variados.
Na avaliação laboratorial, dois (4,3%) apresentaram hipotireoidismo primário
compensado por tireoidite, e outros dois, tireoidite em eutireoidismo. Os valores de
IGF-1 foram obtidos em 40 pacientes com síndrome de Noonan, sendo que 33
(83%) estavam dentro da normalidade de acordo com o sexo e a idade.
O teste de estímulo para GH com clonidina foi realizado em 27 (59%)
pacientes. A média (DP) do pico foi de 13,4 (7) ng/mL. Apenas um paciente
21
apresentou pico de 1,3 ng/mL. No entanto, o paciente apresentou concentração de
IGF-1 normal e apresentava hipotireoidismo compensado. Dos sujeitos de pesquisa,
15 (33%) indivíduos fizeram uso de somatotrofina recombinante humana para o
tratamento da baixa estatura.
Os 28 indivíduos com baixa estatura idiopática utilizados como grupo controle,
tinham idade entre quatro e 15 anos, com média de 11,1 anos (dp = 3,4 anos),
sendo 16 (57%) do sexo masculino e 12 (43%), do sexo feminino. A idade óssea
média foi 9,9 anos (dp = 3,8 anos), o escore z de estatura médio foi de -2,1 (0,6 dp),
o escore z médio da estatura-alvo foi de – 1,5 (0,7 dp) e o escore z médio do IMC –
0,6 (1,2 dp).
Não houve diferença significativa entre os pacientes com síndrome de
Noonan e o grupo controle de baixa estatura idiopática para o sexo, escores z de
estatura, estatura-alvo (TH) e IMC, idades cronológica e óssea. (Tabela 3).
Tabela 3. Comparação dos escores z de estatura-alvo (TH), de IMC e de estatura,
idades cronológica e óssea entre os grupos de indivíduos com síndrome de Noonan
e controle.
Controles (n=28) Noonan (n=46)
Média (DP) Mediana (p25 e p75) Média (DP) Mediana (p25 e p75) p
z estatura-alvo (TH) -1,5 (0,7) -1,5 (-2,1 e -1,2) -1,3 (0,9) -1,4 (-2,0 e -0,8) 0,461a
z IMC -0,6 (1,2) -0,5 (-1,5 e 0,4) -0,8 (1,0) -0,8 (-1,6 e -0,2) 0,339b
z estatura -2,1 (0,6) -2,0 (-2,5 e -1,8) -2,6 (1,2) -2,5 (-3,3 e -1,9) 0,057a
Idade cronológica (anos) 11,1 (3,4) 11,4 (8,8 e 14,3) 10,9 (4,1) 11,3 (8,0 e 14,1) 0,864b
Idade óssea (anos) 9,9 (3,8) 10,0 (7,1 e 13,0) 9,0 (3,9) 9,0 (5,0 e 12,6) 0,306b
a: Mann-Whitney Rank Sum Test
b: T-test
22
A análise do perfil metacarpofalangeano realizada por dois observadores não
apresentou diferença significativa entre os dois (p<0,05), assim como nas medidas
realizadas em momentos diferentes pelo mesmo observador.
A figura 2 apresenta a média do escore z do PMF nos indivíduos com
síndrome de Noonan e nos controles com baixa estatura idiopática.
Figura 2: Média do PMF nos indivíduos com SN e nos controles com baixa estatura idiopática. MT1: metacarpo1, MT2:metacarpo 2, MT3:metacarpo 3, MT4:metacarpo 4, MT5:metacarpo 5
M2: falange média 2, M3: média 3, M4: média 4, M5: média 5
P1 falange proximal1, P2:proximal 2, P3:proximal 3, P4:proximal 4, P5:proximal 5
D1: falange distal 1, D2:distal 2, D3:distal 3, D4:distal 4, D5:distal 5
A média do escore z do perfil metacarpofalangeano dos 46 indivíduos com
síndrome de Noonan variou de –2,4 (para o segundo metacarpo) a –1,4 ( para a
quinta falange média). A média total do escore z de todos eles foi de –1,9. O
segundo dedo concentrou os ossos mais comprometidos dos sujeitos desta
investigação, sendo eles: o segundo metacarpo (z: -2,4), a segunda falange proximal
( - 2,2) e a segunda falange média ( -2,2). Os 15 ossos restantes estavam com
escore z entre – 2,0 e – 1,5, exceto a quinta falange média, que foi o mais longo.
O grupo controle com 28 indivíduos de baixa estatura idiopática apresentou
média do escore z do perfil de – 1,6 e apenas um osso - também o segundo
metacarpo - foi o menor: com – 2,2. A quinta falange média também foi o osso mais
longo nos sujeitos do grupo controle: com – 1,1 de média do escore z.
23
A Tabela 4 mostra que não há diferença nos valores de escore z do perfil
metacarpofalangeano entre crianças com síndrome de Noonan e crianças com baixa
estatura idiopática para nenhum dos ossos avaliados.
Tabela 4. Descrição dos escores z dos perfis metacarpofalangeanos (PMF) nos
indivíduos com síndrome de Noonan e nos indivíduos do grupo controle.
Controles (n=28) Noonan (n=46)
Ossos Média (DP) Mediana (25% a 75%) Média (DP) Mediana (25% a 75%) p
MT1 -1.6 (0.6) -1.7 (-1.9 a -1.0) -1,9 (1,5) -1.7 (-3.1 a -1.1) 0.400a
MT2 -2,2 (0.8) -2.1 (-2.5 a -1.7) -2,4 (1,6) -2.3 (-3.3 a -1.5) 0.233a
MT3 -1.7 (0.7) -1.5 (-1.9 a -1.3) -1,8 (1,6) -1.9 (-2.7 a -0.8) 0.574a
MT4 -1.7 (0.9) -1.8 (-2.1 a -1.3) -1,9 (1,5) -1.8 (-2.8 a -0.8) 0.469a
MT5 -1.6 (0.9) -1.5 (-2.3 a -0.9) -1.9 (1.5) -2.0 (-2.7 a -1.2) 0.342b
P1 -1.9 (0,7) -1.9 (-2.3 a -1.4) -1.8 (1.9) -1.9 (-2.5 a -1.2) 0,947a
P2 -1.9 (0.6) -1.8 (-2.3 a -1.5) -2.2 (1.4) -2.3 (-3.0 a -1.4) 0,270a
P3 -1.8 (0.7) -1.8 (-2.2 a -1.2) -1.7 (1,3) -1.8 (-2.2 a -0.9) 0,907a
P4 -1.7 (0.7) -1.6 (-2.3 a -1.1) -1.8 (1.4) -1.9 (-2.9 a -0.9) 0,422a
P5 -1.6 (0.7) -1,4 (-2.0 a -1.2) -1.8 (1.5) -1.8 (-2.8 a -1.0) 0,253a
M2 -1.8 (1.1) -1.5 (-2.3 a -1.0) -2.2 (1.4) -2.1 (-3.1 a -1.4) 0,215b
M3 -1.6 (0,8) -1.4 (-2.2 a -1.0) -2.0 (1.3) -1.9 (-2.7 a -0.9) 0,222a
M4 -1.4 (0.8) -1.4 (-1.9 a -0.9) -1.9 (1.6) -1.9 (-2.8 a -0.8) 0,208a
M5 -1.1 (1.2) -1.2 (-1.7 a -0.7) -1.5 (1.6) -1.4 (-2.6 a -0.4) 0,248b
D1 -1.5 (0.8) -1.5 (-2.0 a -0.7) -1.6 (1.5) -1.8 (-2.6 a -0.7) 0,329a
D2 -1.6 (0.8) -1.6 (-1.9 a -0.9) -1.8 (1.6) -1,7 (-2.6 a -0.5) 0,620a
D3 -1.4 (0.8) -1.5 (-1.9 a -0.8) -1.7 (1.5) -1.9 (-2.3 a -0.5) 0,422a
D4 -1.4 (0.5) -1.5 (-1.7 a -1.1) -1.7 (1.6) -1.5 (-2.7 a -0.5) 0,651a
D5 -1.5 (0.8) -1.3 (-2.0 a -0.8) -1.9 (1.3) -1.9 (-3.1 a -0.9) 0,190a
MT1-5: metacarpos 1 a 5; P1-5: falanges proximais 1 a 5; M2-5: falanges médias 2 a 5; D1-5: falanges distais 1-5
PMF: perfil metacarpofalangeano
a:Mann-Whitney Rank Sum Test
b: T-test
A figura 3 demonstra que não há diferença nas medianas do escore z entre os
indivíduos com síndrome de Noonan e os indivíduos do grupo controle com p =
0,267.
