PrincípiosFarmacodinâmicos
Marcos Moreira
Objetivos■ Definição. ■ Categorias de Receptores. ■ Processo de Ação do Fármaco. ■ Biofase. ■ Eficácia Intrínseca. ■ Agonistas & Antagonistas.
Farmacodinâmica■ Estudo dos processos bioquímicos e
fisiológicos subjacentes à ação dos fármacos: ■ Mecanismo de ação.
■ Interação fármaco-receptor. ■ Eficácia. ■ Perfil de segurança.
Farmacodinâmica ■ O que o fármaco fará com o organismo?
■ Nível celular. ■ Nível sistêmico.
Farmacodinâmica ■ Estuda o modo como os fármacos
influenciam os processos do organismo pela sua interação com receptores específicos... ■ mecanismos de ação e seus efeitos resultantes.
Categorias de Receptores■ Receptores de ligantes específicos
■ receptores de membrana (transmembrana). ■ receptores intracelulares.
■ Receptores enzimáticos. ■ Receptores carreadores de transporte.
Categorias de Receptores Receptores■ As ligações químicas se formam entre as
moléculas do fármaco e os sítios de ligação de seus receptores... ■ essas ligações são geralmente de natureza fraca,
reversível, mas dinâmica.
Afinidade dos Receptores■ Tendência ou grau com que moléculas de
um fármaco são atraídas para seus receptores.
Afinidade dos Receptores■ Fornece uma indicação da força das ligações
químicas que se formam entre as moléculas e os receptores. ■ complexos fármaco-receptor (FR).
Afinidade dos Receptores■ Fármacos com uma alta afinidade por seus
receptores exibirão uma tendência m_____ de se combinar com esses receptores do que fármacos com baixas afinidades.
Afinidade dos Receptores■ Quanto maior for a afinidade de um fármaco
por seus receptores, mais potente será o fármaco !!!
Processo de Ação do Fármaco■ Moléculas de fármacos podem ser vistas
como mensageiros químicos que conduzem mensagens (sinais químicos) para alvos biológicos. ■ realiza mudanças bioquímicas ou elétricas em
órgãos efetores.
Processo de Ação do Fármaco■ Transdução de sinal : eventos iniciais
servem para amplificar e transmitir a mensagem original para as partes funcionais das células-alvo.
Processo de Ação do Fármaco■ O processo de transdução de sinal pode
acontecer por influência direta da permeabilidade da membrana (abertura de canais de íons) como por um processo acoplado à proteína G.
Processo de Ação do Fármaco■ Tempo que uma molécula do fármaco
realmente passa em seu receptor é medido em milissegundos. ■ isso implica que a dissociação fármaco-receptor
também ocorra.
Processo de Ação do Fármaco■ Constante de Dissociação (KD)
■ Mede a afinidade do fármaco a um dado receptor. ■ Definida como a concentração do fármaco
necessária em solução para atingir 50% de ocupação dos seus receptores.
Processo de Ação do Fármaco■ Em farmacologia, diz-se que um equilíbrio
foi atingido quando a taxa de associação se iguala à taxa de dissociação fármaco-receptor.
Biofase■ Área que circunda diretamente o sítio de
ligação do receptor.
Biofase■ Fármacos precisam alcançar a biofase em
concentrações suficientemente altas para permitir que se liguem a um número adequado de receptores para produzir efeito clínico significativo.
Biofase■ Alguns fármacos podem ser administrados
diretamente em sua biofase ... ■ doses menores e menos efeitos adversos
sistêmicos.
Transdução de Sinais Químicos■ Quando a permeabilidade da membrana é
influenciada, a resposta pode ser esperada dentro de milissegundos, enquanto as respostas acopladas à proteína G se manifestam dentro de segundos a minutos.
Transdução de Sinais Químicos■ Receptores acoplados à proteína G fazem
uso de mensageiros secundários intracelulares para sua transdução de sinal.
Transdução de Sinais Químicos■ Fármacos podem ativar ou inibir
mensageiros secundários intracelulares. ■ cAMP, inositol trifosfato (IP3) e o diacilglicerol (DAG)
e até íons de Ca++ intracelulares.
Receptores de membrana■ Proteínas transmembrana específicas
(proteínas de canal) formam canais de íons na membrana plasmática.
Receptores de membrana■ Canais de íons exibem seletividade por seus
íons específicos. ■ Canais de íons separados para Na+, Ca++ e Cl-
podem estar presentes em uma única membrana plasmática.
