Disciplina Biologia Celular e Molecular
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Ana Bárbara CardosoAna Bárbara Cardoso Turma 2Turma 2
Ana Raquel Marçoa Turma 3Ana Raquel Marçoa Turma 3Ana Raquel Marques Turma 3Ana Raquel Marques Turma 3Pedro Barbosa Turma 17Pedro Barbosa Turma 17Diogo Silva Turma 5Diogo Silva Turma 5
Orientação: Mestre Marta PintoOrientação: Mestre Marta Pinto
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ÍNDICE
1. Definição de Proto-Oncogenes e
Oncogenes
2. Descoberta de Proto-Oncogenes
3. Mecanismos de Activação dos
Proto-Oncogenes
4. Actuação dos Oncogenes
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1. Definição de Proto-Oncogenes e Oncogenes
Proto-oncogenes são genes normais responsáveis pela codificação de proteínas que intervêm na proliferação e diferenciação celulares e que,
sofrendo mutações se transformam em oncogenes responsáveis pela conversão das células normais
em células cancerosas.
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2. Descoberta de Proto-Oncogenes
Em 1976, Harold Varmus, J. Michael Bishop e colaboradores realizaram uma experiência com o objectivo de mostrar que o gene src do RSV não é essencial à replicação do vírus.
Síntese de sonda de cDNA
radioactivo
Hibridização da sonda com RNA de
um vírus RSV mutante
Isolamento dos fragmentos do cDNA
que NÃO hibridizaram
Criou-se sonda específica para as
sequências do oncogene src
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2. Descoberta de Proto-Oncogenes
Como era de prever, a sonda criada era do mesmo tamanho do pedaço de
RNA delectado do vírus.
O src cDNA radioactivo foi usado como sonda para hibridização para detectar sequências de DNA em células de
aves normais.
O src DNA hibridizou extensivamente para DNA normal de galinha tal como para DNA de outras espécies de aves
(gráfico 1).
Gráfico 1 Dominique Stehelin, Harold E. Varmus, J. Michael Bishop e Peter K.
Vogt, 1976.
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3. Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes
In Cancer medicine, 2003.
Os três mecanismos genéticos responsáveis pela transformação dos proto-oncogenes em oncogenes são::
Mutações (mutações pontuais, delecções).
Amplificação de genes
Rearranjo de cromossomas (translocações)
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3. Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes
Geoffrey M. Cooper, 2000.
Oncogenes em tumores humanos
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3. Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes
Mutações - Alterações estruturais na sequência de um gene. Podem ser de dois tipos: mutações pontuais ou delecções.
Mutações pontuais
Substituição de um único codão que leva à substituição de um único aminoácido no produto do oncogene, provocando actividade descontrolada das proteínas oncogénicas.
Geoffrey M. Cooper, 2000.
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3. Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes
Delecções
Consiste no corte de determinadas sequências de um gene, sendo mais comum nos oncogenes retrovirais.
Geoffrey M. Cooper, 2000.
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3. Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes
Amplificação de um determinado gene
Consiste na elevada expressão de um gene. Se este for um oncogene pode levar ao rápido desenvolvimento de um tumor.
In Molecular Biology of the Cell, 2002.
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3. Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes
Rearranjo de Cromossomas
Ocorre principalmente por translocações que podem originar novas
sequências reguladoras ou criação de um gene fusão que induz a
formação de uma proteína fusão.
Geoffrey M. Cooper, 2000.
Translocaçao do proto-oncogene c-myc
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4.Actuação dos Oncogenes
Oncogenes actuam:
• Proliferação celular incontrolada
• Inibição da diferenciação celular
• Falha da apoptose
Proteínas oncogénicas
• Factores de crescimento
• Receptores de factores de crescimento (Ex.: PDGF)
• Elementos de sinalização das vias intracelulares (Ex.: Ras)
• Factores de transcrição (Ex.: PML/RARα)
Oncogene http://www.securegenetics.com/Vol22_No_9_Se
pt_2004.jpg
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4. Actuação dos Oncogenes
Geoffrey M. Cooper, 2000.
Há oncogenes que actuam no sentido de sobrevivência da célula, pois codificam proteínas que bloqueiam a apoptose.
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4. Actuação dos Oncogenes
Receptores de factores de crescimento: frequentemente convertidos em proteínas oncogénicas por alteração dos seus domínios amino terminais, sendo a maior parte proteínas tirosinas-cínases.
Ex.: Receptor do PDGF (plateled derived growth factor)
Geoffrey M. Cooper, 2000.
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4. Actuação dos Oncogenes Elementos de via de sinalização intracelular Podem ser componentes da via da ERK, Wnt, Notch e vias de sinalização acopladas a proteínas G.
GTP + Proteína Ras
Proteína activa
GDP + Proteína Ras
Proteína Inactiva
Situação
Normal
GTP + Proteína Ras oncogénica
Proteína activa
GDP + Proteína Ras oncogénica
Proteína Inactiva
Situação
Anormal
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4. Actuação dos Oncogenes
Geoffrey M. Cooper, 2000.
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4. Actuação dos Oncogenes
Factores de transcriçãoEmbora a maioria seja responsável pela transcrição de genes que induzem a
proliferação celular, alguns, como o PML/RARα (forma mutada do receptor do
ácido retinóico),actuam inibindo a diferenciação celular.
Geoffrey M. Cooper, 2000.
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BIBLIOGRAFIAAlberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walter, Peter.: The Cell - A Molecular Approach. 4ª Ed. 2002.
Cooper, Geoffrey M.: The Cell - A Molecular Approach. 2ª Ed. 2000.
Cooper, G.M.: Tumor Supressor Genes in Human Neoplasms. 2ª Ed. Jones and Bartlett Publishers, Boston, 1995.
Cox, L.A.: Tumour Supressor Genes and Their Roles in Breast Cancer. 1994.
Dominique Stehelin, Harold E. Varmus, J. Michael Bishop, Peter K. Vogt. DNA Related to the Transforming Gene(s) of Avian Sarcoma Viruses Is Present in Normal Avian DNA. Nature, volume 260, 1976.
Donald W.; Pollock, Raphael E.; Weichselbaum, Ralph R.; Bast, Robert C., Jr.; Gansler, Ted S.; Holland, James F.; Frei III, Emil: Cancer Medicine. 6ª Ed. Kufe. Canada, 2003.
Weinberg, R.: How Cancer Arises. Scientific American, 1996.
www.ncbi.nlm.nih.gov
http://www.vcu.edu/anatomy/OB/oncogenes/sld004.htm
http://www.virtual.epm.br/cursos/biomol/ciclo/html/oncol.htm
http://www.clinionco.com.br/o_que_cancer/default.asp
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Fim…
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