24
NOONAN CONTROLES
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
Figura 3. Comparação entre as medianas dos escores z do perfil
metacarpofalangeano
p = 0,267 Mann-Whitney Rank Sum Test
O perfil metacarpofalangeano, nos indivíduos com a síndrome, apresentou
correlação com o escore z de estatura (figura 4), e com a idade cronológica (figura
5). Não houve correlação com a presença de cardiopatia, o IMC, as deformidades
torácicas ou a presença de criptorquismo. Entre os sujeitos do grupo controle,
também se correlacionou com a estatura, mas o mesmo não ocorreu com a idade
cronológica.
25
Figura 4. Correlação entre o escore z de estatura e a média do escore z do perfil
metacarpofalangeano nos indivíduos com síndrome de Noonan.
p<0,001, r = 0,6, regressão linear
26
Figura 5. Correlação entre a idade cronológica e a média do escore z do perfil
metacarpofalangeano nos indivíduos com síndrome de Noonan.
Regressão linear p<0,024, r = 0,3
A média do índice de variabilidade do perfil metacarpofalangeano foi de 0,8
para os indivíduos com síndrome de Noonan e de 0,4 para os sujeitos do grupo
controle, p<0,001, demonstrando maior grau de dismorfogênese da mão nos
indivíduos com a síndrome (Tabela 5 e figura 6).
Tabela 5. Média e mediana do índice de variabilidade do perfil metacarpofalangeano
nos indivíduos com síndrome de Noonan e dos sujeitos do grupo controle com baixa
estatura idiopática.
Média Desvio-padrão Mediana P25 P75
Noonan (46) 0,8 0,7 0,6 0,4 0,9
Controles (28) 0,4 0,3 0,3 0,2 0,5
P<0,001, Mann-Whitney Rank Sum Test
27
NOONAN CONTROLES
Índic
e d
e v
ariabili
dade d
o P
MF
0
1
2
3
4
Figura 6. Índice de variabilidade do perfil metacarpofalangeano nos indivíduos com
síndrome de Noonan e controles com baixa estatura idiopática.
P<0,001, Mann-Whitney Rank Sum Test
A análise discriminante independente realizada entre os 46 indivíduos com
SN e os 28 controle com baixa estatura foi capaz de classificar corretamente 72%
dos indivíduos, ou seja: 19 (68%) controles e 34 (74%) sindrômicos. No entanto, não
identificamos nenhum osso como discriminador da síndrome (figura 7).
28
Figura 7. Histograma da análise discriminante entre os indivíduos com SN e
controles.
Noonan
Controles
29
5. DISCUSSÃO
Embora a análise do perfil metacarpofalangeano seja um método viável descrito
há mais de 25 anos, seu uso na prática diária dos profissionais da saúde ainda é
limitado. Isso se explica pelo tempo dispensado às medidas manuais e comparações
com padrões anormais conhecidos. Programas de computadores aceleram o
procedimento e facilitam a aplicação regular do método.
Nesse estudo demonstramos que os indivíduos com síndrome de Noonan têm
um perfil metacarpofalangeano similar aos sujeitos do grupo controle com baixa
estatura idiopática. Nas duas condições, encontramos que o segundo metacarpo é o
osso mais curto. Quinze dos 19 ossos estão entre – 2,0 DP e -1,5 DP e apenas a
quinta falange média foi o osso mais longo com -1,4. No estudo de Butler et al. (36)
em 15 indivíduos com síndrome de Noonan, eles encontraram 13 ossos com escore
z abaixo de -2,0 e apenas seis na faixa de normalidade. Tal diferença justifica-se no
fato do estudo anterior apresentar um numero total de indivíduos menor e com idade
mais avançada (de 8 a 36 anos). No entanto, o segundo metacarpo também foi o
osso mais comprometido (- 2,5) e a quinta falange média foi o mais longo (-1,5) em
concordância com nossos achados.
O segundo metacarpo também é o menor osso na discondreostose de Leri-Weill
(41) e na síndrome de Rett (7). Na síndrome de Turner também está encurtado em
mesmo grau de severidade do quarto metacarpo (42). Assim, acreditamos que, já
que o segundo metacarpo é o osso mais curto em baixas estaturas com e sem
alterações esqueléticas, ele não é útil no diagnóstico diferencial.
Em nosso estudo encontramos correlação do perfil metacarpofalangeano com a
estatura, sugerindo que quanto maior o comprometimento dos comprimentos
ósseos, mais baixo é o indivíduo. Esse achado, encontrado tanto no grupo com
síndrome de Noonan, quanto no grupo controle com baixa estatura idiopática,
demonstra que a relação existe com a baixa estatura em si, que ocorre nas duas
condições. Butler et al. (10) ao avaliarem o PMF de pacientes com síndrome de
Prader – Willi (que cursa com baixa estatura) e de Sotos ( que cursa com alta
30
estatura), demonstrou esse dado. Na primeira, a média do escore z esteve entre –
1,7 e – 2,3 e na segunda, entre 1,5 e 3,5.
O PMF é descrito como inalterado com a idade, como constante no decorrer da
vida (5). Entretanto, obtivemos uma correlação do PMF dos indivíduos com SN com
a idade, apesar de uma correlação fraca. Tal achado não ocorreu no grupo controle
com baixa estatura idiopática. Butler et al (36), já descreveram uma possível
mudança no padrão da mão com a idade nos indivíduos com síndrome de Noonan.
Outro relato, de Leonard et al (7), ao estudar síndrome de Rett, encontraram que a
media do escore z foi de 1,0 em meninas abaixo de cinco anos, - 0,27 para as
meninas de cinco a 11 anos e de – 1,7 acima para meninas de 12 anos. Porém, o
principal fator envolvido na evolução do comprometimento do comprimento ósseo
com a idade ainda não está esclarecido.
