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UNIVERSIDADE ESTADUAL DA PARAÍBA
PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA
MESTRADO EM SAÚDE PÚBLICA
ESTEATOSE HEPÁTICA EM CRIANÇAS E
ADOLESCENTES COM EXCESSO DE PESO:
RELAÇÃO COM OS COMPONENTES DA SÍNDROME
METABÓLICA
André Luiz Correia Ramos
Dissertação apresentada à Universidade
Estadual da Paraíba – UEPB, em
cumprimento aos requisitos necessários
para a obtenção do título de Mestre em
Saúde Pública.
Orientadora: Prof. Dra. Carla Campos
Muniz Medeiros
Campina Grande
2011
ESTEATOSE HEPÁTICA EM CRIANÇAS E
ADOLESCENTES COM EXCESSO DE PESO:
RELAÇÃO COM OS COMPONENTES DA SÍNDROME
METABÓLICA
André Luiz Correia Ramos
Dissertação apresentada à Universidade
Estadual da Paraíba – UEPB, em
cumprimento aos requisitos necessários
para a obtenção do título de Mestre em
Saúde Pública.
Orientadora: Prof. Dra. Carla Campos
Muniz Medeiros
Campina Grande
2011
LISTA DE QUADROS E FIGURAS
Página
Quadro 1 Critérios para classificação de alterações histólogicas em
biópsias hepáticas realizadas em crianças e
adolescentes..............................
17
Figura 1 Avaliação diagnóstica e conduta da DHGNA(Doença
hepática gordurosa não
alcoólica) ..................................................................
20
Figura 1.1 Curva ROC das enzimas hepáticas para o desfecho
esteatose
hepática...................................................................................
...........
43
Figura 2.1 Curva ROC das enzimas hepáticas para o desfecho
síndrome
metabólica................................................................................
..
63
LISTA DE TABELAS
Página
Tabela 1 Classificação da síndrome metabólica em adultos de acordo com os
critérios da OMS, NCEP/ATP-III e
IDF.........................................................
13
Tabela 2. Classificação da síndrome metabólica em crianças e
adolescentes de acordo com os critérios da Federação
Internacional de Diabetes..........
14
Tabela 1.1 Distribuição de frequências das variáveis gênero, faixa etária,
estado nutricional, circunferência abdominal, raça,
escolaridade materna e renda familiar de crianças e
adolescentes com excesso de peso entre 2 e 18 anos
atendidos no Centro de Obesidade Infantil, ISE, Campina
Grande - PB, 2009-2010 (n=152)
.........................................................
40
Tabela 1.2 Distribuição da esteatose hepática de acordo com o sexo,
idade, índice de massa corpórea, circunferência abdominal,
renda familiar, escolaridade materna em crianças e
adolescentes com excesso de peso atendidas no Centro de
Obesidade Infantil, ISEA Campina Grande-PB, 2009-2010
(n=152)............................................................
41
Tabela 1.3 Distribuição das enzimas hepáticas de acordo com a presença
de esteatose hepática segundo os pontos de cortes adotados
na literatura, em crianças e adolescentes com excesso de
peso atendidas no Centro de Obesidade Infantil, ISEA
Campina Grande-PB, 2009-
2010(n=152)...............................................................................
...........
41
Tabela 1.4 Média e desvio padrão das enzimas hepáticas, de acordo
estado com nutricional, faixa etária, sexo, circunferência
abdominal, presença ou não de esteatose hepática em
crianças e adolescentes com excesso de peso, ISEA-
Campina Grande-PB, 2009-2010.....................................
42
Tabela 1.5 Valor médio e desvio padrão das enzimas hepáticas, ALT,
AST e Gama-GT de acordo com a presença e o grau de
esteatose hepática em crianças e adolescentes com excesso
de peso, ISEA- Campina Grande-PB, 2009-
2010..........................................................................
42
Tabela 1.6 Análise da Curva ROC (Receiver Operating Characteristic)
das enzimas hepáticas, ALT, AST e Gama-GT para
diagnóstico de esteatose
hepática..................................................................................
43
Tabela 2.1 Distribuição de frequências das variáveis sexo, faixa etária,
estado nutricional, esteatose hepática, síndrome metabólica,
CA, pressão arterial sistólica e diastólica, HOMA-IR, glicemia
de jejum, triglicerídeos e HDL-c de crianças e adolescentes
com excesso de peso entre 2 e 18 anos, ISEA, Campina
Grande-PB, 2009-2010
(n=152).......................................................................................
...........
59
Tabela 2.2 Distribuição da frequência de sexo, esteatose hepática e
valores médios e desvio padrão das variáveis: idade, índice de
massa corpórea, CA, pressão arterial sistólica e parâmetros
laboratoriais de acordo com o diagnóstico de SM em crianças
e adolescentes com excesso de peso entre 2 e 18 anos, ISEA,
Campina Grande-PB, 2009-2010
(n=152) ......................................................................................
..
60
Tabela 2.3 Distribuição da SM e dos valores médios e desvio padrão das
características clínicas e de exames laboratoriais de acordo
com a presença ou ausência da esteatose hepática em
crianças e adolescentes com excesso de peso, ISEA,
Campina Grande-PB, 2009-2010
(n=152) ...............................................................................
61
Tabela 2.4 Valores médios e desvio padrão das enzimas de acordo com
os componentes da
SM..............................................................................
62
Tabela 2.5 Análise da Curva ROC para o desfecho SM síndrome
metabólica e testes da função
hepática ......................................................................
62
Tabela 2.6 Sensibilidade e especificidade do diagnóstico de SM para
ponto de corte de Gama-
GT..............................................................................
63
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
ADA American Diabetes AssociationALT Alanina-aminotransferase
AST Aspartato-aminotransferaseATP Trifosfato de AdenosinaCA Circunferência abdominalCOI Centro de Obesidade Infantil DCV Doenças cardiovascularesDHGNA Doença Hepática Gordurosa Não AlcoólicaDM Diabetes MellitusEH Esteatose Hepática (EH),EHNA Esteatohepatite Não Alcoólica (EHNA),ENDEF Estudo Nacional da Despesa familiarGAMA-GT Gama glutamiltranspeptidase (Gama-GT),HDL Colesterol HDLHOMA-IR Homeostasis Model Assessment of Insulin ResistanceHUAC Hospital Universitário Alcides CarneiroIDF International Diabetes FederationIL-6 Interleucina-6 IMC Índice de Massa CorporalISEA Instituto de Saúde Elpídio de AlmeidaLDL Colesterol LDLNCEP-ATP III National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Pannel
IIIOMS Organização Mundial de SaúdePA Pressão Arterial PPV Pesquisa sobre Padrões de VidaROC Receiver Operating CharacteristicSM Síndrome metabólicaTNF-α Fator de Necrose Tumoral Alfa
ÍNDICE
Página
1. INTRODUÇÃO
…..............................................................................................
11
1.1 Síndrome
Metabólica .........................................................................................
11
1.1.1 Síndrome metabólica em
crianças...................................................................
13
1.2 Síndrome Metabólica e Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
(DHGNA) .....................................................................................................
...........
15
1.3 Doença hepática gordurosa não alcoólica
(DHGNA)......................................
15
1.3.1
Epidemiologia...............................................................................................
...
16
1.3.2 Evolução e mecanismos da DHGNA em indivíduos
obesos ......................
16
1.3.3 DHGNA em crianças e
adolescentes...............................................................
17
1.3.4 História
natural ...............................................................................................
18
1.3.5 Diagnóstico da
DHGNA..................................................................................
19
1.3.6 Tratamento da
DHGNA...................................................................................
21
1.3.8 Estudos da DHGNA no
Brasil........................................................................
21
2. OBJETIVOS
…...................................................................................................
22
2.1 Objetivo Geral
…................................................................................................
22
2.2 Objetivos Específicos
…....................................................................................
22
3. MATERIAL E MÉTODO
.................................................................................
23
3.1 Tipo do
estudo ...................................................................................................
23
3.2 População e
amostra ..........................................................................................
23
3.3 Critérios de elegibilidade.................................................................................... 23
3.4 Variáveis de Estudo............................................................................................. 24
3.5 Técnicas e método de coleta............................................................................... 26
3.5.1 Medidas
antropométricas ................................................................................
26
3.5.2 Pressão
arterial ................................................................................................
27
3.5.3 Procedimentos
laboratoriais ............................................................................
27
3.6 Definição de Síndrome
Metabólica ..................................................................
28
3.7 Diagnóstico de Esteatose
Hepática ...................................................................
29
3.8 Análises
estatísticas............................................................................................
29
3.9 Considerações
éticas .........................................................................................
30
5. RESULTADOS E DISCUSSÃO
…...................................................................
31
6. CONCLUSÃO
....................................................................................................
72
7. REFERÊNCIAS
….............................................................................................
73
8. ANEXOS E
APÊNDICE ...................................................................................
80
Apêndice 1. Modelo do
questionário........................................................................
81
Apêndice 2. Termo de consentimento livre
esclarecido..........................................
83
Anexo 1. CAAE do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da UEPB,
aprovando a
investigação..........................................................................................
85
RESUMO Introdução: O excesso de peso na infância particularmente na adolescência está
relacionado com várias co-morbidades, tais como dislipidemia, hipertensão arterial
sistêmica, resistência à insulina, Síndrome Metabólica (SM) e Doença Hepática
Gordurosa Não Alcoólica. Objetivos: Avaliar a prevalência de esteatose hepática
(EH), perfil das enzimas hepáticas e sua associação com os componentes da
síndrome metabólica em crianças e adolescentes com excesso de peso.
Metodologia: Estudo transversal envolvendo 152 crianças e adolescentes atendidas
no sistema único de saúde do município de Campina Grande-PB. Para a
comparação entre os grupos de acordo com a presença ou não da esteatose
hepática ou da síndrome metabólica foi utilizado o teste do Qui-quadrado ou o de
Fisher e a análise de variância. A capacidade das enzimas hepáticas para
identificarem a esteatose hepática ou a síndrome metabólica foi avalida através da
curva Receiver Operating Characteristic (ROC). A análise estatística foi realizada no
SPSS versão 17.0 e considerado um intervalo de confiança de 95%. Resultados: A
EH foi observada em 25,9% das crianças e adolescentes com sobrepeso/obesidade,
sendo mais freqüente entre as crianças (29,2%), do sexo masculino (28,3% ) e nos
obesos graves (30,1%). Em relação às enzimas hepáticas, foi observada a
associação de EH com o Gama-GT com o ponto de corte de 24U/L (p=0,040). As
médias das enzimas hepáticas aumentaram significativamente de acordo com a
presença e o grau da esteatose. Os valores médios de ALT e Gama-GT foram
estatisticamente superiores no grupo com SM. Observou-se um maior valor médio
de insulina e HOMA-IR (p=0,001) e uma tendência de PAS mais elevada (p=0,052)
nos que tinham EH. Nenhuma das enzimas hepáticas apresentaram um bom ponto
de corte para o diagnótico da EH. Já o Gama-Gt no valor de 19,5 U/L foi um bom
preditor da SM. Conclusões: A elevada prevalência de EH na população estudada
(25,9%) e a ausência de um ponto de corte adequado das enzimas hepáticas para o
diagnóstico desta condição contribuem para levantar evidências sobre a
necessidade de se realizar a ultrassonografia em crianças e adolescentes com
sobrepeso e obesidade como critério para avaliação da esteatose hepática.
Alterações em enzimas hepáticas, principalmente a Gama-GT, apresentam
associação com a síndrome metabólica, e isoladamente com os triglicerídeos.
Palavras chaves: Obesidade, Esteatose hepática, Síndrome X metabólica, Criança,
adolescente.
