Declaração de conflitos de interesse
Nos últimos 12 meses exerci atividades para
Bayer Healthcare (consultor)
Biolab-Merz (consultor e speaker)
Janssen-Cilag (speaker)
MSD (consultor, speaker e investigador)
Roche (consultor, speaker e investigador)
Encefalopatia hepática – aspectos gerais
• Síndrome neuropsiquiátrica• Complicação frequente da cirrose• Amplo espectro de sinais e sintomas• Secundária à lesão hepática grave• Doença hepática aguda• Doença hepática crônica
Bajaj et al, Alim Pharmacol Ther 2010
* nível clínico de detecção
**
*
EH mínimaEH persistenteEH episódica
As apresentações clínicas da EH crônica têm padrão peculiar
Wright et al, Liver Int 2010
O controle da amônia envolve duas principais enzimas
• Glutaminase (PAG)• Glutamina Glutamato + NH3
• Glutamino-sintetase (GS)• Glutamato + NH3 Glutamina
• Gln e Glu doadores ± receptores NH3
• Gln seria reservatório ± fonte de NH3
Wright et al, Liver Int 2010
Metabolismo da amônia Nitrogênio
(dieta)sangue enterócito
bactérias glicose, AG cetonas
bactérias glicose, AGcetonas
NH3
NH3
NH3
NH3
NH3
NH3
Gln PAG 80%
Gln
50%50
% Excreção renal
NH3 – 20%
Ureia – 80%
PAG 20%
Wright et al, Liver Int 2010
Metabolismo intra-hepático da amônia
Y Y
Hepatócitos periportais
Hepatócitos perivenulares
Veia porta Veia hepática
NH3 Ciclo da ureia Ureia
PAG GS
Krebs Gln
PAG Gln= Glu + NH3
GS Glu + NH3 = Gln
Wright et al, Liver Int 2010
Metabolismo intra-hepático da amônia
Y Y
Hepatócitos periportais
Hepatócitos perivenulares
NH3Ciclo da ureia Ureia
PAG GS
Krebs Gln
NH3Shunts PS
Vaquero & Butterworth, J Neurochem 2006
• Efeito tóxico central• Cérebro não remove amônia
• Não tem ciclo da ureia
• Metabolismo alternativo - GS• Glutamato + amônia = glutamina • Barreira HE é impermeável a glutamato
Quais as consequências do aumento de amônia?
GlnGln
NH3
mInsmIns Gl
n
Permeabilidade
da BHE GABA
Glutamina
Metabolismo glicogênio
Citocinas pró-inflamatórias Hiponatremia
Blei, J Hepatol 2004; Shawcross et al, J Hepatol 2004; Vaquero & Butterworth, J Neurochem 2006
Astrocitose Alzheimer tipo II
EH
Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento
Translocação
bacteriana
Bactérias na
circulação
quimiotaxia neutrófilos
ROS
Estado pró-inflamatório
pressão portal
Fígado
Músculos
NeuroinflamaçãoCérebro
NH3IntestinoRins
amônia sérica
Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010
EH
Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento
Translocação
bacteriana
Bactérias na
circulação
quimiotaxia neutrófilos
ROS
Estado pró-inflamatório
pressão portal
Fígado
Músculos
NeuroinflamaçãoCérebro
NH3IntestinoRins
amônia sérica
Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010
EH
Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento
Translocação
bacteriana
Bactérias na
circulação
quimiotaxia neutrófilos
ROS
Estado pró-inflamatório
pressão portal
Fígado
Músculos
NeuroinflamaçãoCérebro
NH3IntestinoRins
amônia sérica
Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010
EH
Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento
Translocação
bacteriana
Bactérias na
circulação
quimiotaxia neutrófilos
ROS
Estado pró-inflamatório
pressão portal
Fígado
Músculos
NeuroinflamaçãoCérebro
NH3IntestinoRins
amônia sérica
Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010
EH
Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento
Translocação
bacteriana
Bactérias na
circulação
quimiotaxia neutrófilos
ROS
Estado pró-inflamatório
pressão portal
Fígado
Músculos
NeuroinflamaçãoCérebro
NH3IntestinoRins
amônia sérica
Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010
EH
Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento
Translocação
bacteriana
Bactérias na
circulação
quimiotaxia neutrófilos
ROS
Estado pró-inflamatório
pressão portal
Fígado
Músculos
NeuroinflamaçãoCérebro
NH3IntestinoRins
amônia sérica
Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010
EH
Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento
Translocação
bacteriana
Bactérias na
circulação
quimiotaxia neutrófilos
ROS
Estado pró-inflamatório
pressão portal
Fígado
Músculos
NeuroinflamaçãoCérebro
NH3IntestinoRins
amônia sérica
Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010
Lactulose na prevenção de novo episódio de encefalopatia
Sharma et al, Gastroenterology 2009