A média do índice de variabilidade do PMF refletiu a dismorfogênese aumentada
nos indivíduos com SN em relação aos indivíduos com baixa estatura idiopática.
Esse índice é descrito como anormal acima de 0,7 (40). Em estudo anterior sobre a
síndrome de Noonan, o índice foi 1,0, sendo que neste estudo foi de 0,8. Relatos de
estudos sobre a síndrome de Turner, Leri-Weill e Hipocondroplasia, estes valores
foram 0,76; 0,59 e 0,7, respectivamente (34). Assim, essa técnica parece ser viável
em displasias esqueléticas com fenótipo severo, mas com uso limitado na
diferenciação de síndromes com sinais clínicos e radiológicos sutis ou moderados.
A análise discriminante independente classificou corretamente os indivíduos em
72% dos casos e não obtivemos nenhum dos ossos como discriminador da
síndrome. Butler et al (36) encontraram uma taxa de 93%, baseada em duas
variáveis (o primeiro metacarpo e a terceira falange media). Esse achado talvez se
deva ao fato de nosso grupo controle ser composto por pacientes com baixa
estatura e não de indivíduos saudáveis como no estudo anterior. A análise
discriminante é o melhor método estatístico para avaliar a utilização do PMF como
ferramenta viável ou não. Assim, vários estudos concluíram que o PMF é específico
em várias displasias esqueléticas e síndromes malformativas (6, 9, 10, 34).
Entretanto, Pankau et al (8) estudaram pacientes com síndrome de William-Beuren e
apenas 74% foram classificados corretamente, concluindo assim, que o PMF não é
31
útil para diagnóstico dessa síndrome, como ocorrido também na síndrome de Smith-
Magenis (43).
Assim, concluímos que não há diferença no PMF entre os grupos com SN e
Baixa estatura idiopática e que esse método tem baixa eficácia como ferramenta
para auxílio diagnóstico em pacientes suspeitos de síndrome de Noonan. No
entanto, considerando que o perfil metacarpofalangeano se torna mais
comprometido com o aumento da idade nos indivíduos com a síndrome, e está
correlacionado ao comprometimento estatural, esses dados podem sugerir que o
diagnóstico e o tratamento tardios com hormônio de crescimento possam estar
associados à piora da resposta.
Algumas limitações de nosso estudo, como: o pequeno tamanho da amostra,
tanto dos casos como dos controles; dificuldades durante a medida dos ossos por
utilizarmos apenas filmes impressos, excluindo assim indivíduos com radiografias
digitalizadas e o fato de ter sido um estudo transversal, podem ter sido alguns dos
viéses de seleção. No entanto, a utilização de software para imagens digitalizadas, o
estudo das mutações para avaliar correlações com o perfil metacarpofalangeano e
análises de correlação do perfil com a resposta ao uso da Somatotrofina são
algumas das propostas para estudos posteriores.
32
6. CONCLUSÕES
O perfil metacarpofalangeano nos indivíduos com síndrome de Noonan não é
diferente dos controles com baixa estatura idiopática.
O perfil metacarpofalangeano apresenta correlação com a estatura, tanto em
pacientes com síndrome de Noonan quanto naqueles com baixa estatura idiopática.
33
7. ANEXOS Anexo 1. PROTOCOLO NOONAN 1. Nome:............................................................................................................... 2. Registro................................ 3.sexo.....................4.DN.................................... 5.Idade............................. Dados clínicos 6. Peso nascimento........................... 7.comprimento de nascimento................... 8. Estatura atual............................... 9.Tanner......................................... Critérios de van der Burgt 10. fácies típica: sim( ) não( ) não informado( ) 11.cardiopatia: estenose pulmonar( ) miocardiopatia hipertrofica( ) outras..................................................................................................................... 12.estatura: abaixo P3( ) abaixo P10( ) outra.................................... 13.alteraçoes torácicas: pectus escavatum ( ) carinatum( ) alargado( ) 14. hist. Familiar: parente de 10grau com diag de noonan( ) sugestivo ( ) 15. retardo mental: sim( ) não( ) não informado( ) 16. criptorquidia: sim( ) não( ) não informado( ) 17.displasia linfática: sim( ) não( ) não informado( ) Exames laboratoriais 18. idade óssea.....................................19.idade cronológica............................... 