ABSTRACT
Introduction: Childhood Overweight, especially during adolescence, is associated to
various
Introduction: Overweight in childhood especially in adolescence is associated with
various comorbidities such as dyslipidemia, hypertension, insulin resistance,
metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease. Objectives: Assessing the
prevalence of fatty liver, liver enzyme profile and its association with components of
metabolic syndrome in overweight children and adolescents. Methodology: Cross-
sectional study involving 152 children and adolescents treated in the public health
system in Campina Grande-PB. Chi-square or Fisher's test and variance were used
to compare groups according to presence or absence of hepatic steatosis and
metabolic syndrome. The ability of liver enzymes to identify hepatic steatosis or the
metabolic syndrome was evaluated through the use of a receiver operating
characteristic curve (ROC). Statistical analysis was performed with SPSS version
17.0 using the confidence interval of 95%. Results: Hepatic steatosis was observed
in 25.9% of children and adolescents with overweight / obesity, being more frequent
among children (29.2%), boys (28.3%) and severely obese (30.1 %). Gamma-GT
was associated with steatosis (p = 0.040), considering the cut off 24U / L. The
average values of the liver enzymes increased significantly according to presence
and degree of steatosis. The medium values of ALT and Gamma-GT were
significantly higher in the group with MS. There was a higher mean insulin and
HOMA-IR (p = 0.001) and a trend toward higher SBP (p = 0.052) in those who had no
hepatic steatosis in liver enzymes showed a good cutoff point for the diagnostic of
steatosis. Since the Gamma-GT in the value of 19.5 U/L was a good predictor of
metabolic syndrome. Conclusions: The high prevalence of steatosis in the population
studied (25.9%) and the absence of an appropriate cutoff point of liver enzymes for
the diagnosis of this condition contributes to collect evidence about the need to
perform ultrasonography in children and adolescents who are overweight and obesity
as a criterion for assessment of hepatic steatosis. Changes in liver enzymes,
especially Gamma-GT, are associated with metabolic syndrome, and with
triglycerides.
Key words: Obesity, fatty liver, metabolic syndrome X, Child, adolescents.
1. INTRODUÇÃO
A obesidade representa o problema nutricional de maior ascensão entre a população
mundial observada nos últimos anos tornando-se um dos principais problemas de saúde
pública. Evolui de forma epidêmica, atingindo todas as faixas etárias 1.
Nos últimos 35 anos, o Brasil passou por marcantes transformações demográficas,
sócio-econômicas e epidemiológicas. Observou-se um processo de transição nutricional nas
últimas décadas, com diminuição progressiva da desnutrição e o aumento da obesidade.
Comparando os dados do Estudo Nacional da Despesa familiar (ENDEF), realizado em 1974-
1975, com dados da pesquisa sobre Padrões de Vida (PPV), realizado em 1996/97, constatou-
se um aumento da prevalência de sobrepeso e obesidade de 4,1% para 13,9% em crianças e
adolescentes 2.
A Pesquisa de Orçamentos Familiares (POF), realizada em 2008-2009,
detectou que o excesso de peso vem aumentando, estando presente em 21,7%
dos adolescentes e 34,8% das crianças entre cinco e nove anos de idade, e a
obesidade em 5,9% e 16,6%, respectivamente 3.
As conseqüências da obesidade para a saúde variam desde graves doenças não letais,
porém debilitantes e que afetam diretamente a qualidade de vida, até o risco aumentado de
morte prematura 4.
O excesso de peso na infância e particularmente na adolescência está relacionado com
várias comorbidades tais como dislipidemia, hipertensão arterial sistêmica, resistência à
insulina, problemas ortopédicos e psicossociais, apnéia do sono, síndrome do ovário
policístico, síndrome metabólica e doença hepática gordurosa não alcoólica 4.
1.1 Síndrome Metabólica
Reaven, em 1988, introduziu o conceito de síndrome X para descrever um
conjunto de anormalidades metabólicas e hemodinâmicas, frequentemente
presentes no indivíduo obeso 5. O conceito desta síndrome se expandiu e sua
denominação mudou para “síndrome metabólica” 6. Devido à inexistência de uma
definição aceita internacionalmente, algumas entidades tentaram caracterizá-la.
Além da intolerância à glicose, hipertensão arterial e dislipidemia (hipertigliceridemia
e baixa concentração sérica de colesterol HDL), obesidade central, hiperlipidemia
pós prandial, microalbuminúria, hiperuricemia, hipofribrinólise e hiperandrogenismo
foram descritas como parte da síndrome metabólica 7.
A Organização Mundial de Saúde sugeriu que o diagnóstico deveria ser
estabelecido quando, em adição ao distúrbio do metabolismo da glicose (resistência
insulínica e /ou intolerância à glicose), o indivíduo apresentasse no mínimo dois dos
seguintes componentes: (1) pressão arterial > 140/90 mmHg; (2) Hipertrigliceridemia
> 150 mg/dL e/ou baixas concentrações de HDL-colesterol (< 35 mg/dL para homens
e < 40 mg/dL para mulheres); (3) obesidade central (relação cintura quadril > 0,90
cm para homens e > 0,85 cm para mulheres) e/ou índice de massa corpórea > 30
Kg/m2 e (4) microalbuminúria (≥ 20 µg/min ou relação albumina-creatinina ≥ 30
mg/g) 8.
De acordo com a I Diretriz Brasileira de Prevenção e tratamento da Síndrome
Metabólica (I-DBSM), a síndrome metabólica é um transtorno complexo
representado por um conjunto de fatores de risco cardiovasculares usualmente
relacionados à deposição central de gordura e à resistência à insulina 9. Em abril de
2005, a International Diabetes Federation (IDF) reformulou o sistema de
Classificação da NCEP-ATP III, apresentando critérios mais estritos para o
diagnóstico de síndrome metabólica, e ressaltando a obesidade abdominal como a
principal característica dessa condição, e a necessidade de diferenciação do risco
de acordo com a etnia populacional 8,10.
A utilidade da SM como um conjunto de fatores de risco tem sido o foco de
debates na comunidade científica. Os componentes individuais da síndrome
metabólica são fatores de risco independentes para o desenvolvimento de doença
cardiovascular aterosclerótica. As tentativas de se estabelecer critérios diagnósticos
para esta síndrome são baseadas no princípio de que estes componentes podem
agir de maneira sinérgica ou aditiva, amplificando o risco. Entretanto, deve ser
mencionado que os estudos sobre mecanismos fisiopatológicos e riscos
cardiovasculares, bem como as tentativas de definição da síndrome metabólica, são
recentes e ainda restam muitas dúvidas e indefinições sobre o assunto 11.
O Comitê de Prática Profissional da Associação Americana de Diabetes e o
Comitê da Associação Européia para o Estudo do Diabetes apontou questões
pertinentes em relação à síndrome metabólica, descritas a seguir. Os critérios
diagnósticos são ambíguos ou incompletos, e a base racional para a escolha de
limiares é mal definida. O valor de se incluir diabetes na definição é questionável. A
resistência à insulina como hipótese etiológica unificadora (que caracterizaria o
aglomerado de fatores de risco como síndrome) é incerta. Não há uma razão clara
para se incluir ou excluir outros fatores de risco cardiovasculares. O risco
cardiovascular associado à síndrome parece não ser maior que a soma das partes
(cada fator de risco). O tratamento da síndrome não é diferente do tratamento de
cada um de seus componentes e o valor clínico do diagnóstico da síndrome não é
claro 11.
Esses questionamentos são relevantes, e ajudam a levantar questões ainda
não respondidas, assim como aprofundar a investigação sobre os mecanismos
fisiopatológicos. A possível identificação de novos componentes etiopatogênicos
deverá se somar ou complementar a resistência à insulina, e não reduzir sua
importância na síndrome metabólica 11.
A classificação de SM em adultos de acordo com os critérios da OMS,
NCEP/ATP-III e IDF está descrita na tabela 1.
Tabela 1. Classificação da síndrome metabólica em adultos de acordo com os critérios da
OMS, NCEP/ATP-III e IDF
Critérios/
componentes
OMS (1999) NCEP/ATP-III (2001) IDF (2005)
Obrigatório Resistência à insulina +
pelo menos 2 critérios
Pelo menos três critérios Obesidade central definida
por etnia + pelo menos 2
critériosDefinição de
adiposidade
IMC ≥ 30 kg/m2
ou RCQ > 0,9 (homens)
ou > 0,85 (mulheres)
CA ≥ 102 cm (homens)
ou ≥ 88 cm (mulheres)
CA ≥ 90 cm (homens)
ou ≥ 80 cm (mulheres)
Metabolismo
glicêmico
Diabetes, TDG ou GJA Glicemia de jejum
≥ 100 mg/dL
Glicemia de jejum
≥ 100 mg/dL
Dislipidemia Triglicerídeos ≥ 150 mg/dL
ou HDL ≥ 35 (homens)
ou ≥ 40 (mulheres) mg/dL
ou em uso de
hipolipemiante
Triglicerídeos ≥ 150
mg/dL
ou HDL ≥ 40 (homens)
ou ≥ 50 (mulheres)
mg/dL
ou em uso de
hipolipemiante
Triglicerídeos ≥ 150 mg/dL
ou HDL ≥ 40 (homens)
ou ≥ 50 (mulheres) mg/dL
ou em uso de
hipolipemiante
Hipertensão arterial PA ≥ 140 ou 90 mmHg
ou em uso de anti-
hipertensivo
PA ≥ 130 ou 85 mmHg
ou em uso de anti-
hipertensivo
PA ≥ 130 ou 85 mmHg
ou em uso de anti-
hipertensivo
Outros componentes Microalbuminúria
CA=circunferência abdominal; GJA = glicemia de jejum alterada; HDL = colesterol HDL; IDF=
Federação Internacional de Diabetes (International Diabetes Federation); IMC = índice de massa
corporal; NCEP/ATP-III = Programa Nacional de Educação em Colesterol/Painel de Tratamento de
Adultos-III (National Cholesterol Education Program/Adult Treatment Panel III); OMS =
Organização Mundial da Saúde; PA = pressão arterial; RCQ = relação cintura-quadril; TDG =
tolerância diminuída à glicose
1.1.1 Síndrome metabólica em crianças
Há várias definições para SM em adultos com base no NCEP/ATPIII (National
Cholesterol Education Program / Adult Treatment Panel III), OMS (Organização
Mundial de Saúde) e IDF (International Diabetes Federation). Os critérios do NCEP/
ATPIII enfatizam critérios clínicos, enquanto a OMS considera a resistência insulínica
como etiologia subjacente para a SM 9. Recentemente, foram realizadas
modificações adicionais pelo IDF na tentativa de fazer uma definição unificadora
para SM em crianças que inclui a obesidade central mais a presença de dois
critérios adicionais entre hipertrigliceridemia, colesterol HDL baixo, hipertensão e
hiperglicemia 10.
Na faixa etária pediátrica, os critérios e seus pontos de corte para diagnóstico
de SM, ainda não estão bem estabelecidos, porém atualmente, há uma tendência a
serem mais utilizados os critérios propostos pelo NCEP/ATP III, modificados para a
idade 12.
O IDF sugeriu a definição pediátrica da SM semelhante a de adultos. Os
pontos de corte dos adolescentes acima de 16 anos seriam os mesmos utilizados
para os adultos. Em crianças de 10 a 16 anos utiliza-se o percentil 90 para a medida
de circunferência abdominal. Naquelas de seis a 10 anos, usa-se o mesmo percentil,
porém não é a condição essencial para o diagnóstico de SM, devendo-se intensificar
a suspeita clínica para história familiar positiva e demais condições predisponentes,
conforme tabela 2 7, 13.
