Pênfigo• Os pênfigos são dermatoses vésico-
bolhosas auto-imunes, que se caracterizam pela presença de anticorpos IgG dirigidos contra glicoproteínas do desmossomo.
• A união do complexo antígeno-anticorpo leva à perda da adesão celular, um fenômeno característico nos pênfigos e que clinicamente se manifesta por meio de vesículas ou bolhas presentes na pele e ou mucosas.
A classificação atual desse grupo de dermatoses e seus respectivos auto-
antígenos identificados até o momento
• O pênfigo foliáceo endêmico (PFE), ou fogo selvagem(FS) é de extrema importância no Brasil pois associaaspectos endêmicos à auto-imunidade.
• Do ponto de vista clínico e imunológico, o PFE assemelha-se à forma clássica do pênfigo foliáceo. Entretanto, a ocorrência do PFE em crianças e adultosjovens, a presença de casos familiares e a identificaçãode áreas geográficas endêmicas (em especial no Brasil) o tornam uma doença de características únicas.
• A etiopatogenia do PFE é complexa e multifatorial, com o envolvimento de fatores genéticos, ambientais e imunológicos
Etiopatogenia do PFE1. Fatores genéticos• A ocorrência de PFE familiar é característica que o
diferencia do PF clássico. Em estudo realizado em Goiás, no qual 2.686 doentes de PFE foram analisados, os casos familiares representavam 18% do total. A expressão dos alelos HLA DRB1 0404, 1402 ou 1406 está significativamente relacionada ao PFE ; esses alelos dividem um epítopo comum, que é representado por uma seqüência de aminoácidos (LLEQRRAA) presente na região hipervariável do gene DRB1 nas posições 67-74 e confere susceptibilidade ao PFE.
Etiopatogenia do PFE2. Fatores
imunológicos• 1968 – Beutner et al.
– Primeiras evidências de que os auto-anticorpos no PFE se dirigiam contra estruturas do cimento intercelular . Presença de anticorpos IgG, tanto na pele quanto na circulação sangüínea dos doentes de PFE.
Depósito de IgG intercelular, intraepidérmico no pênfigo foliáceo endêmico (Imunofluorescência
Etiopatogenia do PFE• 1985 – Roscoe et al., Diaz et al
– Comprovação da patogenicidade dos auto-anticorpos no PFE.
• A caracterização dos isotipos de IgG pela imunofluorescência indireta (IFI) revelou que a subclasse predominante no PFE é a IgG4. Auto-anticorpos da classe IgG1 e IgG2 são detectados em baixos títulos, enquanto a IgG3 está ausente.
Etiopatogenia do PFE2.2 Desmogleína 1: o auto-antígeno do PFE
• 1986 - Stanley et al. – A identificação do auto-antígeno no PFE; este estudo comprovou que a
Dsg1, glicoproteína de 160 kD, é o auto-antígeno tanto do pênfigo foliáceo clássico quanto do endêmico.
• A Dsg 1 pertence à superfamília das caderinas, que são moléculas de adesão calciodependentes. As caderinas medeiam a adesão celular e mantêm a integridade celular.
• São proteínas transmembranosas e acredita-se que o domínio intracelular esteja envolvido com as funções de adesão e integridade do citoesqueleto, enquanto a porção extracelular, das funções de adesão.
Etiopatogenia do PFE3. Fatores ambientais
• simulídeo (borrachudo)– 4,7 vezes mais freqüentes em indivíduos com PFE do que em
controles.– Simulium nigrimanum
• A exposição do doente a outros fatores ambientais, tais como outros insetos hematófagos (triatomídeos e cimecídeos) e moradias rústicas, com tetos de sapé e paredes de adobe mostrou-se relevante no desencadeamento do PFE.
• Recente trabalho do Grupo Cooperativo de Estudos do Fogo Selvagem reforça um possível estímulo ambiental desencadeado por provável exposição contínua a picada de hematófagos.
Conduta
• Imunossupressão– Corticosteróides– Antineoplásicos
• Futuro– Produção de proteínas recombinantes
humanas.• ácido desoxirribonucléico complementar (cDNA).