20.basais tireoidianos............................................................................................ 21.IGF1.................................................22.IGFBP3............................................... 23. Clonidina.......................................................................................................... 24.Uso de Somatotrofina sim( ) não( ) dose................................................. Período............................................................................................................... Outras informações............................................................................................. 25. estatura do pai...................... 26. estatura da mãe..................... Informações adicionais:
34
Anexo 2: Dados clínicos dos indivíduos com síndrome de Noonan Indivíduos sexo Pn E n ZTH IC IO estat ZEIC peso IMC zIMC Tanner
1 M 3700 47 -0,1 10,6 9,00 131,4 -1,5 30,6 17,7 0,4 5
2 F 2290 44 -1,7 12,11 11,00 131,8 -2,6 24,1 13,9 -2,4 4
3 M 3500 48 -1,5 12,2 12,60 129,5 -2,8 26,9 16,0 -0,9 2
4 M 2500 -2,2 15,2 12,60 141,8 -3,3 32,5 16,2 -1,9 5
5 M 2890 47 0,0 6 4,60 105,5 -1,9 16,7 15,0 -0,3 1
6 M 3400 49 -1,4 11,5 9,00 121,1 -3,6 24,7 16,8 -0,3 5
7 M -1,4 15,4 13,00 132,8 -4,3 28,6 16,2 -2,0 5
8 M 2400 -1,4 5 4,00 97,9 -2,3 14 14,6 -0,8
9 F 3470 49 7,5 5,00 111,3 -2,5 21,1 17,0 0,7 1
10 M 3860 52 -1,5 14,1 13,00 144 -2,4 33,1 16,0 -1,7 5
11 M 2800 -1,4 14,2 12,60 153 -1,4 38,7 16,5 -1,3 5
12 M 1800 7,2 4,60 103,7 -3,5 14,7 13,7 -1,7 1
13 M 3200 12 9,60 133,5 -2,1 27 15,1 -1,5 1
14 M 3740 45 -0,05 14,7 13,00 141,5 -3,1 36,6 18,3 -0,5 5
15 M 4280 50 1,0 11,3 9,00 130,4 -2,1 25 14,7 -1,6 1
16 M 2150 3,2 3,00 90 -1,6 13,5 16,7 0,6 1
17 M 2700 45 -2,6 12 9,00 121,2 -3,9 28 19,1 0,5 3
18 F 2730 0,9 8,6 7,10 113 -3,1 22,5 17,6 0,7 5
19 F 8,7 8,10 126 -0,8 34 21,4 1,7 5
20 M -1,6 7,5 4,60 108 -3,1 17,7 15,2 -0,3 3
21 M 2050 47 9,5 3,60 119 -2,8 21,4 15,1 -0,8
22 M 3840 47 -0,4 4 3,00 88 -3,4 11,8 15,2 -0,4 1
23 F 2800 48 -0,7 10,6 10,00 129 -1,8 26,5 15,9 -0,6 1
24 M 3080 49 -2,2 7,3 5,00 112,6 -2,0 19,5 15,4 -0,1 1
25 M -1,4 18,1 13,00 143,2 -4,4 34,8 17,0 -2,5
26 F 3155 -2,1 11,2 11,00 131,7 -1,8 26,5 15,3 -1,1 1
27 M 2570 19,3 16,00 156,5 -2,8 40,6 16,6 -3,2 5
28 M 2700 -1,4 15,9 11,60 137,9 -4,1 31,2 16,4 -2,1 5
29 M 2920 48 0,3 8,6 8,00 122,4 -1,5 23,1 15,4 -0,3 3
30 M 3320 50 -1,0 13,8 12,60 138,1 -2,9 30 15,7 -1,7 4
31 M 3140 49 -1,0 7,1 6,00 117,1 -0,9 22,2 16,2 0,4 1
32 M 3500 47 -2,0 11,3 7,00 126,3 -2,7 24,9 15,6 -0,9 5
33 M -1,3 15,6 14,00 151 -2,6 39 17,1 -1,5 5
34 F 1800 47 11,8 12,00 132 -2,4 23 13,2 -2,9
35 M 3100 46 19,11 18,00 145 -4,3 43 20,5 -0,8 5
36 F 2980 49 -1,1 13 10,00 136,5 -2,9 32,1 17,2 -0,6 5
37 F 2120 40,5 13,9 13,60 146 -2,1 34,4 16,1 -1,4 5
38 M 2285 44 -1,9 3,2 2,10 93 -0,8 13,6 15,7 -0,2 1
39 F 2100 35 -3,0 14,4 8,10 116,3 -6,9 22,7 16,8 -1,2 5
40 M 2940 46 -1,6 9,4 5,00 112,5 -3,8 1
41 M 3800 49,5 -0,7 10,3 8,00 125,6 -2,2 25,9 16,4 -0,2 5
42 M 2490 48 -1,7 2,11 2,80 87 -0,2 11 14,5 -1,8 1
43 M 3600 -2,3 14,11 13,30 150,5 -1,7 41,8 18,5 -0,3 3
44 M 3510 51 -2,3 11,7 9,00 121 -3,7 25 17,1 -0,2
45 F 2550 48 -2,1 11,11 11,00 127,5 -2,3 38 23,4 1,5
46 F 2300 42 -2,3 8 6,10 116 -2,0 18 13,4 -1,8 1
Anexo 2. Dados clínicos dos indivíduos com síndrome de Noonan
35
Anexo 3. Dados clínicos e laboratoriais dos indivíduos com síndrome de Noonan
Indivíduos sexo IGF1 CLONI facies ECO alt torac Hist fam ADNPM cripto disp linf
1 M Normal 7,5 Típica Normal Carinatum Não Info sim não não
2 F Normal 20,6 Típica CIA Não Info não sim Não Info
3 M Baixo 15,9 Típica Normal Não Info Não Info não não Não Info
4 M Normal 29,6 Típica Ins.Tricusp. Excavatum Não Info não sim não
5 M Normal 10,2 Típica Valv. Pul. Espes. Não Info Não Info Não Info sim Não Info
6 M Baixo 6,1 Típica Normal Excavatum Não Info Não Info não sim
7 M Normal Típica Ins. Mit Excavatum não não sim Não Info
8 M Normal Típica MCH Excavatum não não sim Não Info
9 F Normal 6,7 Típica Normal Alargado não sim Não Info
10 M Baixo Típica Normal Excavatum Não Info não sim Não Info