Tabela 2. Classificação da síndrome metabólica em crianças e adolescentes
de acordo com os critérios da Federação Internacional de Diabetes
Critérios/
componentes
Idade6 a < 10 anos 10 a 16 anos > 16 anos
Definição de
adiposidade
CA ≥ percentil 90º CA ≥ percentil 90º CA ≥ 90 cm (homens)
ou ≥ 80 cm (mulheres)
Metabolismo
glicêmico
Sem valores definidos
para diagnóstico de SM
Glicemia de jejum
≥ 100 mg/dL
Glicemia de jejum
≥ 100 mg/Dl
Dislipidemia Sem valores definidos
para diagnóstico de SM
Triglicerídeos ≥ 150
mg/dL ou HDL ≥ 40
mg/dL ou em uso de
hipolipemiante
Triglicerídeos ≥ 150 mg/dL
ou HDL ≥ 40 (homens) ou ≥
50 (mulheres) mg/dL ou em
uso de hipolipemiante
Hipertensão arterial Sem valores definidos
para diagnóstico de SM
PA ≥ 130 ou 85 mmHg
ou em uso de anti-
hipertensivo
PA ≥ 130 ou 85 mmHg ou
em uso de anti-hipertensivo
CA= circunferência abdominal; HDL = colesterol HDL; PA = pressão arterial
Assim, ainda não existe consenso na definição de SM em crianças. Alguns
modelos de classificação foram apresentados, e observa-se considerável
divergência entre eles. Neste contexto, torna-se necessário um melhor delineamento
para um maior entendimento dos fatores de risco e de seus limites de corte (faixas
de risco), que reflitam o risco de futura doença cardiovascular e diabetes 14.
1.2 Síndrome Metabólica e Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA)
Apesar de não fazerem parte dos critérios diagnósticos da síndrome
metabólica, várias condições clínicas e fisiopatológicas estão associadas a essa
condição, dentre elas destaca-se a esteatose hepática (EH) que é considerada por
alguns pesquisadores como o componente hepático da SM 15,16.
A relação entre DHGNA e síndrome metabólica está cada vez mais
reconhecida, e esse fato tem estimulado o interesse no possível papel da DHGNA
no desenvolvimento da aterosclerose 17,18.
Marceau et al., mostraram que existe uma relação entre os componentes da
síndrome metabólica e DHGNA diagnosticado por exame histopatológico. Avaliou-se
a distribuição de gordura, tolerância a glicose, hipertensão e dislipidemia e
observou-se associação independente para a variação de gordura do fígado 19.
Estudo de coorte verificou que a SM é um preditor de esteatose hepática 20 e
a chance de apresentá-la aumenta de acordo com o agrupamento (ou incremento)
de fatores de risco da SM 21.
Segundo o Terceiro Relatório do Painel Nacional de Especialistas em
Educação sobre Colesterol referente à detecção, avaliação e tratamento do
colesterol sanguíneo elevado em adultos, que pode ser aplicado à população geral,
a síndrome metabólica está presente em 60% de mulheres e em 30% de homens
afetados por EH. A presença da síndrome metabólica aumenta em três vezes o risco
de esteatohepatite não alcoólica (EHNA) em indivíduos com DHGNA. A síndrome
metabólica está particularmente associada a alto risco de fibrose ou cirrose hepática,
independentemente do grau de EH e da presença de enzimas de atividade
necroinflamatória 22.
1.3 Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA)
A DHGNA representa um amplo espectro de doença hepática, caracterizada
principalmente pela esteatose macrovesicular que ocorre na ausência de consumo
de bebida alcoólica. Inclui alterações no tecido hepático, variando de uma simples
infiltração hepática de gordura denominado esteatose hepática não alcoólica (EH),
progredindo para o estabelecimento de um processo inflamatório, esteatohepatite
não alcoólica (EHNA), até a cirrose. É caracterizada histologicamente pela presença
de balonização celular, corpúsculos hialinos de Mallory, infiltrado inflamatório e
fibrose perisinusoidal 22,23.
1.3.1 Epidemiologia
A EH é considerada a desordem mais freqüente do fígado na atualidade. É,
em geral, assintomática, ocorrendo em diversos grupos étnicos, sem predileção de
sexo ou idade 24,25. Embora a EH possa ocorrer em indivíduos não obesos, a maioria
dos casos ocorre em indivíduos com sobrepeso e em obesos. Sua prevalência é de
10% a 24% na população em países ocidentais 23 e de 57% a 74% entre indivíduos
obesos adultos 26,27. Em crianças, a prevalência é de 2,6% e naquelas com excesso
de peso, varia de 22,5% a 52,8% 28.
A verdadeira prevalência de EH em obesos é ainda desconhecida e deve
estar sendo subestimada, principalmente devido à falta de um teste definitivo, além
da natural resistência em realizar biópsia do fígado nos indivíduos com sobrepeso
assintomáticos, por tratar-se de um exame invasivo.
1.3.2 Evolução e mecanismos da DHGNA em indivíduos obesos
A evolução da DHGNA é progressiva, e resulta de várias alterações
metabólicas que podem ocorrer associadas a um fator genético. Apesar de não se
conhecer com exatidão as vias metabólicas desses eventos, atualmente prevalece a
hipótese de que várias etapas estariam envolvidas no progressivo dano hepático 19.
A hiperinsulinemia crônica e a resistência insulínica têm sido valorizadas em
situações como a obesidade e a síndrome metabólica. A elevação da insulina
favorece a lipogênese e inibe a lipólise, inclusive no fígado, favorecendo a infiltração
de gordura nesse órgão. Portanto, sugere-se a resistência à insulina como um
importante gatilho para o desenvolvimento da DHGNA 29.
O estado de obesidade atua como um estado pró-inflamatório, provocando
um aumento dos mediadores de fase aguda, entre eles, o fator de necrose tumoral
alfa (TNF-α) e interleucina-6 (IL-6). O acúmulo de lipídios nos adipócitos e a
expansão do tecido adiposo levam a uma liberação de citocinas pró-inflamatórias
provocando um estado de resistência insulínica 30.
A esteatose é tanto causa como resultado das vias relacionadas com a
geração de espécies reativas ao oxigênio, peroxidação lipídica e estresse oxidativo,
degradando a cadeia respiratória mitocondrial, depletando adenosina trifosfato (ATP)
e produzindo citocinas pró-inflamatórias 31.
Este ciclo auto-perpetuante de resistência insulínica e inflamação levaria à
ativação crônica do inibidor de quinase kappa beta e interação com fator nuclear de
transcrição, que regulam a expressão de genes que codificam proteínas pró-
inflamatórias 29.
Uma segunda etapa de dano hepatocelular é atribuída à peroxidação dos
lipídeos na membrana do hepatócito, e em parte pela produção de citocinas.
Alterações dos estoques de ATP do hepatócito e enzimas ativadoras do citocromo
P450 podem ser o ponto inicial da progressão da doença e da fibrogênese 31.
Além disso, estudos clínicos experimentais sugerem que níveis plasmáticos
elevados de insulina e glicose estimulam a expressão do fator de crescimento do
tecido conjuntivo levando à fibrose hepática 32.
1.3.3 DHGNA em crianças e adolescentes
A esteatose hepática em crianças e adolescentes é classificada
histologicamente em tipo 1 e tipo 2, de acordo com a intensidade de degeneração
em forma de balão, fibrose perisinusoidais, esteatose, inflamação e fibrose portal,
conforme Quadro 1.
Quadro 1. Critérios para classificação de alterações histológicas em biópsias
hepáticas realizadas em crianças e adolescentes
Características diferenciais Tipo 1 Tipo 2Degeneração em forma de
balão
Presente ou ausente Ausente
Esteatose Presente ou ausente AusenteFibrose perisinusoidais Presente PresenteInflamação portal Ausente Presente ou ausenteFibrose portal Ausente Presente ou ausente
Fonte: Schwimmer, 2005.
O tipo 2 é mais comum em crianças mais jovens, onde a obesidade severa é
muito presente, acometendo principalmente os meninos, asiáticos, americanos e
hispânicos. No sexo feminino, o tipo 1 quando presente é mais frequente durante o
estágio pré-puberal de Tanner, enquanto que o tipo 2 ocorre na fase pós menarca. O
tipo 2 também tem sido encontrado em adultos com obesidade mórbida 32.
A enorme variação de estimativa de prevalência (8 a 80%) tem sido atribuída
à dificuldade de detectar a presença ou ausência de um fígado gordo usando
métodos não invasivos 33.
Estudos mostram que a média de idade para o aparecimento de esteatose
hepática varia de 11,5 a 13,5 anos, embora a doença possa ser diagnosticada a
partir dos 2 anos de idade. O estágio de desenvolvimento, hormônios sexuais e a
resistência insulínica na puberdade podem favorecer à incidência de DHGNA 28,33,34.
1.3.4 História natural
A história natural da DGHNA ainda não está bem estabelecida, devido à falta
de estudos prospectivos avaliando as crianças ao longo do tempo. Em um coorte
longitudinal retrospectivo de base hospitalar, que avaliou 66 pacientes pediátricos
com excesso de peso ao longo de um período de até 20 anos, a síndrome
metabólica esteve presente em 29% dos avaliados, e dentre aqueles que não
possuíam a síndrome, 83% apresentavam pelo menos um critério; quatro pacientes
evoluíram para DM2 e quatro evoluíram para cirrose. Apesar das limitações do
estudo, a DHGNA em crianças pode ser uma doença progressiva que resulta em
cirrose e morte em uma pequena, porém significativa proporção de crianças 35.
Em adultos, estudos indicam que um terço dos pacientes com DHGNA irá
progredir para cirrose em 5 a 10 anos. A coexistência de outras doenças hepáticas
pode acelerar a progresso da doença hepática 36. A obesidade e o hiperinsulinismo
têm sido considerados fator de risco independente para carcinoma hepatocelular e
outras formas de câncer. Um estudo recente identificou 4.406 casos de carcinoma
hepatocelular e encontrou a esteatoepatite não alcoólica como o principal fator de
risco etiológico (53%), seguido por diabetes (36%) 37.
Além dos riscos à saúde, a DHGNA tem impacto na qualidade de vida das
crianças. Em um estudo da qualidade de vida, foram avaliados 239 indivíduos com
média de 12,6 anos. As crianças com DHGNA, comprovada por biópsia, obtiveram
piores escores em comparação com crianças saudáveis. Embora esse achado não
tenha sido considerado fator independente de confundimento, como por exemplo, a
obesidade, os escores não diferiram significativamente com a gravidade histológica 38.
1.3.5 Diagnóstico da DHGNA
O rastreamento é proposto nos casos de excesso de peso ou obesidade com
evidência de resistência insulínica. Assim como outras doenças hepáticas (50-
100%), a DHGNA é assintomática, e quando presente os sintomas são pouco
específicos, como dor vaga no quadrante direito do abdômen, cansaço e fraqueza 25.
O diagnóstico inicial da doença é feito por meio da elevação dos níveis de
enzimas hepáticas – aminotransferases (AST e ALT) e gama glutamiltranspeptidase
(Gama-GT), e métodos de imagem 28. Alguns autores consideram o índice AST/ALT
uma importante ferramenta no diagnóstico diferencial em relação à hepatite
alcoólica, já que na EHNA este índice tenderia ser inferior a um 39.
A biópsia hepática é considerada o padrão-ouro para o diagnóstico da
DHGNA, sendo o único meio de confirmar e estadiar a severidade do dano hepático.
Contudo, devido ao caráter invasivo, dificuldade de execução e ao risco de
complicações, métodos de exames de imagem e laboratoriais têm sido propostos
como rastreamento 40,41,42. O método ultrassonográfico é um dos mais empregados
por ser menos invasivo e de fácil aplicabilidade 41.
A ultrassonografia na DHGNA é caracterizada pelo aumento da ecogenicidade
do parênquima hepático em relação ao córtex renal, redução da visibilidade dos
vasos hepáticos e da intensidade da penetração do eco dentro do parênquima. Sua
sensibilidade é de 89% e especificidade de 93% para o diagnóstico de esteatose,
quando comparado com o padrão ouro 43. Entretanto, quando a infiltração gordurosa
acomete menos de 30% do fígado, há uma perda da sensibilidade e a interpretação
torna-se mais subjetiva. É importante ressaltar que o ultrassom não pode ser
utilizado para excluir DHGNA 44.