• Pacientes com episódio EH recente• Randomizados 1:1 LACT VO ou PLA 14m
• Proporção de pacientes com EH• LACT 19,6%; PLA 46,8% p=0,001 • Efeito surgiu com 4 meses de uso
• EAs LACT adesão ao tratamento
• Limitação: estudo aberto
Rifaximina parece ser uma droga promissora
Bucci & Palmieri, Curr Med Res Opin 1993; Más et al, J Hepatol 2003; Jiang et al, Eur J Gastroenterol Hepatol
2008; Lawrence & Klee, Pharmacotherapy 2008
• Antibiótico de amplo espectro• Absorção oral mínima (0,4%) • Baixo risco de indução de resistência• Revisão de todos estudos disponíveis• Útil em EH leve a moderada
• Mais efetiva que lactulose ± outros atbs
Rifaximina parece ser uma droga promissora
Bass et al, NEJM 2010
Rifaximina 550 mg bid (n=140)
6 meses
Cirrose ≥ 2 EH nos últimos 6 m
Rifaximina na prevenção de novo episódio de encefalopatia
Bass et al, NEJM 2010
• ECR duplo-cego RIF vs PLA• Desfecho 1ário novo episódio EH• Risco EH 58% RIF vs PLA
• HR 0,42 (IC 95% 0,28-0,64) – P<0,001• EH RIF 22% vs 46% PLA NNT=4
• Não houve EAs importantes• NS da droga foram desprezíveis
Rifaximina na prevenção de novo episódio de encefalopatia
Bass et al, NEJM 2010
• 91% dos pacientes usavam LACT• RIF+LACT é superior à LACT
• Efeito notado com 28 dias de tratamento
• Análise posterior - grupo com RIF• tempo hospitalização e custo
•Mar10: aprovada para uso
Encefalopatia hepática mínima: esta condição não deve ser ignorada
• Alterações fisiopatológicas ≅ EH clínica
• Induz lesão do sistema nervoso central
• Preditor de EH clínica no futuro• Afeta atividades diárias, expõe a riscos• Piora a qualidade de vida• Diagnóstico por testes psicométricos
Al Sibae & McGuire, Ther Clin Risk Manag 2009; Romero-Gómez, Expert Opin Pharmacother 2010
Bajaj et al, Am J Gastroenterology 2009
0
3
6
9
12
15
Colisões
Med
ian
a
Cirróticos com EHM (n= 51)Cirróticos sem EHM (n = 27)
1,0
Excesso de velocidade
Saída para acostamento
Cruzar canteiro central
Controles (n = 67)
Cirróticos com EH (n = 22)
0,71,4*†
2,0*†
0,91,5
4,7
1,8
4,33,4
5,8*†
8,2*†7,9
6,7
11,9*†
13,1*†
*P < 0,01 vs controles.†P < 0,01 vs pacientes cirróticos sem EHM.
Encefalopatia hepática mínima afeta a capacidade de dirigir
LOLA no tratamento da encefalopatia hepática mínima
Schmid et al, Liver Int 2010
• ECR duplo-cego LOLA IV ou PLA IV• Cirrose Child-Pugh A (n=40)
• PHES, CFF, posturografia, NH3, pNH3
• Houve melhora postural e PHES• Houve Δ NH3 em cirróticos com LOLA
• Não houve diferença significativa vs PLA
LOLA no tratamento da encefalopatia hepática mínima
Álvares-da-Silva et al - NCT 00896831- clinicaltrials.gov 2009
TheraTheraPPeutic efficacy of eutic efficacy of ORORal L-ornial L-orniTThine-l-aspartate hine-l-aspartate OOn liver cirrhosis and n liver cirrhosis and
minimminimALAL EEncephalopathy ncephalopathy –– a sin a sinGGle center placebo contle center placebo contRRolled doublolled doublEE--blind studyblind study
Placebo 3x/dia
Cir
rose s
em
EH
clín
ica LOLA 5g 3x/dia
EHM - PHES ± Flicker / EEG EHM - PHES ± Flicker / EEG quantitativoquantitativo
LD-QOL, SF-36; estado nutricional; escalas LD-QOL, SF-36; estado nutricional; escalas psicpsic
0 60
LD-QOLLD-QOL
PHES / FlickerPHES / Flicker
Variação dos testes diagnósticos entre a visita inicial e final do estudo
Variável
LOLA n=28
P PLACEBO n=35
P
V1 V5 V1 V5
zNCT-A
6,9 ±4,9 6,6 ± 16,2 0,91 7,2 ± 4,6 4,6 ± 5,1 0,007
zNCT-B
3,4 ± 3,4 1,5 ± 2,3 0,01
4,6 ± 4,8 2,0 ± 3,1 0,001
zTSSD
0,01 ± 1,07
0,32 ± 0,84
0,09 -0,13 ± 0,65 0,27 ± 0,90
0,001
Flicker
42,2 ± 5,8 45,2 ± 5,8 0,02
42,4 ± 5,2 45,4 ± 6,2 0,006
Amônia
49 (39-76,5)
54 (44-70,5)
0,58 34,5 (27,8-56)
43 (32,8-75,3)
0,68
Álvares-da-Silva et al (Mai0 2011)- NCT 00896831- clinicaltrials.gov 2009
Principal estudo em EHM foi recentemente publicado
Bajaj et al, Gastroenterology 2011
• ECR duplo-cego rifaximina VO vs PLA • Dx EHM – PHES (n=42)• Droga oferecida por 8 semanas (550 mg bid)
• Avaliação por PHES, capacidade de dirigir
• Avaliadas citocinas inflamatórias e QOL
• Grupo RIF – melhora significativa• PHES, capacidade de dirigir, QOL, >IL-10
Mensagens para guardar
• EH e EHM expõem os cirróticos a risco• Tratamento ainda tem limitações
•Não há bons estudos em EH epis ou persistente
• Prevenção de novo episódio de EH• Lactulose – benefício em 4 meses• Rifaximina – benefício em 30 dias
• Tratamento da EHM – rifaximina
Top Related