11 M Normal Típica EP Excavatum Não Info sim não Não Info
12 M Baixo 15,9 Típica EP Excavatum Não Info sim sim Não Info
13 M Normal 19,2 Típica Normal Carinatum Não Info Não Info não Não Info
14 M Normal Típica EP Não Info Não Info sim sim Não Info
15 M Baixo 16,6 Típica Normal Carinatum Não Info não não não
16 M Normal Típica EP Excavatum Não Info sim sim Não Info
17 M Normal 8,4 Típica Normal Não Info Não Info sim sim Não Info
18 F Normal 19,1 Típica Normal Não Info Não Info sim Não Info
19 F Típica EP Não Info Não Info não não
20 M Normal Típica MCH Não Info Não Info sim sim Não Info
21 M Normal 16 Típica Normal Normal Não Info Não Info sim Não Info
22 M Baixo 5,4 Típica Normal Não Info Não Info sim não Não Info
23 F Normal 5,7 Típica CIV + CIA Normal não não Não Info
24 M Normal 10,3 Típica Normal Não Info sugestivo sim sim Não Info
25 M Normal 1,3 Típica Normal Excavatum Não Info não não Não Info
26 F Normal Típica CIV Não Info Não Info sim Não Info
27 M Normal Típica EP Não Info Não Info sim sim Não Info
28 M 15,4 Típica Normal Não Info Não Info sim sim Não Info
29 M Normal 10,2 Típica EP Normal não não sim não
30 M Normal 9,9 Típica CIA Não Info Não Info Não Info sim Não Info
31 M Normal 14,6 Típica EP Não Info Não Info não não não
32 M Normal 14 Típica Normal Carinatum Não Info não sim Não Info
33 M Normal 16,2 Típica Normal Alargado Não Info sim não Não Info
34 F Normal Típica Ins.Tricusp. Normal Não Info sim Não Info
35 M Típica EP Não Info Não Info sim não Não Info
36 F 31,9 Típica Normal Normal Não Info Não Info não
37 F Típica EP Carinatum Não Info não Não Info
38 M Normal Típica EP Não Info sugestivo Não Info sim Não Info
39 F Típica EP Não Info sugestivo sim Não Info
40 M Normal 12 Típica Normal Não Info Não Info não não Não Info
41 M Normal 7,8 Típica Normal Normal Não Info Não Info sim Não Info
42 M Normal Típica Normal Não Info Não Info não sim Não Info
43 M Baixo Típica Normal Não Info Não Info Não Info Não Info
44 M Normal 15,6 Típica Normal Não Info sugestivo sim não sim
45 F Normal Típica Normal Não Info Não Info sim Não Info
46 F Normal Típica Normal Não Info sugestivo não Não Info
36
Anexo 4. Medidas dos escores z dos ossos da mão dos indivíduos com síndrome de Noonan Indivíduos MT1 MT2 MT3 MT4 MT5 P1 P2 P3 P4 P5 M2 M3 M4 M5 D1 D2 D3 D4 D5
1 -0,4 -1,2 -0,3 -1,4 -0,5 -1,4 -3,7 -1,6 -2,0 -2,3 -1,3 -2,3 -1,6 -3,5 -3,2 -3,5 -2,9 -1,5 -2,2
2 -1,3 -2,3 -1,6 -1,3 -1,9 -1,9 -2,4 -2,2 -2,3 -2,6 -2,8 -2,7 -2,4 -3,8 -2,1 -2,6 -2,2 -3,3 -1,9
3 -1,1 -2,5 -2,2 -2,1 -2,1 -1,4 -2,5 -2,2 -2,5 -2,2 -2,1 -2,6 -1,7 -1,5 -1,6 -1,3 -1,1 -0,8 -1,1
4 -3,2 -2,6 -2,1 -2,3 -2,6 -3,7 -3,3 -2,5 -2,6 -2,1 -3,2 -3,1 -2,0 -4,4 -1,6 -1,5 -2,2 -1,5 -1,4
5 0,5 1,0 1,5 1,3 1,6 0,0 0,5 1,1 1,2 1,0 0,4 0,2 1,0 -4,3 1,5 1,2 1,2 1,1 0,5
6 -1,2 -2,3 -1,7 -1,8 -1,5 -2,2 -2,4 -2,2 -2,2 -2,5 -1,7 -1,4 -1,9 -1,6 -1,3 -1,7 -1,4 -1,9 -1,4
7 -2,3 -3,8 -2,1 -2,1 -2,4 -4,1 -2,9 -2,8 -2,9 -2,1 -2,6 -2,7 -3,0 -1,4 -2,6 -3,1 -3,5 -3,2 -3,5
8 -1,4 -1,8 -1,9 -1,9 -2,2 -1,5 -2,4 -1,9 -3,0 -2,8 -2,5 -2,2 -4,4 -3,1 -1,0 -2,0 -0,2 -1,3 -4,0
9 -1,0 -0,7 -0,5 -0,9 -1,3 -1,5 -2,1 -1,9 -1,2 -1,1 -1,3 -1,4 -2,8 -0,6 -1,8 0,3 -0,7 0,1 -0,2
10 -0,4 -1,9 -1,4 -1,7 -1,2 -0,9 -1,3 -1,1 -0,9 -1,0 -1,4 -1,4 -0,4 1,3 -1,5 -1,6 -1,6 -1,2 -1,6
11 -1,2 -2,3 -1,9 -1,4 -1,7 -1,3 -1,3 -0,9 -1,2 -1,3 -1,4 -1,0 -1,3 -0,8 -3,0 -2,3 -0,9 -0,5 -3,7
12 -2,1 -3,3 -2,7 -2,5 -2,6 -2,3 -3,6 -3,3 -3,1 -2,8 -2,5 -3,1 -2,5 -2,2 -2,4 -2,5 -2,4 -2,9 -2,6
13 -0,8 -1,6 -0,5 -0,5 -0,8 -0,7 -0,8 -0,5 -0,8 -0,4 0,2 -0,9 -0,7 -2,6 -0,5 -0,5 -0,5 -0,8 -0,3
14 -1,2 -1,9 -1,0 -0,7 -0,8 -1,6 -1,6 -1,1 -0,7 -0,6 -2,3 -1,4 -0,8 -0,3 -0,6 -0,9 -0,9 -0,5 -0,9
15 -3,2 -4,3 -3,6 -3,7 -3,3 -3,1 -4,1 -3,3 -3,3 -3,5 -3,6 -3,1 -3,1 -1,6 -3,8 -5,0 -3,6 -3,5 -3,9
16 -2,2 -0,6 -0,4 -0,9 -0,4 4,8 -1,9 -1,4 -0,9 -0,7 -1,7 -0,7 -0,9 0,0 -0,4 -0,9 -1,9 -2,4 -0,6
17 -3,3 -3,9 -3,9 -3,5 -3,2 -2,5 -2,5 -2,2 -2,9 -2,2 -2,6 -2,6 -2,8 -2,6 -2,6 -2,1 -2,5 -2,2 -1,8
18 -3,5 -2,7 -2,2 -2,2 -2,4 -2,1 -2,5 -2,1 -1,4 -1,9 -3,3 -2,6 -1,9 -1,8 0,1 -1,4 -2,2 -1,5 -1,0
19 0,8 0,1 0,7 0,9 0,8 1,1 1,0 0,9 1,7 2,1 0,5 0,7 0,9 1,1 1,8 1,6 1,8 1,3 2,3
20 -2,1 -3,7 -3,4 -3,3 -3,0 -2,3 -2,5 -1,8 -1,9 -2,8 -1,8 -1,8 -1,2 -1,5 -0,8 -0,5 -0,4 0,1 -0,3