Outros métodos podem ser utilizados para o diagnóstico da esteatose
hepática como a tomografia computadorizada e a ressonância magnética. A
tomografia computadorizada apresenta problema de exposição à radiação que é
indesejável em uma população pediátrica. Por outro lado, a ressonância magnética é
o método de imagem mais sensível e promissor para quantificação de gordura do
fígado. Inclui a espectroscopia por ressonância magnética (MRS) ou elastografia por
ressonância magnética, que permitem realizar a quantificação do teor de gordura em
todo o órgão, mostrando-se como método diagnóstico promissor em alguns estudos
pediátricos 45, porém seu uso é limitado devido ao alto custo.
O diagnóstico primário de DHGNA é realizado diante da exclusão de outras
causas secundárias de esteatose, como doença hepática alcoólica e hepatites virais.
Testes sorológicos devem ser utilizados para excluir a hipótese de hepatite viral,
bem como a exclusão de consumo excessivo de álcool. A figura 1 apresenta um
algoritmo para a investigação diagnóstica de DHGNA 46.
Figura 1. Avaliação diagnóstica e conduta da DHGNA Fonte:. Adaptado de CARVALHEIRA et al., 2006
Biomarcadores não invasivos tornaram-se uma prioridade para encontrar
métodos alternativos de diagnóstico e acompanhar pacientes com DHGNA,
considerando as limitações, custos e riscos da biópsia. Esses biomarcadores
incluem a medida de fibrose e apoptose de hepatócitos. O teste de fibrose hepática
avançada (ELF) engloba um painel de marcadores séricos, incluindo o ácido
hialurônico, pró-peptidio aminoterminal do colágeno tipo III (PIIINP) e o inibidor de
metaloproteinase tecidual (TIMP-1) 47.
1.3.6 Tratamento da DHGNA
O tratamento da DHGNA não está intimamente ligado ao tratamento da SM.
Vários estudos mostram que a perda de peso acarreta melhora da sensibilidade à
insulina em pacientes obesos. Entretanto, um estudo feito com 69 obesos
submetidos à gastroplastia, mostrou que, mesmo com a melhora das taxas
hormonais e metabólicas dos pacientes obesos após acentuada perda de peso,
houve um aumento na prevalência de DHGNA e desenvolvimento de inflamação
portal e fibrose após a cirurgia 49, sugerindo que dieta extremamente hipocalórica
pode piorar a histologia hepática.
Dessa forma, alguns autores enfatizam o fato de que o combate à obesidade
e sobrepeso e suas complicações metabólicas por meio de aumento da atividade
física, adequação da ingestão alimentar e conseqüentemente redução de peso
gradual e sustentada, seja a melhor forma de prevenir e combater a evolução da
DHGNA 49,50.
Alguns medicamentos têm sido propostos para tratar DHGNA em crianças
sendo divididos em duas categorias, aqueles que tratam a síndrome metabólica e
aqueles que têm efeito hepatoprotetor, incluindo antioxidantes com vitamina E 47. Os
benefícios da metformina e da vitamina E em crianças estão sendo avaliados em um
estudo multicêntrico, duplo cego, controlado e randomizado (TONIC - Treatment of
nonalcoholic fatty liver disease in children) utilizando a histologia como o ponto final 50.
1.3.8 Estudos da DHGNA no Brasil
A relação entre DHGNA e obesidade na população adulta, está bem
caracterizada em vários estudos, porém são escassos os trabalhos científicos que
avaliaram a relação entre DHGNA e SM, sobretudo, em crianças e adolescentes. 21,51. Na nossa região inexistem estudos desta natureza, sendo importante o
conhecimento desse dado, uma vez que existem possibilidades de variações
regionais.
A elevada frequência de degeneração gordurosa nos pacientes obesos, na
maioria assintomática, e a possibilidade de progressão para doença crônica do
fígado, aliadas a poucos dados existentes na literatura sobre esta temática,
justificam a importância deste estudo.
2. OBJETIVOS
2.1 GERAL
Verificar a prevalência de esteatose hepática e o perfil das enzimas hepáticas
em crianças e adolescentes com excesso de peso e sua relação com os
componentes da síndrome metabólica.
2.2 ESPECÍFICOS
1- Descrever a população estudada em relação aos fatores sócio-demográficos
(faixa etária, sexo, renda, escolaridade materna) estado nutricional e perfil
metabólico.
2- Verificar a prevalência das alterações das enzimas hepáticas (AST, ALT,
Gama-GT) e ultrassonográficas.
3- Verificar associação entre as alterações ultrassonográficas e as enzimas
hepáticas.
4- Avaliar o valor médio das enzimas hepáticas e dos componentes da SM
(aumento da pressão arterial, distúrbios do metabolismo dos glicídios, lipídios,
CA alterada), do HOMA-IR e insulina, de acordo com a presença ou não da
SM ou da esteatose hepática.
5- Verificar o ponto de corte das enzimas hepáticas para o diagnóstico de
esteatose hepática e da SM.
3. MATERIAL E MÉTODOS
3.1 Tipo do estudo
Estudo transversal, com abordagem quantitativa, parte de um projeto maior
intitulado “Fatores de risco cardiometabólico em crianças e adolescentes obesos ou
com sobrepeso” desenvolvido no período de julho de 2009 a março de 2010 no
centro de obesidade infantil (COI), Instituto Elpídio de Almeida (ISEA), Campina
Grande-PB. O COI foi implantado pela equipe de pesquisadores, especificamente
para atender as demandas do projeto.
3.2 População e amostra
A captação das crianças e adolescentes foi feita através da divulgação da
pesquisa nas Unidades Básicas de Saúde do município, através da secretaria de
saúde. Os indivíduos que apresentavam os critérios de inclusão do estudo eram
convidados a participar e encaminhados pelos profissionais das equipes de saúde
ao COI, que congrega os pesquisadores e uma equipe multidisciplinar composta por
endocrinologista, nutricionista, psicóloga, enfermeira, assistente social e preparador
físico.
Foi estudada, portanto, uma amostra de conveniência que incluiu 152
crianças captadas durante o período do estudo. Considerando que esse número
representa as crianças e adolescentes obesos ou com sobrepeso, atendidos pela
demanda dos serviços de saúde do município, calculou-se através do Statcalc do
Epi info o tamanho da amostra ideal, para se verificar a representatividade do
número estudado. Para tanto, levantou-se inicialmente a população entre 2 a 19
anos cadastrados no Sistema de Informação da Atenção Básica (SIAB) em 2008 que
correspondeu a 65.980. Considerou-se uma prevalência de sobrepeso e obesidade
de 25% 52, e de esteatose de 22,5% 28. Para um erro de 5%, o tamanho mínimo da
amostra resultaria em 139 indivíduos.
3.3 Critérios de elegibilidade
3.3.1 Critérios de Inclusão
- Crianças e adolescentes entre 2 e 18 anos;
- Diagnóstico de sobrepeso ou obesidade.
3.3.2 Critérios de Exclusão
- Pacientes com doença que impliquem em prejuízo da atividade física, como por exemplo, os
portadores de paralisia cerebral e síndromes genéticas;
- Causas secundárias de obesidade, como endocrinopatias pré-existentes;
- Pacientes com doença subjacente ou em uso de medicação que interfira na pressão arterial e no
metabolismo glicídico ou lipídico;
- História de etilismo.
3.4 Variáveis de Estudo
- Esteatose hepática;
- Síndrome metabólica;
- Exames laboratoriais (Glicemia, Insulina, HOMA, AST, ALT, Gama-GT)
- Medidas antropométricas: peso, estatura, índice da massa corpórea (IMC), circunferência abdominal
(CA) e Pressão arterial;
- Variáveis sócio-econômicas: raça, gênero, idade, renda familiar e
escolaridade materna.
3.4.1 Definições de termos e variáveis
- Esteatose hepática: variável categórica obtida por ultrassonografia de abdomem superior, e
classificada em esteatose leve, moderada e grave;
- Síndrome metabólica: variável categórica definida com presente ou ausente de acordo com os
critérios da Adult Treatment Panel III (ATPIII) adaptados para faixa etária, incluindo o critério da
resistência insulínica preconizado pela OMS (1999);
- Variáveis laboratoriais:
o Glicemia de jejum: variável numérica contínua expressa em mg/dL. Foram considerados
normais valores entre 75 e 99 mg/dL;
o Insulina: variável numérica contínua expressa em µUI/mL. Foram adotados como valores
normais, os valores de insulina menores que 15 µUI/mL;
o Resistência Insulínica: variável numérica categórica e contínua expressa através do HOMA- IR.
Foi considerado como ponto de corte o HOMA- IR ≥ 2,5;
o AST: variável numérica contínua e categórica expressa em U/L. Foram considerados os
seguintes pontos de corte ≥ 37 e ≥ 18;
o ALT: variável numérica contínua e categórica expressa em U/L. Foram considerados os
seguintes pontos de corte. ≥ 30 e ≥ 18;
o Gama-GT: variável numérica contínua e categórica expressa em U/L. Foram considerados os
seguintes pontos de corte ≥ 35 e ≥ 24.
- Medidas Antropométricas:
o Peso: variável contínua em quilogramas, obtido pela aferição feita pela equipe da pesquisa;
o Estatura: variável contínua em centímetros, obtida pela aferição feita pela equipe da pesquisa;
o IMC: variável numérica categórica e contínua. Para a classificação do estado nutricional,
calculou-se o IMC, e conforme recomendações do Centers of Disease Control and Prevention
(CDC) trabalhou-se, de acordo com os percentis, com as seguintes categorias: sobrepeso
(85≥IMC<95), obesidade (95≥IMC<97) e obesidade grave (IMC≥97);
o Circunferência abdominal: variável numérica categórica e contínua. Foram considerados
alterados os valores acima do percentil 90 (IDF), porém com limite máximo de 88 cm para
meninas e 102 cm para os meninos, de acordo com o National Cholesterol Education Program
Adult Treatment Pannel III (NCEP-ATPIII).
o Pressão Arterial: variável numérica categórica definida como normal a pressão sistólica ou
diastólica abaixo percentil 90 para gênero, idade e estatura, e alterada: pré-hipertensão ou
limítrofe entre o percentil 90 e 95, e hipertensão acima ou no percentil 95, de acordo com a I
Diretriz de Aterosclerose na Infância e V Diretriz Brasileira de Hipertensão.
-Variáveis sócio-econômicas:
o Cor da pele: variável nominal categórica auto-referida pelo indivíduo em branca, parda, negra
e indígena e posteriormente, dicotômica categorizada em branca e não-branca;
o Gênero: variável nominal categórica dicotômica (feminino/ masculino);
o Faixa etária: variável numérica categórica e contínua expressa em anos completos de vida
definidos em: pré-escolar (2 a 5 anos), escolar (6 a 9anos), e adolescente (10 a 18 anos);
o Renda familiar: variável numérica categórica. Foi considerado como renda o salário e auxílios
governamentais e utilizados valores de acordo com o salário mínimo de 2009 que era de R$
465,00: até 2 (R$ 930,00); e mais que 2 (maior que R$ 930,01);
o Escolaridade materna: variável nominal nas seguintes categorias: nenhuma ou ensino
fundamental; ensino médio ou superior; ensino superior completo; não soube informar.
3.5 Técnicas e método de coleta
No primeiro encontro, foi realizada uma triagem para avaliar se os indivíduos encaminhados atendiam
aos critérios de inclusão do estudo. Foram excluídos aqueles que, no momento da coleta de dados, fossem
portadores de alguma doença infeciosa e que estivessem em uso de medicação que interferisse no
metabolismo glicídico ou lipídico.
Foi utilizado um formulário para registro de informação que constava de
dados sobre as crianças e adolescentes (idade, sexo), condições socioeconômicas
dos pais (escolaridade materna e renda familiar total), medidas antropométricas
(peso, estatura e circunferência abdominal), pressão arterial, resultados dos exames
laboratoriais (glicemia de jejum, triglicerídeos, colesterol HDL, insulina sérica, AST,
ALT e Gama-GT) e resultados dos exames de imagem (Ultrassonografia).