Receptores de membrana■ Canais de íons são regulados por ligantes ou
por meio de sua sensibilidade a impulsos elétricos (regulados por voltagem).
Receptores de membrana■ Alguns fármacos podem se ligar a áreas-alvo
diretamente nas proteínas de canal. ■ Uma vez que o complexo FR tenha sido formado,
a conformação do canal é modificada.
Receptores de membrana■ Com isso, a permeabilidade do canal para
seus íons específicos é aumentada. ■ canal é “aberto”.
Receptores de membrana■ Íons movem-se ao longo de seus gradientes
eletroquímicos rapidamente para dentro da célula, onde iniciarão respostas biológicas.
Interações Fármaco-Receptor■ Os fármacos podem ser classificados em
agonistas, antagonistas ou dualistas dependendo da habilidade de seus complexos FR de extrair ou iniciar respostas celulares ou efeitos celulares ativos.
Atividade (Eficácia) Intrínseca■ Descreve a efetividade biológica do
complexo FR = habilidade de o fármaco obter uma resposta celular. ■ Expressa como uma fração (0 a 1).
Atividade (Eficácia) Intrínseca■ Zero significa que absolutamente nenhum
efeito será provocado pelo fármaco. ■ Um indica que a resposta celular máxima
será iniciada.
Atividade (Eficácia) Intrínseca■ Todos os transmissores endógenos de
sinais têm atividades intrínsecas iguais a 1. ■ todavia, as respostas celulares ativas podem ser
tanto excitatórias como inibitórias em sua natureza.
Atividade (Eficácia) Intrínseca■ A dopamina e a serotonina (5-HT), por
exemplo, provocam respostas excitatórias, enquanto o NT endógeno ácido gama-aminobutírico (GABA) provoca uma resposta inibitória.
Interações Fármaco-Receptor■ Em termos de atividade intrínseca, os
fármacos podem ser categorizados em agonistas e antagonistas.
Modelo dos dois Estados■ Receptores coexistem em 2 estados de
conformação, inativo (repouso) e ativo (ativado), presentes em equilíbrio.
Modelo dos dois Estados■ Normalmente, quando não há nenhum
ligante, o equilíbrio está bastante deslocado para a E, havendo poucos receptores ativados.
Modelo dos dois Estados■ Os agonistas mostram seletividade pelo
estado ativado; os antagonistas não exibem seletividade.
Fármacos Agonistas■ Dão origem a alterações no funcionamento
celular que produzem efeitos de vários tipos.
Fármacos Agonistas■ A potência dos agonistas depende de 2
parâmetros: afinidade (tendência de ligar-se a receptores) e eficácia intrínseca.
■ Podem ser: totais, parciais e inversos.
Agonistas Inversos■ Ligam-se à
conformação inativa do receptor e a estabilizam, desviando, assim, o equilíbrio para o estado inativo do receptor.
Agonistas Totais (Plenos)■ Apresentam eficácia intrínseca igual a 1
sendo capazes de provocar respostas celulares máximas.
■ Possuem alta eficácia.
Agonistas Parciais■ São capazes de produzir apenas efeitos
submáximos. ■ conhecidos como antagonistas-agonistas. ■ possuem eficácia intermediária (<1).
Agonistas Parciais■ Um agonista parcial com AI< 0,5
desempenhará provavelmente uma atividade antagonista (bloqueadora).
■ Caso seja administrado como monoterapia geralmente evocará suas atividades agonistas.
Agonistas Parciais■ Se um agonista total já estiver presente, ele
desempenhará suas propriedades de antagonismo competitivo.
Fármacos Antagonistas■ Ligam-se a receptores sem originar
alterações no funcionamento celular. ■ Exibem eficácia intrínseca igual a ZERO e
são chamados comumente de antagonistas competitivos.
Antagonistas Competitivos■ Geralmente mostram afinidades mais altas
por seus receptores do que seus agonistas correspondentes.
Antagonistas Competitivos■ São conhecidos como bloqueadores de
receptores simplesmente bloqueando receptores para evitar que agonistas formem complexos agonista-receptor funcionais.
Antagonistas Competitivos■ Podem deslocar o agonista
correspondente de seu sítio de ligação no receptor, graças a sua maior afinidade. ■ Mas não podem reverter ativamente os efeitos
de seus agonistas correspondentes.