21 -1,8 -2,9 -2,3 -1,9 -2,0 -2,1 -2,0 -1,8 -1,4 -1,8 -2,1 -1,6 -0,9 -0,2 -2,5 -1,9 -2,5 -3,1 -2,9
22 -4,4 -3,5 -2,8 -3,0 -2,8 -4,0 -2,7 -2,2 -2,5 -1,7 -3,5 -2,1 -2,3 -2,4 -2,3 -2,6 -2,6 -1,8 -4,4
23 -3,9 -3,9 -3,0 -2,8 -2,7 -3,4 -2,6 -3,2 -3,0 -3,7 -2,2 -3,1 -2,1 -1,4 -2,8 -1,6 -2,4 -2,5 -2,0
24 -0,4 -0,7 -0,1 -0,4 -0,2 0,4 -0,8 -0,3 -0,8 0,1 -1,8 -0,5 0,1 0,1 -0,8 -0,5 -0,4 -0,9 -0,3
25 -3,9 -5,4 -4,1 -4,6 -4,3 -3,2 -4,7 -3,6 -4,0 -4,4 -4,2 -3,6 -3,0 -3,0 -3,8 -3,6 -4,2 -4,3 -4,2
26 -1,8 -2,3 -1,6 -1,6 -1,3 -1,2 -1,0 -0,7 -0,9 -0,9 0 -0,5 -0,3 -0,4 -0,4 -0,4 -0,3 -1,3 -1,5
27 -2,1 -3,3 -2,6 -2,8 -2,1 -2,3 -4,3 -2,2 -2,8 -3,0 -2,9 -2,6 -2,4 -1,0 -2,5 -2,1 -0,6 -1,6 -2,6
28 -3,5 -5,8 -5,3 -5,1 -2,6 -3,2 -3,6 -3,2 -3,5 -3,1 -2,6 -3,1 -3,4 -2,6 -3,1 -3,1 -2,9 -2,6 -2,8
29 -1,1 -1,4 -0,7 -0,7 -1,3 -0,3 -0,9 -1,0 -0,9 -1,3 -1,0 -1,7 -0,5 3,7 0,8 0,9 -0,2 -0,5 0,1
30 -1,6 -2,5 -1,6 -1,7 -2,1 -1,2 -1,4 -0,6 -1,4 -1,3 -1,3 -0,7 -0,6 -0,6 -1,4 -3,9 -1,9 -1,6 -1,4
31 -1,3 -1,7 -1,4 -1,5 -1,4 -1,2 -3,1 -1,8 -1,4 -0,6 -1,8 -1,1 -0,5 0,1 -0,1 -0,5 -0,4 -0,9 -1,4
32 -2,2 -3,3 -2,9 -3,2 -3,7 -3,1 -4,1 -3,0 -3,0 -3,5 -3,6 -2,6 -3,1 -3,5 -2,6 -1,7 -2,1 -2,7 -2,3
33 -1,7 -0,3 -0,3 -0,3 -0,5 -2,3 -2,2 -1,6 -1,9 -1,8 -2,1 -1,7 -2,0 -1,4 -3,6 -3,1 -1,5 -0,9 -4,2
34 1,3 1,2 1,7 2,1 2,3 -0,1 0,5 1,6 1,5 2,2 0,6 0,6 1,4 1,5 1,8 1,1 1,3 0,8 1,6
35 -4,7 -6,2 -5,2 -4,9 -5,3 -5,0 -5,1 -3,9 -4,4 -3,9 -6,2 -5,2 -7,4 -2,3 -3,0 -5,2 -5,6 -4,9 -4,2
36 -1,4 -2,4 -0,8 -0,6 -1,2 -1,2 -1,7 -1,1 -1,2 -1,8 -1,6 -0,9 -0,7 -1,1 0,5 0,2 -0,5 0,0 -3,5
37 -1,5 -2,3 -1,1 -1,7 -1,6 -2,3 -2,3 -2,0 -1,9 -2,0 -1,9 -2,4 -2,3 -0,9 -2,1 -1,5 -0,9 -1,2 -1,5
38 -3,5 -3,8 -4,0 -3,1 -2,9 2,8 -1,2 -0,6 -0,1 -0,7 -3,5 -3,2 -2,7 -1,5 -1,6 -5,1 -3,1 -4,9 -3,1
39 -5,4 -5,7 -4,5 -4,5 -4,6 -6,7 -5,3 -4,5 -4,4 -5,7 -5,6 -4,8 -4,0 -4,3 -4,8 -3,2 -2,8 -3,1 -3,5
40 -4,2 -2,9 -2,6 -3,2 -3,2 -3,2 -2,9 -2,7 -2,9 -3,1 -3,4 -4,0 -2,8 -2,5 -2,5 -3,9 -4,4 -4,9 -5,1
41 -1,8 -1,5 -1,1 -2,3 -2,3 -1,9 -2,7 -2,0 -2,0 -2,3 -1,9 -1,7 -1,6 -1,4 -1,8 -1,5 -2,1 -1,5 -2,2
42 -0,3 -0,2 0,4 -0,2 0,1 -2,1 -1,4 -0,7 -2,6 -1,4 -3,4 -3,5 -6,1 -3,4 -1,8 -1,3 -3,6 -4,7 -2,8
43 -1,4 -2,3 -1,9 -2,6 -2,7 0,4 -0,7 -0,3 -0,7 -1,0 -1,4 -0,6 -0,8 -1,3 -1,5 -0,9 -0,3 0,1 -0,1
44 -2,2 -2,3 -2,2 -2,4 -2,7 -1,7 -2,0 -1,5 -1,8 -1,5 -1,1 -0,9 -1,3 -0,4 -2,6 -2,5 -2,1 -2,7 -2,3
45 -1,8 -2,6 -1,9 -1,6 -1,6 -2,2 -1,4 -1,2 -0,9 -1,4 -1,1 -0,5 -0,9 -0,4 -1,8 -0,4 -0,3 -0,5 -0,7
46 -0,5 -1,3 -0,9 -0,9 -1,6 -1,4 -1,5 -0,6 -0,9 -1,9 -3,3 -1,9 -1,9 -2,5 -0,7 -2,4 -2,2 -0,5 -1,0
37
Anexo 5. Dados clínicos e laboratoriais dos controles Indivíduos sexo Pn Emae Epai th ZETH IC IO estat Zest IC peso imc Zimc IGF1 CLONI Tir
1 M 3090 13 10,0 139 -2,2 30,5 15,8 -1,4 Normal 7,2 Normal
2 M 3000 151 189 176,5 0,0 14,7 13,0 146 -2,6 36,1 16,9 -1,3 Normal 12,3 Normal
3 M 3310 147 165 162,5 -2,0 12,8 10,0 135,7 -2,5 35,6 19,3 0,4 Normal 5,02 Normal
4 M 2670 153 165 165,5 -1,6 10 9,0 127,5 -1,7 28,8 17,7 0,5 Normal Normal
5 F 2970 155 159 150,5 -2,0 6,7 4,2 109 -2,0 20 16,8 0,8 Normal Normal
6 F 2660 153 165 152,5 -1,7 15 13,0 150 -1,8 33,4 14,8 -2,6 Normal Normal
7 F 2810 156,5 177 160,2 -0,5 7,4 7,10 111 -2,4 17 13,8 -1,3 Normal 14 Normal
8 F 3000 150 160 148,5 -2,3 8,7 7,2 120,5 -1,8 25 17,2 0,5 Normal Normal
9 F 4230 151 160 149 -2,2 14,3 17,0 143 -2,8 48 23,5 1,0 Normal Normal
10 F 3000 150 155 146 -2,7 13,2 17,0 139 -2,7 35,3 18,3 -0,2 Normal Normal
11 F 3488 152 170 154,5 -1,4 10,9 8,1 131 -1,7 25 14,0 -1,9 Normal Normal
12 M 3030 151 169 166,5 -1,4 15,7 16,0 155 -2,2 41,2 17,1 -1,5 Normal 7,8 Normal
13 M 3600 151,5 160 162,2 -2,0 15,8 12,6 140,2 -3,9 29,8 15,2 -3,0 Normal 7,4 Normal
14 M 3150 157 162 166 -1,5 9,7 9,0 125 -1,9 22 14,1 -1,7 Normal 6,5 Normal
15 F 3700 153 156,4 148,2 -2,3 12,2 12,0 136 -2,2 34,9 18,9 0,3 Normal Normal
16 M 3210 149 172 167 -1,4 12 10,0 137,5 -1,6 29,4 15,6 -1,2 Normal Normal
17 M 3350 155 180 174 -0,4 14,3 13,0 151 -1,8 43,2 18,9 -0,2 Normal 12,8 Normal
18 M 3200 155 155 161,5 -2,1 15 14,0 155 -1,8 38 15,8 -2,1 Normal 7,1 Normal
19 M 3480 150 175 169 -1,1 9 7,0 122,5 -1,8 22,8 15,2 -0,6 Normal Normal
20 M 3600 148 175 168 -1,2 9,1 8,0 119 -2,5 24,3 17,2 0,5 Normal 8,05 Normal
21 M 3500 149 170 166 -1,5 6,3 4,6 107 -2,0 19 16,6 0,8 Normal Normal