Das 160 crianças e adolescentes captadas, uma foi excluída por apresentar quadro clínico de hepatite,
uma por uso de medicação corticosteróide, e seis por não realizarem algum dos exames necessários (USG e/ou
exames laboratoriais), sendo avaliados, ao final, 152 indivíduos.
3.5.1 Medidas antropométricas
As medidas antropométricas de peso, estatura e circunferência abdominal
foram coletadas em duplicata, considerando a média das duas medidas. Para
obtenção do peso, foi utilizada uma balança digital tipo plataforma da marca
Welmy® com capacidade para 150 kg e precisão de 0,1 kg. A altura foi obtida
utilizando-se um estadiômetro da marca Tonelli com precisão de 0,1 cm, composto
de plataforma desenhada indicando a posição dos pés, régua medindo até 207 cm e
um cursor 4.
A classificação do estado nutricional foi realizada através do índice da massa
corpórea (IMC) calculado pelo quociente entre o peso (em Kg) e o quadrado da
estatura (em metros), sendo consideradas como obesas graves, as crianças que se
encontram acima ou no percentil 97; obesas, as que se encontram no percentil 95
ou acima deste, e com sobrepeso aquelas entre o percentil 85 e 95, definidos
conforme as recomendações do CDC, 2000 53.
A circunferência abdominal foi avaliada com fita métrica inextensível com
precisão de 0,1 cm, no ponto médio entre a crista ilíaca e o último rebordo costal,
com o paciente de pé, sem roupa, com os braços posicionados ao longo do corpo e
na fase expiratória da respiração. Foram considerados como elevados, valores
acima do percentil 90, porém com limite máximo de 88 cm para meninas e 102 cm
para os meninos 54,55.
A faixa etária foi categorizada em 2 a 9, pré-escolares e escolares, e 10 a 18
anos, adolescentes.
3.5.2 Pressão arterial
A pressão sistólica e diastólica foi aferida três vezes no braço direito após
descanso de 10 minutos, em intervalos de repouso de aproximadamente 2 minutos
de acordo com o método estabelecido na V Diretriz Brasileiras de Hipertensão
Arterial, com esfigmomanômetro aneróide calibrado, sendo usados manguitos de
tamanhos adequados, considerando como resultado a média das duas últimas
medidas 56.
3.5.3 Procedimentos laboratoriais
Os pacientes foram submetidos a um jejum de 12 horas para realização dos
testes bioquímicos. Coletou-se na veia antecubital em decúbito dorsal, cerca de 5
mL de sangue sem anticoagulante em tubo à vácuo, sistema VACUETTE® Greiner
Bio-one.
Para a avaliação do perfil lipídico foram realizados os exames triglicerídeos,
colesterol HDL, realizados por método enzimático colorimétrico (Biotécnica®). Foi
adotado os pontos de corte como adequado, os propostos pela I Diretriz de
prevenção da aterosclerose na infância e na adolescência, triglicerídeos < 130mg/dl,
HDL-c > 45 mg/dl 57.
Para avaliação do perfil hepático foram coletados AST, ALT e Gama-GT,
avaliados por método enzimático colorimétrico (Biotécnica®), em equipamento
automatizado - Hitachi 911 (ROCHE®). Apesar da Sociedade Brasileira de Pediatria
considerar o ponto de corte maior 45 U/L alguns estudos mostram que esse ponto
de corte está 51,58,59. Neste estudo utilizamos dois pontos de cortes conforme descrito
na literatura. Ponto de corte ≥ 37 U/L para AST, 30 U/L para ALT e 24 U/L para
Gama-GT 51. E ponto de corte de ≥ 18 U/L para AST e ALT 58 e ≥ 35 U/L para Gama-
GT 59.
A insulina sérica foi dosada por quimioluminescência direta em equipamento
automatizado IMMULITE 1000 (SIEMENS® ).
A glicemia sérica foi mensurada por método enzimático colorimétrico, com o
kit Biotécnica, em equipamento automatizado, Hitachi 911 (Roche Diagnostics,
EUA). Foram diagnosticados glicemia de jejum alterada, de acordo com os critérios
da Associação Americana de Diabetes, os pacientes que obtiveram glicemia de
jejum ≥ 100 mg/dL 60.
A presença de resistência insulínica foi determinada pelo HOMA-IR
(Homeostasis model assessment of insulin resistance) que é produto da insulina de
jejum (ug/mL) e da glicemia de jejum (mmol/L) dividido por 22,5 61. Esse índice
apresenta boa correlação com os exames considerados padrão-ouro para tal
finalidade, como o clamp hiperinsulinêmico. O risco de resistência insulínica foi
definido para valores de HOMA-IR ≥ 2,5 62,63.
3.6 Definição de Síndrome Metabólica
Foram adotados os critérios da Adult Treatment Panel III (ATPIII) adaptados
para faixa etária, incluindo o critério da resistência insulínica preconizado pela OMS
(1999). Para o diagnóstico da SM, utilizou-se com critério a combinação de pelo
menos 3 dos seguintes componentes: circunferência abdominal ≥ percentil 90 para
sexo, idade e raça, triglicerídeos ≥ 130mg/dl, HDL-c < 45 mg/dl 57, pressão sistólica
ou diastólica ≥ percentil 90 para idade, sexo e estatura 55, glicemia de jejum alterada
≥ 100mg/dl e/ou resistência insulínica (HOMA-IR ≥2,5) 60.
3.7 Diagnóstico de Esteatose Hepática
O diagnóstico de esteatose baseou-se no resultado da ultrassonografia de
abdome superior, realizado no Hospital Universitário Alcides Carneiro (HUAC), por
um único médico radiologista, sem o conhecimento prévio de dados clínicos e
resultados dos exames laboratoriais. O equipamento utilizado foi da marca Medison
SonoAce 8000EX Prime com transdutor convexo multifreqüencial de 5 MHz. As
alterações do parênquima hepático foram classificadas como: fígado normal,
esteatose difusa leve, moderada e grave 64. Essa classificação utiliza como
parâmetros a ecogenicidade hepática em comparação com o córtex renal, a
intensidade de penetração do eco no parênquima hepático, a visibilidade
diafragmática e a ecogenicidade das estruturas vasculares hepáticas 43
3.8 Análises estatísticas
Os dados foram registrados em planilhas Excel e transferidos para o SPSS
versão 17.0 (SPSS, Chicago, IL). Após a verificação da consistência dos dados
descreveu-se a população através das variáveis sócio-demográficas e
características clínicas. Em seguida foram realizados testes de hipóteses, nos quais
as variáveis categóricas foram analisadas através da comparação de proporções
utilizando-se o teste do Qui-quadrado ou de Fisher (dependendo do número de
casos nas categorias de análise). A comparação dos valores médios das
características clínicas e exames laboratoriais entre os grupos foi realizada através
da análise de variância (Anova table) e teste de Bonferroni. Todas as análises
estatísticas consideraram um intervalo de confiança de 95%.
Para avaliar o ponto de corte das enzimas hepáticas, ALT, AST e Gama-GT
na identificação da EH e SM foi utilizada a análise da curva Receiver Operating
Characteristic (ROC). A curva ROC é uma curva construída por meio da
representação gráfica da sensibilidade (taxa de verdadeiro-positivo) versus 1-
especificidade (taxa de falso-positivo) de um teste diagnóstico, ao longo da faixa de
possíveis valores de ponto de corte, em que o melhor é aquele que fica no “ombro”
da curva. A área sob a curva ROC determina a acurácia do teste diagnóstico e,
quanto maior a área, melhor o teste 65. Um teste totalmente incapaz de discriminar
indivíduos doentes e não doentes, teria uma área sob a curva de 0.5 (seria a
hipótese nula). Acima de 0,70 é considerado um resultado satisfatório 66.
3.9 Considerações éticas
Esta pesquisa é parte de um projeto aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UEPB nº
0523.0.133.000-09 (Anexo1).
Do ponto de vista normativo, a pesquisa está em conformidade com a Resolução 196/96 do Conselho
Nacional de Saúde. Portanto os pais ou responsáveis foram devidamente esclarecidos sobre os objetivos,
métodos e procedimentos a serem seguidos, e após a autorização da participação das crianças e adolescentes,
assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. (Apêndice 2)
Após os resultados, os participantes tiveram os encaminhamentos
necessários para o acompanhamento com a equipe multidisciplinar e tratamento,
quando necessário.
5. RESULTADOS
ARTIGO 1
ESTEATOSE HEPÁTICA E PERFIL DAS ENZIMAS HEPÁTICAS EM CRIANÇAS E
ADOLESCENTES COM EXCESSO DE PESO. Submetido à Revista XXXX, vide
Carta ao Editor (ANEXO X) e Normas de Publicação (ANEXO X).
ESTEATOSE HEPÁTICA E PERFIL DAS ENZIMAS HEPÁTICAS EM CRIANÇAS E
ADOLESCENTES COM EXCESSO DE PESO
HEPATIC STEATOSIS IN OVERWEIGHT CHILDREN AND ADOLESCENTS
André Luiz Correia Ramos
Alessandra Teixeira Ramos
Maria Aparecida Cardoso
Juliana A Fernandes Noronha
Geruza Maria Almeida Guimarães
Carla Campos Muniz Medeiros
Instituições:
1. Núcleo de estudos e pesquisas epidemiológicas / Universidade Estadual da
Paraíba – UEPB
2. Instituto de Saúde Elpídio de Almeida – ISEA/PB
3. Hospital Universitário Alcides Carneiro - HUAC/PB
Endereço para correspondência:
André Luiz Correia Ramos
Rua Tomás Soares de Sousa, 950 - Catolé.
58.410-235 – Campina Grande – Paraíba
e-mail: [email protected]
RESUMO
Objetivos: Avaliar a prevalência de esteatose hepática (EH) e o perfil das enzimas
hepáticas em crianças e adolescentes com excesso de peso e definir o ponto de
corte das enzimas para predição da esteatose hepática. Metodologia: Estudo
transversal envolvendo 152 crianças e adolescentes usuários do serviço público de
saúde do município de Campina Grande-PB. A população foi descrita através de
frequências médias e desvio padrão das variáveis sócio-demográficas e clínicas.
Para a comparação das proporções da prevalência de esteatose hepática entre os
grupos foi utilizado o teste do Qui-quadrado ou o de Fisher, enquanto que os valores
médios das enzimas hepáticas foram testados através de análise de variância.
Utilizou-se o teste de Anova table e Bonferroni para avaliar o perfil hepático de
acordo com o grau de esteatose. A sensibilidade e especificidade das enzimas
hepáticas em predizer a EH foi avaliada através da curva ROC. Os dados foram
analisados no programa SPSS versão 17.0 (SPSS, Chicago, IL) e foi adotado um
intervalo de confiança de 95%. Resultados: A prevalência de esteatose hepática
observada foi de 25,9%, sendo mais freqüente nas crianças (29,2%) do que nos
adolescentes (24,3%), no sexo masculino (28,3%) do que no feminino (24,2%) e
entre os obesos graves (30,1%). Em relação às enzimas, apenas o Gama-GT
mostrou associação com a esteatose hepática, quando considerado o ponto de corte
de 24 U/L (p=0,040). Embora as médias das enzimas hepáticas tenham aumentado
significativamente com a presença e o grau da esteatose (p< 0,05), nenhuma delas
apresentou um ponto de corte adequado para diagnóstico da esteatose. Conclusões:
A elevada prevalência de esteatose hepática na população estudada (25,9%) e a
ausência de um ponto de corte adequado das enzimas hepáticas para o diagnóstico
desta condição contribui para levantar evidências sobre a necessidade de se realizar
a ultrassonografia em crianças e adolescentes com sobrepeso e obesidade, como
critério para avaliação da esteatose hepática independentemente da idade e sexo.
Palavras chaves: Obesidade; esteatose hepática; adolescente; criança; curva ROC.