Antagonistas Competitivos■ Uma vez que esteja ligado ao receptor, um
aumento na concentração do agonista na biofase poderá novamente deslocar o antagonista de seu sítio de ligação = antagonismo competitivo reversível.
Antagonistas Competitivos■ Antagonismo competitivo irreversível ocorre
quando o antagonista se dissocia muito lentamente, ou não se dissocia, dos receptores, tendo como resultado a não alteração da ocupação do antagonista quando o agonista é aplicado. ■ Usado como ferramenta de pesquisa. ■ Inibidores enzimáticos irreversíveis.
Antagonistas Multipotentes■ Fármacos que são capazes de agir como
bloqueadores em mais de um sistema de receptores.
Antagonistas Multipotentes■ Suas estruturas químicas lhe permitem
algum grau de efeitos antagonistas não seletivos de natureza antimuscarínica, anti-histamínica, adrenérgica ... ■ Exemplos: AH de primeira geração e ADTs.
Antagonistas Não Competitivos■ São usados para anular ativamente os
efeitos de fármacos agonistas ou outras substâncias químicas no organismo.
■ Existem 4 tipos descritos (funcionais, químicos, metafinoides e bioquímicos).
Antagonista Funcional■ Na verdade é um agonista que age em um
sistema de receptores diferente, no qual produz efeitos biológicos opostos àqueles produzidos pelo agonista inicial. ■ também conhecidos como fisiológico.
Antagonista Químico■ Forma uma ligação química com o
agonista, por meio da qual diminui sua afinidade por seus sítios de ligação nos receptores. ■ concentração e efetividade do agonista é, então,
reduzida. ■ sulfato de protamina cessa o efeito da heparina
sobre a coagulação sanguínea.
Antagonista Metafinoide■ Muda a conformação dos sítios de ligação
dos receptores utilizados pelos agonistas influenciando a ocupação do receptor pelo agonista. ■ No caso de enzimas, é chamado de alostérico.
Antagonista Bioquímico■ Reduz diretamente a concentração do
agonista na biofase. ■ Isto pode ser alcançado tanto pela aceleração
da biotransformação ou da excreção do agonista quanto pela competição com o agonista pelo transporte até seus receptores.
Receptores Intracelulares■ Mecanismo de ação dos hormônios
esteroides (glicocorticoides) ■ O processo se inicia pela passagem do
glicocorticoide (GC), lipofílico, pela membrana plasmática da célula alvo, por difusão passiva.
Receptores Intracelulares■ No citoplasma, o GC se liga ao seu
receptor glucocorticoid cytosolic receptor (GCR) que são proteínas citoplasmáticas.
■ O complexo GC-receptor sofre transformação estrutural.
Receptores Intracelulares■ Torna-se capaz de penetrar no núcleo
celular no qual se liga a regiões promotoras de genes, denominadas elementos responsivos aos GCs - glucocorticoid responsive elements (GRE).
Receptores Intracelulares■ Resulta na indução da síntese de
proteínas anti-inflamatórias como anexina A1 e IL-10.
Receptores Enzimáticos■ A maioria dos fármacos que têm enzimas
como alvo agirá para inibir o funcionamento normal dessas enzimas.
Receptores Enzimáticos■ Inibir a função da enzima implica em:
■ Aumento na concentração do substrato, já que a ação do catalisador foi removida.
■ Diminuição na concentração dos produtos da atividade da enzima.
Receptores Enzimáticos■ Aspirina inibe a ciclo-oxigenase. ■ Sildenafila inibe a fosfodiesterase-5.
Receptores Carreadores de Transporte■ Alguns fármacos podem ligar-se a
proteínas plasmáticas ou de tecidos, tornando-as farmacologicamente inativas em seu estado conectado.
Receptores Carreadores de Transporte■ Fármacos que se ligam a essas proteínas
carreadoras inibirão o funcionamento normal dessas proteínas, competindo com os substratos endógenos que deveriam ser transportados pelas carreadoras em questão.
Receptores Carreadores de Transporte■ Do ponto de vista farmacológico, essas
proteínas não constituem alvos verdadeiros de fármacos, mas influenciam a distribuição dos fármacos em questão.
Receptores Carreadores de Transporte■ ADTs e cocaína atuam como inibidores do
transportador de NA na membrana. ■ Omeprazol inibe a bomba de prótons na
mucosa gástrica.
Até a próxima semana!