DEFINIÇÃO• A amiloidose sistêmica constitui um grupo
de doenças nas quais certas proteínas, que normalmente seriam solúveis, se depositam extracelularmente nos tecidos na forma de fibrilas insolúveis
A via final da amiloidose é a produção de proteínas amilóides na matriz extracelular.
Essas proteínas depositam-se em diferentes órgãos, (tais como coração, fígado, rim e laringe, entre outros), prejudicando sua
função, através de alteração da arquitetura do órgão ou da ativação celular local, pela
interação com receptores celulares (ex: RAGE – receptor for advanced end products).
Fisiopatologia e Classificação
Amiloidose AL- proteína precursora: Cadeias leves de Ig - proteína amilóide: AL
Amiloidose AA- proteína precursora: amilóide sérica A (SAA)- proteína amilóide: AA
Amiloidose familiar- proteína precursora: Transthyretin, apolipoproteína AI,
apolipoproteína AII, fibrinogen Aalfa chain, lisosima, gelsolina, cistatina C
- proteína amilóide: ATTR, AApoAI, AApoAII, AfibA, Alys, Agel, ACys
Fisiopatologia e Classificação
Amiloidose Sistêmica Senil- proteína precursora: Transthyretin- proteína amilóide: ATTR
Amiloidose relacionada à diálise- proteína precursora: Beta2microglobulina- proteína amilóide: ABeta2M
Formas localizadas: AL localizada (Ig de cadeia leve AL); doença de Alzheimer (precursor Abeta Abeta); doença de Creutzfeldt-Jakob (proteina prion APrP);DM tipo 2 (peptídeo de ilhota AIPP)
Fisiopatologia e Classificação
Kidney International, Vol. 68 (2005), pp. 1377–1390
Dobramento anormal de uma proteína que normalmente seria solúvel, formando um polipeptídeo beta sheet que é insolúvel.
Fisiopatologia e Classificação
Amiloidose AL ou primária é a causa mais comum de amiloidose sistêmica
Incidência de 5,1 a 12,8 casos por milhão por ano
A proteína amiloidogênica é uma Ig de cadeia leve produzida pelos plasmócitos
10 a 15% dos pacientes apresentam mieloma múltiplo associado
Pode ter acometimento de qualquer órgão, exceto SNC
Os órgãos mais comumente acometidos são coração e rim
Pode ocorrer hipotensão ortostática importante, por envolvimento do sistema nervoso autonômo
Sobrevida média: 12 a 24 meses; se houver comprome-timento cardíaco importante : 06 meses
AMILOIDOSE AL (primária)
BiópsiaHepática ou renal – positiva em > 90%
Aspirado de gordura abdominal – positiva em 60-80%
Reto – positiva em 50-70%
Medula óssea – positiva em 50 – 55%
Pele – positiva em 50% (desde que clinicamente envolvida)
As fibrilas amilóides podem ser identificadas por aspecto característico a microscopia eletrônica e pela abilidade de se ligarem ao vermelho Congo causando birrefringência sob luz polarizada.
IMUNO-HISTOQUÍMICA é necessária para determinar o tipo do amilóide.
DIAGNÓSTICO
Gordura abdominal corada com vermelho Congo à microscopia óptica
A mesma lâmina à luz polarizada
N Engl J Med, Vol. 337 (1997), pp. 898-909
DIAGNÓSTICO
Cintilografia com proteína amilóide sérica é um método utilizado no diagnóstico e no seguimento da doença.
Depósitos de amilóide tecidual podem ser identificados por cintilografia com proteína amilóide marcada com tecnécio, sendo mais indicado na amiloidose secundária.
A sensibilidade é de aproximadamente 100%, cerca de 100% de captação esplênica, mais de 80% de captação renal, 50% de captação adrenal e 25 a 50% de captação hepática.
A cintilografia é menos sensível na identificação de amiloidose cardíaca
Desvantagens: custo, disponibilidade limitada, risco infeccioso (a proteína amilóide é obtida de doadores vivos)
DIAGNÓSTICO
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