ABSTRACT
Introduction Assessing the prevalence of Non-alcoholic fatty-liver disease (NAFLD)
and liver enzyme profile in children and adolescents are overweight, and setting the
cutoff point for prediction of these fatty liver. Methodology: Cross-sectional study with
a quantitative approach, involving 152 children and adolescents users of public
health system in Campina Grande-PB. The population was described by absolute
and relative frequency, the socio-demographic and clinical medium and standard
deviation. To compare the proportions of the prevalence of fatty liver among the
groups, we used the chi-square or Fisher. A comparison of medium values of liver
enzymes between the groups was performed using the t-student. To evaluate the
hepatic according to the degree of steatosis, we used the ANOVA test and Bonferroni
table. The sensitivity and specificity of liver enzymes to predict the hepatic steatosis
was evaluated by receiver operating characteristic curve. Data were analyzed using
SPSS version 17.0 (SPSS, Chicago, IL) and it was adopted a confidence interval of
95%. Results: The prevalence of hepatic steatosis was seen in 25.7%, being more
frequent in children (29.2%) than in adolescents (24.3%) in boys (28.3%) than in girls
(24.2%) and among the severely obese (30.1%). Regarding to liver enzymes, the
association was observed only with fatty liver gamma-GT when considering the cutoff
of 24 U / L (p = 0.040). The average liver enzymes increased significantly according
to presence and degree of steatosis (p <0.05), but none of them showed an
appropriate cutoff point for diagnosis of fatty liver. Conclusions: The high prevalence
of NAFLD in the population studied (25.7%) and the absence of an appropriate cutoff
point of liver enzymes for the diagnosis of this condition contributes to collect
evidence about the need to perform ultrasonography in children and adolescents
with overweight and obesity as a criterion for evaluation of hepatic steatosis
regardless of age and sex.
Key words: Obesity; steatohepatitis; adolescents, child, ROC.
1 INTRODUÇÃO
A prevalência de obesidade infantil e suas comorbidades metabólicas estão
aumentando a um ritmo alarmante em países desenvolvidos e em desenvolvimento 1. Estima-se mundialmente que existam pelo menos 155 milhões de pessoas com
sobrepeso/obesidade, dos quais 30 a 45 milhões são de crianças 2. Dentre as
complicações crônicas associadas à obesidade destaca-se a Doença Hepática
Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA).
A DHGNA inclui um amplo espectro de alterações no tecido hepático,
variando de uma simples infiltração hepática de gordura, denominado Esteatose
Hepática (EH), passando pelo estabelecimento de um processo inflamatório,
Esteatohepatite Não Alcoólica (NASH), até a cirrose hepática 3,4. Casos de cirrose
em obesos, antes diagnosticados como criptogênicos, têm sido atribuídos à
evolução da esteatohepatite não alcoólica 5.
A evolução da EH é progressiva e resultante de várias alterações metabólicas
que podem ocorrer associadas a um fator genético. Apesar de não se conhecer
exatamente as vias metabólicas destes eventos, há um consenso que o excesso de
tecido adiposo atua como um estado pró-inflamatório, provocando um aumento dos
mediadores de fase aguda, entre eles o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e
interleucina-6 (IL-6). O acúmulo de lipídios nos adipócitos e a expansão do tecido
adiposo levam uma liberação de citocinas pró-inflamatórias provocando um estado
de resistência à insulina 6.
Nos casos de excesso de peso ou obesidade, o rastreamento para DHGNA é
proposto quando há evidência de resistência insulínica 6. A biópsia hepática é
considerada o padrão-ouro para o diagnóstico da DHGNA, sendo o único meio de
confirmar e estadiar a severidade do dano hepático. Contudo, devido ao caráter
invasivo, à dificuldade de execução e ao risco de complicações, o diagnóstico da
doença EH é feito por meio da elevação dos níveis de enzimas hepáticas –
aminotransferases (AST e ALT) e gama glutamiltranspeptidase (Gama-GT), e por
métodos de imagem 7.
Não há um consenso na literatura do ponto de corte das enzimas hepática
para rastreamento da EH. Apesar da Sociedade Brasileira de Pediatria considerar o
ponto de corte maior 45 U/L alguns estudos mostram que este ponto de corte está
superestimado 8,9,10.
Dentre os exames de imagem, o método ultrassonográfico é um dos mais
empregados, por ser menos invasivo e de fácil aplicabilidade 11.
A ultrassonografia (US) na DHGNA é caracterizada pelo aumento da
ecogenicidade do parênquima hepático em relação ao córtex renal, redução da
visibilidade dos vasos hepáticos e a intensidade da penetração do eco dentro do
parênquima. Sua sensibilidade é de 89% e especificidade de 93% para o diagnóstico
de esteatose, quando comparado com o padrão ouro 12, porém quando a infiltração
gordurosa acomete menos de 30% do fígado há perda da sensibilidade e a
interpretação torna-se mais subjetiva 13.
A relação entre DHGNA e obesidade na população adulta, está bem
caracterizada em vários estudos 14,15,16,17, porém são escassos os trabalhos
científicos que avaliaram esta relação em crianças e adolescentes. Na nossa região
inexistem estudos desta natureza, sendo importante o conhecimento desse dado,
uma vez que existem possibilidades de variações regionais.
Tendo em vista a grande frequência de degeneração gordurosa hepática nos
obesos e a possibilidade de progressão para doença crônica do fígado o objetivo
deste estudo é avaliar a prevalência de esteatose hepática e o perfil de enzimas
hepáticas em crianças e adolescentes obesos ou com sobrepeso, bem como definir
o ponto de corte das enzimas hepáticas que podem indicar esteatose hepática.
2. METODOLOGIA
Estudo transversal realizado dentro de uma pesquisa maior intitulada “Fatores
de risco cardiometabólicos em crianças e adolescentes obesos ou com sobrepeso”
que avaliou 200 crianças e adolescentes com excesso de peso.
A captação das crianças e adolescentes foi obtida com a divulgação da
pesquisa nas Unidades Básicas de Saúde do município, através da secretaria de
saúde. Os indivíduos que apresentavam os critérios de inclusão do estudo eram
convidados a participar e encaminhados pelos profissionais das equipes de saúde
ao Centro de Obesidade Infantil (COI), que congrega os pesquisadores e uma
equipe multidisciplinar composta por endocrinologista, nutricionista, psicóloga,
enfermeira, assistente social e preparador físico.
Assim, estudou-se uma amostra de conveniência que incluiu 152 crianças
captadas durante o período de julho de 2009 a março de 2010. Considerando que
esta amostra representa as crianças e adolescentes obesos ou com sobrepeso
atendidos pela demanda dos serviços públicos de saúde do município, calculou-se
através do Statcalc do Epi info o tamanho da amostra ideal, para se verificar a
representatividade do número estudado. Para tanto, levantou-se inicialmente a
população entre 2 a 19 anos cadastrados no Sistema de Informação da Atenção
Básica (SIAB) em 2008 que correspondeu a 65.980. Considerou-se uma prevalência
de sobrepeso e obesidade de 25% 18, e de esteatose de 22,5% 7. Para um erro de
5%, o tamanho mínimo da amostra resultaria em 139 indivíduos.
Neste período foram avaliadas 160 crianças e adolescentes entre 2 e 18
anos, com diagnóstico de sobrepeso ou obesidade. Os critérios de exclusão foram:
uso abusivo de álcool, uso de medicações que alterassem as enzimas hepáticas, o
metabolismo lipídico e glicídico, ou portadoras de doenças infecciosas que
alterassem as transaminases. Assim, dois indivíduos foram excluídos, um por ser
portador de hepatite e outro por uso de medicação corticosteróide, além de seis
indivíduos que foram considerados perda, devido a não realização dos exames (US
e/ou exames laboratoriais). Dessa forma, a amostra final foi composta por 152
indivíduos.
A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade
Estadual da Paraíba sob o processo n°0040.0.133.000-08. Os pais foram informados
sobre os objetivos e procedimentos do estudo, e tendo concordado assinaram o
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Neste primeiro encontro foi aplicado
um formulário que abordava dados sobre as crianças e adolescentes (idade, gênero,
cor, escolaridade materna, renda familiar), aferidas as medidas antropométricas
(estatura, peso, circunferência abdominal (CA)), solicitados e agendados os exames
(AST, ALT, Gama-GT e ultrassonografia).
As medidas antropométricas peso, estatura e CA foram coletadas em
duplicata, e calculou-se a média das duas medidas. Para obtenção do peso, foi
utilizada uma balança digital tipo plataforma da marca Welmy® com capacidade
para 150 kg e precisão de 0,1 kg. A altura foi obtida utilizando um estadiômetro da
marca Tonelli® com precisão de 0,1 cm, composto de plataforma desenhada
indicando a posição dos pés, régua medindo até 207 cm e um cursor 19.
A circunferência abdominal foi verificada com fita métrica inelástica da marca
cardiomed® com precisão de 0,1 cm, no ponto médio entre a borda superior da crista
ilíaca e o último rebordo costal, com o paciente em pé, sem roupa, com os braços
posicionados ao longo do corpo e na fase expiratória da respiração. Foram
considerados alterados os valores acima do percentil 90, porém com limite máximo
de 88 cm para meninas e 102 cm para os meninos.
A classificação do estado nutricional foi realizada através do Índice da Massa
Corpórea (IMC) calculado pelo quociente entre o peso (em Kg) e o quadrado da
estatura (em metros), sendo consideradas como obesas graves as crianças que se
encontram acima ou no percentil 97, obesas, as que se encontram no percentil 95
ou acima deste, e com sobrepeso, aquelas entre o percentil 85 e 95 definidos
conforme as recomendações do CDC, 2000 20.
A avaliação do perfil hepático foi realizada através da coleta de sangue após
12 horas de jejum para a mensuração das enzimas hepáticas, AST, ALT e Gama-GT
do método enzimático colorimétrico (BIOTÉCNICA®), em equipamento automatizado
– Hitachi 911 (ROCHE®) no Laboratório de Análises Clínicas da Universidade
Estadual da Paraíba (LAC/UEPB). Como não existe um consenso sobre o ponto de
corte adequado para rastreamento da esteatose hepática, as enzimas hepáticas
foram avaliadas como variáveis contínuas e categóricas, adotando os pontos de
corte de Lira et al que cosideraram alterados os seguintes valores: AST ≥ 37 U/L,
ALT ≥ 30 U/L, Gama-GT 24 U/L 8 e por CHANG et al ≥ 18 U/L, ALT ≥ 18 U/L, Gama-
GT ≥ 35 U/L 10.
O diagnóstico de esteatose baseou-se no resultado da ultrassonografia de
abdome superior. Foi realizado no Hospital Universitário Alcides Carneiro (HUAC),
por um único médico radiologista, que não tinha o conhecimento prévio de dados
clínicos e resultados dos exames laboratoriais. O equipamento utilizado foi da marca
MedisonSonoAce 8000 EX Prime com transdutor convexo multifreqüencial de 5
MHz. As alterações do parênquima hepático foram classificadas como normal,
esteatose difusa leve, moderada e grave 21. Essa classificação utiliza como
parâmetros a ecogenicidade hepática em comparação com o córtex renal, a
intensidade de penetração do eco no parênquima hepático, a visibilidade
diafragmática e a ecogenicidade das estruturas vasculares hepáticas 12.
A população foi descrita através das variáveis sócio-demográficas e clínicas
(estado nutricional, circunferência abdominal, enzimas hepáticas e achados
ultrassonográficos), através de frequências médias e desvio padrão. As variáveis
foram categorizadas da seguinte forma: estado nutricional, sobrepeso/obesidade (85
IMC < 97) e obesidade grave (IMC ≥ 97); faixa etária, pré-escolar/escolar (2 a 9
anos) e adolescente (10 a 18 anos); circunferência abdominal, normal (< percentil 90
para gênero, estatura e idade) e elevada (≥ percentil 90); esteatose hepática (sim ou
não). A comparação das proporções da prevalência de esteatose hepática com as
variáveis do estudo foi realizada através do teste do Qui-quadrado ou o de Fisher,
enquanto que, a comparação dos valores médios das enzimas hepáticas foi
realizada através da análise de variância. A avaliação do perfil hepático de acordo
com o grau de esteatose, categorizado em normal (categoria 1), leve (categoria 2) e
moderada a grave (categoria 3), foi testado através do teste de Anova table e o de
Bonferroni. Para avaliar a sensibilidade e especificidade das enzimas hepáticas em
indicar a EH foi utilizada a análise da curva ROC. Os dados foram analisados no
programa SPSS versão 17.0 (SPSS, Chicago, IL) e foi adotado um intervalo de
confiança de 95%.