22 F 3800 144 165 148 -2,4 9,8 7,10 123 -2,2 21,2 14,0 -1,6 Normal Normal
23 F 3200 156 164 153,5 -1,5 4,4 4,2 96 -1,6 16,4 17,4 1,4 Normal Normal
24 M 2695 165 173 175,5 -0,2 6,4 4,0 108 -1,8 17,4 14,9 -0,5 Normal Normal
25 M 3300 145 160 159 -2,5 10,4 13,0 126 -2,2 27,8 17,5 0,3 Normal 5,43 Normal
26 F 2800 165 160 156 -1,1 7,2 5,9 112 -2,0 17 13,6 -1,5 Normal Normal
27 F 2600 161 180,5 164,2 0,1 12,6 10,0 132 -3,1 36,3 20,8 0,7 Normal 7 Normal
28 M 3200 150 170 166,5 -1,4 15,6 13,0 147,5 -2,9 41 18,8 -0,6 Normal 5 Normal Pn: peso de nascimento (g) En: Comprimento de nascimento (cm) Th : tirget hight – estatura-alvo (cm) ZE: z escore IC: idade cronológica IO: idade óssea Zest IC e IO escore z de estatura para IO e IC Cloni: pico de teste de estímulo com Clonidina Tir: basais tireoideanos
38
Anexo 6. Medidas dos escores z dos ossos da mão dos controles Indivíduos sexo MT1c MT2c MT3c MT4c MT5c P1c P2c P3c P4c P5c M2c M3c M4c M5c D1c D2c D3c D4c D5c
1 M -2,1 -2,3 -2,0 0,0 0,2 -2,6 -2,0 -2,1 -2,3 -2,0 -2,4 -2,0 -2,0 -2,2 -3,3 -3,9 -2,4 -2,7 -1,4
2 M -1,7 -1,9 -1,4 -1,9 -1,7 -2,0 -1,9 -1,7 -1,8 -1,7 -1,9 -1,4 -1,3 -1,3 -1,5 -1,6 -1,6 -1,2 -0,9
3 M -1,1 -2,1 -1,5 -1,8 -0,8 -1,1 -1,8 -1,2 -1,1 -1,3 -1,5 -1,5 -1,2 -0,9 -1,1 -1,3 -0,5 -1,5 -1,8
4 M -0,8 -2,1 -1,4 -2,0 -0,9 -1,4 -1,2 -1,2 -0,7 -1,2 -0,6 -0,4 -0,3 0,1 -1,8 -3,5 -1,3 -1,5 -3,2
5 F -1,8 -1,4 -1,1 -1,0 -0,9 -2,0 -1,3 -1,2 -0,6 -1,1 -0,6 -0,7 0,1 -0,8 -0,2 -0,1 0,3 -0,1 -0,8
6 F -0,5 -1,7 -0,7 -1,1 -0,4 -2,5 -1,4 -1,3 -0,8 -0,4 -2,3 -1,1 -0,8 -1,3 -1,8 -2,2 -2,2 -1,6 -1,9
7 F -1,0 -2,6 -1,6 -1,7 -1,7 -0,8 -1,5 -1,4 -1,2 -1,1 -1,3 -1,4 -1,4 0,1 -0,9 -0,8 -1,8 -0,9 -0,2
8 F -1,8 -3,0 -1,6 -1,9 -2,0 -2,1 -2,0 -2,1 -1,9 -1,9 -1,8 -1,9 -1,9 -1,1 -2,4 -1,4 -1,2 -0,5 -1,0
9 F -2,2 -3,3 -2,5 -2,2 -2,3 -2,2 -2,1 -2,4 -2,5 -1,8 -2,9 -2,6 -1,8 -1,8 -2,5 -2,3 -2,1 -1,5 -1,8
10 F -2,2 -2,8 -1,9 -2,0 -2,3 -2,3 -2,7 -2,0 -1,9 -2,6 -5,7 -2,4 -2,3 -1,5 -2,1 -1,5 -1,7 -1,9 -0,7
11 F -1,7 -2,4 -1,7 -2,1 -2,3 -2,3 -1,7 -1,9 -1,2 -1,4 -1,5 -1,3 -0,9 -0,6 -2,0 -1,6 -2,4 -1,7 -1,1
12 M -0,8 -2,2 -1,9 -2,1 -1,4 -1,9 -1,5 -1,0 -1,3 -1,2 -1,6 -1,2 -1,5 -2,0 -2,1 -1,5 -1,5 -1,5 -2,1
13 M -3,5 -4,9 -4,2 -4,1 -3,5 -3,7 -3,3 -3,5 -3,2 -2,4 -3,2 -3,6 -3,4 -2,6 -2,6 -2,3 -2,9 -2,1 -2,8
14 M -1,0 -1,2 -0,8 -0,6 -0,5 -1,5 -1,5 -0,5 -1,0 -1,2 -1,4 -1,1 -1,6 -2,5 -0,5 -0,9 -0,7 -1,3 -1,8
15 F -1,3 -1,4 -1,1 -1,3 -1,3 -1,5 -1,7 -1,5 -1,5 -1,1 -1,1 -0,6 -0,9 -0,8 -1,5 -1,8 -1,5 -1,8 -1,2
16 M -1,1 -1,8 -1,5 -1,6 -1,3 -1,4 -1,8 -1,9 -2,2 -1,7 -2,1 -2,6 -1,7 -2,1 -1,1 -1,3 -1,8 -1,5 -1,1
17 M -0,9 -1,3 -0,8 1,1 -1,0 -0,9 -1,3 -1,4 -1,2 -1,0 -0,9 -1,0 -0,8 -0,8 -0,6 -0,9 -0,9 -1,2 -1,1
18 M -1,7 -1,9 -1,5 -1,8 -1,4 -2,3 -2,2 -2,2 -1,9 -1,2 -2,1 -2,2 -1,5 3,3 -0,6 0,0 -0,9 -0,9 -0,6
19 M -1,8 -2,1 -2,3 -2,6 -2,4 -0,9 -1,0 -0,9 -1,0 -1,2 -0,1 -1,1 -0,3 -0,2 -0,5 -0,9 -0,7 -1,3 -1,8
20 M -1,4 -1,5 -1,4 -1,3 -0,9 -1,5 -1,5 -1,3 -0,5 -1,2 -0,7 -0,5 -0,9 -0,2 -0,5 -0,9 -0,7 -1,3 -0,7
21 M -2,3 -2,1 -2,5 -2,4 -2,8 -2,1 -2,4 -1,8 -1,8 -2,1 -0,4 -1,2 -1,3 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8 -2,2 -2,0
22 F -1,7 -2,7 -1,7 -2,3 -3,2 -2,1 -2,7 -2,2 -2,6 -3,1 -3,2 -1,9 -2,3 -2,9 -1,7 -2,0 -0,8 -1,1 -0,6
23 F -1,4 -2,3 -1,8 -1,4 -0,7 -1,3 -1,5 -1,1 -1,3 -0,3 -0,8 -1,6 -1,8 -0,8 -1,4 -1,8 -0,3 -0,9 -3,1
24 M -1,4 -1,7 -1,5 -1,3 -1,5 -1,4 -1,8 -2,4 -2,4 -2,1 -1,3 -1,2 -0,5 -0,9 -1,0 -0,8 -0,8 -1,1 -0,8
25 M -0,8 -1,2 -0,6 -1,4 -0,5 -1,4 -1,7 -1,2 -1,5 -1,2 -1,3 -1,1 -0,9 -0,6 -0,4 -1,5 -0,4 -0,7 -2,2
26 F -2,3 -2,2 -1,3 -1,7 -2,6 -2,9 -3,2 -3,0 -2,8 -2,4 -3,0 -2,9 -2,8 -1,3 -2,7 -1,9 -2,9 -1,9 -2,4
27 F -1,9 -2,6 -2,6 -2,4 -1,9 -1,9 -2,8 -2,6 -2,7 -3,1 -1,7 -2,2 -1,9 -1,4 -1,5 -1,8 -1,5 -1,8 -1,2
28 M -1,7 -2,2 -1,9 -2,1 -1,9 -2,8 -2,5 -2,2 -1,9 -1,8 -2,6 -2,7 -2,0 -1,4 -1,1 -2,3 -2,2 -1,5 -2,1 MT1c-MT5c: metacarpos 1 a 5 P1c-P5c: falanges proximais 1 a 5 M2c-M5c: falanges médias 2 a 5 D1c-D5c: Falanges distais 1 a 5
39
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43
RESUMO: Avaliação do perfil metacarpofalangeano em pacientes com síndrome de
Noonan. Nara Michelle de Araújo Evangelista. São Paulo, 2012. Dissertação de
Mestrado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo.