3. RESULTADOS
A descrição da população estudada pode ser observada na tabela 1. A
distribuição indica que a maioria era formada por adolescentes (68,4%) e pelo
gênero feminino (60,5%). Ressalta-se que 61,6% apresentavam obesidade grave,
83,6% tinha CA alterada. A esteatose hepática foi observada em 25,9%, sendo
19,9% leve, 4,0% moderada, e 2,0% acentuada.
As características sócio-econômicas indicam que se trata, na grande maioria,
de uma população de baixa renda e baixa escolaridade. Tabela 1.
Tabela 1. Distribuição de frequências das variáveis gênero, faixa etária, estado
nutricional, circunferência abdominal, raça, escolaridade materna e renda familiar de
crianças e adolescentes com excesso de peso entre 2 e 18 anos atendidos no
Centro de Obesidade Infantil, ISE, Campina Grande - PB, 2009-2010 (n=152).
Variáveis N %
Gênero Masculino 60 39,5%
Feminino 92 60,5%
Faixa Etária 2 a 9,9 anos 48 31,6%
10 a 18 anos 104 68,4%
IMC Sobrepeso / obesidade 58 38,4%
Obesidade Grave 93 61,6%
CA Normal 25 16,4%
Aumentada 127 83,6%
Cor da pele Branco 53 35,1%
Não-branco 98 64,9%
Escolaridade Materna
Nenhum ou EFC 62 41,1%
EMC ou ESC 89 58,9%
Renda Até 2 SM 77 52,0%
Mais de 2 SM 71 48,0%
Avaliação Ultrassonográfica
Normal 112 74,1%
Esteatose grau leve 30 19,9%
Esteatose grau moderado
6 4,0%
Esteatose grau grave 3 2,0%
AST ≥18 U/L 133 88,1%
< 18 U/L 18 11,9%
AST ≥ 37 U/L 12 7,9%
< 37 U/L 139 92,1%
ALT ≥ 18 U/L 67 44,4%
< 18 U/L 84 55,6%
ALT ≥ 30 U/L 13 8,6%
<30 U/L 138 91,4%
Gama-GT ≥ 24 U/L 61 40,4%
< 24 U/L 90 59,6%
Gama-GT ≥ 35 U/L 18 11,9%
< 35 U/L 133 88,1%
IMC – Índice de massa corpórea, CA – Circunferência abdominal,
A esteatose hepática foi mais frequente nas crianças (29,2%) do que nos
adolescentes (24,3%), nos meninos (28,3%) do que nas meninas (24,2%) e entre os
obesos graves (30,1%), porém sem significância estatística (p>0,05).Tabela 2
Tabela 2. Distribuição da esteatose hepática de acordo com o sexo, idade, índice de
massa corpórea, circunferência abdominal, renda familiar e escolaridade materna
em crianças e adolescentes com excesso de peso atendidas no Centro de
Obesidade Infantil, ISEA, Campina Grande-PB, 2009-2010 (n=152).
Variável Achado ultrassonográfico de esteatose
RP (IC95%) p
Simn(%)
Não n(%)
Sexo Masculino 17 (28,3%) 43(71,7%) 1,24 (0,59-2,59) 0,568Feminino 22(24,2%) 69(75,8%)
Idade 2 a 9,9 anos 14(29,2%) 34(70,8%) 0,78 (0,36-1,68) 0.52210 a 18 anos 25(24,3%) 78(75,7%)
IMC Sobrepeso/obesidade 11(19,0%) 47(81,0%) 1,84 (0,83-4,06) 0,128Obesidade grave 28(30,1%) 65(69,9%)
CA Alterado 34(26,4%) 95(73,6%) 1,48 (0,51-4,25) 0,719Normal 5(22,7%) 17 (77,3%)
Renda < 2 salários 20(26,0%) 57(74,0%) 1,04(0,50-2,16) 0,914> 2 salários 19(26,8%) 52(73,2%)
Escolaridade da mãe
Analfabeto/fundamental 12 (19,4%) 50 (80,6%) 1,81( 0,84-3,94) 0,129Médio e superior 27(30,3%) 62 (69,7%)
Cor Branco 12(22,6%) 41(77,4%) 1,32 (0,60-2,88) 0,488Não-branco 27(27,8%) 70(72,2%)
IMC – Índice de massa corpórea, CA – Circunferência abdominal,
Em relação às enzimas hepáticas, foi observada a associação de esteatose
hepática apenas com o Gama-GT, quando adotado o ponto de corte de 24 U/L
(p=0,040), com uma chance duas vezes maior de apresentar esta condição (Tabela
3).
Tabela 3. Distribuição das enzimas hepáticas de acordo com a presença de
esteatose hepática segundo os pontos de cortes adotados na literatura, em crianças
e adolescentes com excesso de peso atendidas no Centro de Obesidade Infantil,
ISEA, Campina Grande-PB, 2009-2010 (n=152).
Variável Achado ultrassonográfico de esteatose RP (IC95%) pSimn(%)
Não n(%)
AST ≥18 U/L 38(97,4%) 95(85,6%) 6,40 (0,82-49,9) 0,034b
< 18 U/L 1(2,6%) 16(14,4%)
AST ≥ 37 U/L 6(15,4%) 6(5,4%) 3,18 (0,96-10,5) 0,048< 37 U/L 33(84,6%) 105(94,6%)
ALT ≥ 18 U/L 20(51,3%) 47(42,3%) 1,43 (0,69-2,98) 0,334< 18 U/L 19(48,7%) 64(57,7%)
ALT ≥ 30 U/L 6(15,4%) 7(6,3%) 2,70 (0,85-8,6) 0,083<30 U/L 33(84,6%) 104(93,7%)
Gama-GT ≥ 24 U/L 21(53,8%) 39(35,1%) 2,15 (1,03-4,52) 0,040
< 24 U/L 18(46,2%) 72(64,9%)
Gama-GT ≥ 35 U/L 8(20,5%) 10(9,0%) 2,61 (0,95-7,18) 0,057
< 35 U/L 31(79,5%) 101(91,0%)
Teste de quiquadrado de Pearsonb teste exato de Fisher´s
A média de AST foi significativamente maior entre as crianças (p= 0,021) e
obesos graves (p=0,010) que apresentaram também uma maior média de Gama-GT
(p= 0,025). Os pacientes do sexo masculino apresentaram valores significativamente
maiores em todas as enzimas (p <0,001; p= 0,001; e p= 0,029) (Tabela 4).
Tabela 4. Média e desvio padrão das enzimas hepáticas, de acordo com o estado nutricional, faixa etária, sexo, circunferência abdominal, presença ou não de esteatose hepática em crianças e adolescentes com excesso de peso, ISEA- Campina Grande-PB, 2009-2010 (n=152).
AST p ALT p Gama-GT pIMC Obesidade 23,4 (± 6,2) 0,010 15,1 (± 8,5) 0,39 20,9 (± 12,6) 0,025 Obesidade grave 28,3 (± 13,1) 20,2 (± 17,3) 25,7 (± 12,5)Faixa etária 2 a 9,9 anos 29,4 (±7,6) 0,021 16,7 (± 9,6) 0,404 21,1 (± 6,7) 0,062 10 a 19 anos 24,9 (± 12,3) 18,9 (± 16,6) 25,3 (± 14,6)Sexo Feminino 23,4 (± 6,2) < 0,001 15,0 (± 8,2) 0,001 22,1 (± 9,4) 0,029 Masculino 31,0 (± 15,2) 23,2 (± 20,4) 26,7 (± 16,4)CA Normal 22,8 (± 7,0) 0,080 14,5 (± 8,3) 0,174 19,7 (± 9,4) 0,068 Alterada 27,1 (± 11,8) 18,9 (± 15,7) 24,8 (± 13,2)Esteatose Sim 24,8 (± 6,7) 0,004 16,2 (± 9,8) 0,003 22,9 (± 11,0) 0,114 Não 30,8( 18,5) 24,2(23,1) 26,7 (16,8)
As médias das enzimas hepáticas aumentaram significativamente de acordo
com a presença e o grau da esteatose. Foi verificado um maior valor médio da AST
quando comparados pacientes normais e esteatose grau 1 (p= 0,018), e da Gama-
GT quando comparados esteatose grau 1 e esteatose grau 2 ou 3 (p=<0,0001)
(Tabela 5)
Tabela 5. Valor médio e desvio padrão das enzimas hepáticas, ALT, AST e Gama-
GT de acordo com a presença e o grau de esteatose hepática em crianças e
adolescentes com excesso de peso, ISEA, Campina Grande-PB, 2009-2010
( n=152).
Categoria
1(n=112)
Média (dp)
Categoria
2(n=30)
Média (dp)
Categoria 3
(n=9)
Média (dp)
p a p b
AST 24,9 (± 6,7) 31,2 (± 20,3) 29,67 (± 10,6) 0,002 0,018 (1 vs. 2)
ALT 16,2 (± 9,7) 21,8 (± 21,7) 32,2 (± 27,2) 0,015 0,005 ( 1 vs 3)Gama- 16,2 (± 9,7) 21,6 (± 9,0) 43,67 (± 25,0) <0,00 < 0,0001(1 vs.
GT 13)
< 0,001(2 vs. 3)aTeste Anova b Comparação múltipla de Bonferroni. Categoria 1 – Ultrassonografia normal; Categoria
2 - Esteatose leve ; Categoria 3 - Esteatose moderada e grave
A tabela 6 mostra a análise da curva ROC das enzimas hepáticas para o
diagnóstico de EH. A área da curva e todas as enzimas foram < 0,7. Isto indica que
nenhuma destas enzimas apresentou ao mesmo tempo uma boa sensibilidade e
especificidade para o diagnóstico de EH.
Tabela 6. Análise da Curva ROC para diagnóstico de esteatose hepática.
Variável Área Intervalo de confiança 95%Limite inferior Limite superior
AST 0,623 0,524 0,722ALT 0,613 0,507 0,719
GAMA 0,555 0,438 0,671
Figura 1. Curva ROC das enzimas hepáticas para o desfecho esteatose hepática
4 DISCUSSÃO
A prevalência da esteatose hepática no presente estudo foi de 25,9%. Duarte
et al encontraram uma prevalência de 42,9% sendo mais frequente entre as crianças
obesas 22. Chan et al encontraram, em 84 crianças obesas de 7 a 18 anos, esteatose
hepática em 77% 23, Franzese et al em um segmento italiano em crianças obesas
encontraram EH em 53% das crianças24. Estes autores atribuem essa frequência
elevada devido ao alto grau de obesidade e por terem sido referenciados por
cuidados médicos para atendimento especializado.
Vale ressaltar ainda que esta prevalência pode estar subestimada, pois casos
de esteatose hepática leve podem não ter sido diagnosticados uma vez que, a
sensibilidade do US para diagnóstico desta condição pode diminuir quando a
infiltração gordurosa for menos que 30% 7. Além disso, trata-se de um método
diagnóstico operador dependente, o que pode justificar a diferença entre os
resultados encontrados.
Estudos mostram que a esteatose é mais frequente no sexo masculino 25,26.
No presente estudo, houve uma predominância de esteatose no sexo masculino e
em crianças, porém sem significância. Este dado corrobora com um estudo com
crianças de até 14 anos na cidade de Recife (PE), que encontrou um predomínio de
esteatose no sexo masculino e em menores de 10 anos de idade 22. Essas
diferenças entre os sexos podem estar relacionadas aos níveis de hormônios
sexuais, expressão hepática de receptores de hormônios sexuais e secreção de GH 27.