A síndrome de Noonan (SN) é caracterizada por baixa estatura, face típica, e
anomalias cardíacas. A análise do perfil metacarpofalangeano (PMF) é baseada em
uma comparação do comprimento dos 19 ossos tubulares da mâo com o
comprimento padrão de ossos normais, proporcionando uma avaliação quantitativa
das anormalidades da mão. OBJETIVOS: Avaliar o perfil metacarpofalangeano em
pacientes com síndrome de Noonan e correlacionar com a estatura e idade
cronológica. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Foram avaliadas radiografias de mãos e
punhos de 46 indivíduos com síndrome de Noonan, associadas a dados clínicos e
laboratoriais. Um grupo controle de 28 indivíduos com baixa estatura idiopática foi
utilizado. O perfil metacarpofalangeano foi dado em escore z. RESULTADOS:
Setenta e quatro por cento foram do sexo masculino e 26% do feminino. A idade
média foi 10,9 ± 4,1 anos. O escore z médio de estatura foi -2,6 ± 1,2. O segundo
metacarpo foi o osso mais comprometido com média do escore z de -2,4 ± 1,6,
seguido da segunda falange proximal com -2,2 ± 1,4 e da segunda falange média
com – 2,2 ± 1,4. A quinta falange média foi o osso mais longo com escore z -1,4 ±
1,8. No grupo controle apenas o segundo metacarpo apresentou média do escore z
abaixo de -2,0 DP, de -2,2 ± 0,8. Não houve diferença significativa entre os grupos
com p=0,267. A média do índice de variabilidade do perfil metacarpofalangeano foi
0,8 ± 0,7 para os indivíduos com síndrome de Noonan e de 0,4 ± 0,3 para os
controles (p<0,001), demonstrando maior grau de dismorfogênese da mão nos
indivíduos com a síndrome. O perfil metacarpofalangeano apresentou correlações
com a estatura e com a idade cronológica nos indivíduos sindrômicos e apenas com
a estatura na baixa estatura idiopática. A análise discriminante independente foi
capaz de diferenciar os indivíduos em seus determinados grupos em apenas 72%
dos casos. CONCLUSÕES: O perfil metacarpofalangeano nos indivíduos com
síndrome de Noonan não foi diferente dos controles com baixa estatura idiopática e
apresentou correlação com a estatura e a idade cronológica. No entanto, esse
método não foi capaz de identificar indivíduos suspeitos de SN. Assim, um
diagnóstico precoce, pode favorecer um melhor seguimento desses indivíduos.
Palavras-chave: síndrome de Noonan, ossos da mão
44
ABSTRACT: Evaluation of metacarpophalangeal profile in patients with Noonan
syndrome.
Noonan syndrome (NS) includes short stature and typical facial, cardiac, and thoracic
abnormalities. Metacarpophalangeal profile (MCP) analysis evaluates the lengths of
19 tubular hand bones relative to normal bones and thus quantifies hand
abnormalities. Objectives: To evaluate the MCP and examine its relationships with
stature and chronological age in patients with NS. Materials and methods:
Radiographs of the hands and wrists of 46 individuals with NS were evaluated. The
control group comprised 28 individuals with idiopathic short stature (ISS). Results:
The standard deviation score (SDS) for height of the 34 male and 12 female patients
with NS (mean age, 10.9 ± 4.1 years) was -2.6 ± 1.2. The second metacarpal was
most affected (SDS, -2.4), followed by the second proximal and middle phalanges
(SDS, -2.2 (both)). The fifth middle phalanx was least affected (SDS, -1.4). The
second metacarpal was also the worst affected in control subjects (SDS, -2.2). The
MCP did not differ significantly between the groups (p = 0.267). The mean MCP
variability index was 0.8 ± 0.7 for NS-affected and 0.4 for control subjects (p < 0.001),
demonstrating greater hand dysmorphogenesis in NS-affected individuals. The MCP
correlated with both stature and chronological age in patients with NS but only with
stature in those with ISS. Discriminant independent analysis categorized 46 patients
with NS and 28 with short stature with 72% accuracy. Therefore, no bone reliably
identified NS. Conclusion: The MCP did not differ between patients with NS and ISS
and correlated with stature and chronological age but could not identify patients with
NS.
Keywords: Noonan syndrome, hand bones
45
Apêndice 1. Carta de Aprovação do Comitê de ética em Pesquisa
46
Apêndice 2. Termo de consentimento Livre e Esclarecido
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Comitê de Ética em Pesquisa – CEP
I.S.C.M.S.P. – F.C.M.S.C.S.P.
“Avaliação do perfil metacarpofalangeano em pacientes com síndrome de
Noonan”
Dados do paciente:
Nome:....................................................................................................................
Documento de Identidade:....................................................................................
Sexo:............................................ Data de Nascimento:.....................................
Endereço:...............................................................................................................
Bairro:.......................................................cidade:..................................................
Estado.......................................................
CEP...............................................................
Telefone.................................................................................................................
Eu, ............................................................................................................,
recebi explicações sobre a realização de radiografia de mãos e punhos para
avaliação do perfil metacarpofalangeano e sua relação com a síndrome de Noonan,
além da coleta de sangue para o estudo genético. Entendi que a coleta de sangue
não oferece risco à minha saúde e de que o único incômodo é a dor da punção da
veia do meu antebraço.
Declaro que fui informado a respeito dos riscos e dos benefícios da avaliação
e que a qualquer momento poderei desistir da participação desta avaliação, sem
qualquer prejuízo ao meu tratamento e acompanhamento nesta instituição. Entendi
47
que este estudo é benéfico, pois ainda não há uma maneira simplificada e palpável
para o diagnóstico da síndrome de Noonan.
A Drª Nara Michelle de Araújo Evangelista me orientou que o resultado do
exame será confidencial e que, em nenhum momento, meu nome irá aparecer. Ela
ainda me informou que, caso o meu exame venha alterado, eu poderei ser
acompanhada nesta instituição, pelos médicos da Unidade de Endocrinologia.
No caso de qualquer dúvida, poderei entrar em contato com a pesquisadora,
Drª Nara Michelle de Araújo Evangelista, médica pós-graduanda da Santa Casa de
Misericórdia de São Paulo, no telefone (11) 3222 0628 , no departamento de
Ciências Fisiológicas.
Declaro ainda que, após convenientemente esclarecido pela pesquisadora e ter
entendido o que me foi explicado, consinto em participar da presente pesquisa.
São Paulo, ............ de .......................................... de ..................
.........................................................................................................................
Assinatura do paciente
.........................................................................................................................
Drª Nara Michelle de Araújo Evangelista CRM 122963
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