Os fatores genéticos que predispõem à DHGNA ainda são desconhecidos,
sabe-se que hispânicos, asiáticos e indígenas americanos têm uma predisposição
maior 28. Louthan et al detectaram uma menor prevalência de esteatose hepática em
crianças obesas de etnia negra, apesar de apresentarem os fatores de risco para a
DHGNA aumentados, tais como obesidade e resistência insulínica 29. Neste estudo
apesar da esteatose hepática ter sido mais prevalente entre os não-brancos, não
foram observadas diferenças significativas.
Apesar da literatura indicar associação entre CA aumentada e resistência
insulínica, e considerar esta condição como um critério para rastreamento da doença
hepática 22, no presente estudo observou-se que havia uma associação de maiores
valores das enzimas hepáticas, AST e Gama-GT apenas com a categoria de obesos
graves, não tendo sido observada associação destas com a CA alterada.
Na avaliação das enzimas hepáticas de acordo com a presença e o grau de
esteatose, foi demonstrada a associação de uma média maior de AST em pacientes
com EH leve quando comparados com pacientes normais, e do Gama-GT, quando
se comparou EH leve com esteatose moderada e grave. O fato mostra que
elevações discretas na AST podem estar associadas ao início de infiltração hepática,
e o do Gama-GT, a uma evolução do dano. O Gama-GT desempenha um importante
papel no sistema de defesa antioxidante, e níveis elevados pode ser um marcador
do estresse oxidativo e inflamação subclínica 30,31. Nesse aspecto, os valores
normais das enzimas hepáticas não excluem o risco de estresse oxidativo,
especialmente quando estas estiverem no quartil superior 32.
Duarte (2011), em um estudo com 77 pacientes entre 2 anos a 14 anos,
encontrou elevação de ALT em 9,1% das crianças que tinham esteatose hepática22.
No presente estudo, dos 13 indivíduos (8,5%) que apresentaram ALT superior a 30
UI/mL, apenas 6 (46,2%) apresentaram diagnóstico ultrassonográfico de esteatose.
Quando comparada a média de ALT em relação à presença de esteatose, o
resultado foi significativamente maior entre os normais e os com esteatose de grau
moderado e grave.
Franzese et al., em um estudo longitudinal, observaram que níveis séricos de
transaminases elevadas correlacionavam-se com os graus moderados e graves de
esteatose hepática24. Por isso tem sido recomendado que a investigação
ultrassonográfica integre a avaliação global do paciente obeso, independentemente
da idade, sexo e estado nutricional, sobrepeso ou obesidade.
A alanina aminotransferase (ALT) é um marcador usado para diagnóstico
presuntivo de esteato-hepatite, na ausência de estudo histológico. Portanto,
elevações nessa enzima podem ser interpretadas como uma evolução de EH para
estato-hepatite 7.
O presente estudo comparou alguns pontos de corte descritos na literatura, e
observou que, adotando o ponto de corte ALT, AST, e Gama-GT, alguns pacientes
com esteatose hepática deixariam de ser diagnosticados. Franzese et al.
demonstraram que apenas 10% das crianças obesas com esteatose apresentavam
a concentração de enzimas hepáticas alterada 24,33.
A análise da curva ROC, não demostrou um ponto de corte adequado das
enzimas hepáticas para o diagnóstico de esteatose hepática, fortalecendo a conduta
de realização da ultrassonografia em todas as crianças e adolescentes com excesso
de peso, uma vez que os valores de enzimas normais, considerados pela literatura 8,9,10, podem coexistir com EH.
Dentre as limitações do presente estudo relatamos a perda parcial da amostra
inicial dos indivíduos que não compareceram à coleta de sangue ou à realização da
ultrassonografia e a impossibilidade de realização da sorologia para hepatites.
O estudo mostrou que as enzimas hepáticas não consistem em um bom
marcador para diagnóstico de EH, uma vez que não se chegou a um ponto de corte
adequado que pudesse ser considerado como preditor da doença, indicando a
necessidade da US para a sua detecção e intervenção precoce no sentido de
prevenir a evolução da doença para a cirrose hepática.
Este fato é preocupante uma vez que a amostra estudada reflete a população
infanto-juvenil atendida na atenção básica de saúde do município de Campina
Grande-PB, na qual grande parte é de baixa renda e de pouca escolaridade, com
acesso restrito a realização da US.
5. CONCLUSÃO
A elevada prevalência de EH na população estudada é preocupante. A
ausência de um ponto de corte adequado das enzimas hepáticas para o seu
diagnóstico limitam a sua utilização enquanto método de triagem, evidenciando-se a
necessidade de se realizar a ultrassonografia em crianças e adolescentes com
sobrepeso ou obesidade, como critério para avaliação dessa condição,
independentemente da idade e sexo. É importante ressaltar ainda que a DHGNA é
apenas umas das complicações associadas à obesidade, e que essa, na sua forma
grave, pode evoluir para a cirrose hepática.
6. REFERÊNCIAS
1. Bitsori M, Kafatos A. Dysmetabolic syndrome in childhood and adolescence.
Acta Paediatr 2005; 94:995-1005.
2. Alisi A, Manco M, Vania A, Nobili V. Pediatric Nonalcoholic Fatty Liver Disease
in 2009. The journal of pediatrics. vol. 155, n. 4.
3. Roberts EA. Non-alcoholic steatohepatitis in children. Clin Liver Dis.
2007;11:155-172, x.
4. Festi D, Colecchia A, Sacco T, Bondi M, Roda E, Marchesini G. Hepatic
steatosis in obese patients: clinical aspects and prognostic significance. Obes
Rev. 2004;5:27-42.
5. Duarte MASM, Silva, GAP. Obesity in children and adolescents: the relation
between metabolic syndrome and non-alcoholic fatty-liver disease. Rev. Bras.
Saúde Matern. Infant., Recife 2010;10 (2): 171-181.
6. Carvalheira JBC, Saad MJA. Doenças associadas à resistência à insulina/
hiperinsulinemia, não incluídas na síndrome metabólica. Arq Bras Endocrinol
Metab vol 50 nº 2 Abril 2006. 360-367.
7. Patton HM, Sirlin C, Behling C, Middleton M, Schwimmer JB, Lavine JE.
Pediatric nonalcoholic fatty liver disease: a critical appraisal of current data
and implications for future research. J Pediatr Gastroenterol Nutr.
2006;43:413-27.
8. Lira ARF, Oliveira FLC, Escrivão MAMS. Colugnati FAB, Taddei JAAC.
Esteatose hepática em uma população escolar de adolescentes com
sobrepeso e obesidade. J. Pediatr. (Rio J.) 2010; 86(1): 45-52.
9. Souza FIS, Amâncio OMS, Sarni ROS, Pitta TS, Fernandes AP, Fonseca,
FLA, Hix, S. Doença hepática gordurosa não alcoólica em escolares obesos
Rev Paul Pediatr 2008;26(2):136-41.
10.Chang Y, Ryu S, Sung E, Jang . Higher concentrations of alanine
aminotransferase within the reference interval predict nonalcoholic fatty liver
disease. Clin Chem 2007;53:686-92.
11. Joy D, Thava VR, Scott BB. Diagnosis of fatty liver disease: is biopsy
necessary? Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003;15:539-43.
12.Saverymuttu SH, Joseph AE, Maxwell JD. Ultrasound scanning in the
detection of hepatic fibrosis and steatosis. Br Med J (Clin Res Ed)
1986;292:13-5.
13.Nobili V, Pinzani M. Paediatric nonalcoholic fatty liver disease. Gut 2010;
59:561–564.
14.Argo CK, Northup PG, Al-Osaimi AM, Caldwell SH. Systematic review of risk
factors for fibrosis progression in nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2009;
51:371–379.
15.Schindhelm RK., Diamant M, Heine R J. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and
Cardiovascular Disease Risk. Current Diabetes Reports 2007, 7:181–187.
16.Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N, Nakagawa T, Taniguchi H, Fujii K, et al.
The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann
Intern Med. 2005;143:722–8.
17.Marceau P, Biron S, Hould F-S, Marceau S, Simard S, Thung S. N, Kral J G.
Liver Pathology and the Metabolic Syndrome X in Severe Obesity. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 1999 84: 1513-1517
18.Silva , R.C.Q. et al. Metabolic Syndrome and Insulin Resistance in Normal
Glucose Tolerant Brazilian Adolescents with Family History of Type 2
Diabetes. Diabetes Care 28:716-718, 2005.
19.WHO. The WHO Child Growth Standards: Growth reference : BMI for age ( 0a
5) e (5 a 19 anos) Disponível : www.who.int/childgrowth. Acesso: 30 de agosto
2008.
20.CDC table for calculated body mass index values for selected heghts and
weights for ages 2 to 20 years. Developed by the National Center for Health
Statistc in collaboration with the National Center for Chronic Disease
Prevention and Health Promotion, 2000. Publicado em maio de 2002,
modificado 20/04/2001 htpp://www.cdc.gov/growthcharts . Acesso:
setembro2009.
21.Cerri, Giovanni Guido; Oliveira, Ilka Regina S. de. Ultra-Sonografia Abdominal
- 2ª ed. Revinter Rio de janeiro, 2008.
22.Duarte MASM, Silva GAP. Esteatose hepática em crianças e adolescentes
obesos. J. Pediatr. (Rio J.), Porto Alegre, 2011;87.
23.Chan DF, Li AM, Chu WC, Chan MH, Wong EM, Liu EK, et al. Hepatic
steatosis in obese Chinese children. Int J Obes Relat Metab Disord.
2004;28:1257-63.
24.Franzese A, Vajro P, Argenziano A, Puzziello A, Iannucci MP, Saviano MC et
al. Liver involvement in obese children. Ultrasonography and liver enzyme
levels at diagnosis and during follow-up in an Italian population. Dig Dis Sci
1997;42:1428-32.
25.Rashid M, Roberts EA. Nonalcoholic steatohepatitis in children. J Pediatr
Gastroenterol Nutr. 2000;30:48–53.
26.Tominaga K , Fujimoto E , Suzuki K , Hayashi M , Ichikawa M and Inaba Y .
Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in children and relationship to
metabolic syndrome, insulin resistance, and waist circumference. Environ
Health Prev Med (2009) 14:142–149.
27.Lonardo A, Carani C, Carulli N, Loria P. ‘‘Endocrine NAFLD’’ a hormonocentric
perspective of nonalcoholic fatty liver disease pathogenesis. J Hepatol
2006;44:1196-207.
28.Schwimmer JB, Deutsch R, Kahen T, Lavine JE, Stanley C, Behling C.
Prevalence of fatty liver in children and adolescents. Pediatrics 2006;
118:1388-93.
29.Louthan MV, Theriot JA, Zimmerman E, et al. Decreased prevalence of
nonalcoholic fatty liver disease in black obese children. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2005;41:426–9.
30.Lee DS, Evans JC, Robins SJ, Wilson PW, Albano I, Fox CS, Wang TJ,
Benjamin EJ, D’Agostino RB, Vasan RS. Gamma glutamyl transferase and
metabolic syndrome, cardiovascular disease, and mortality risk: the
Framingham Heart Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27: 127-133.
31.Jousilahti P, Rastenyte D, Tuomilehto J. Serum g-glutamyl transferase, self-
reported alcohol drinking, and the risk of stroke. Stroke 2000; 31 : 1851-5.
32.Kasapoglu B, Turkay C, Bayram Y, Koca C. Role of GGT in diagnosis of
metabolic syndrome : A clinic-based cross-sectional survey. Indian J Med Res
132, July 2010, pp 56-61.
33. Chiloiro M, Riezzo G, , Chiarappa S,, Correale M, Guerra V, Amati L,, Noviello
MR, Jirillo E. Relationship Among Fatty Liver, Adipose Tissue Distribution and
Metabolic Profile in Moderately Obese Children: An Ultrasonographic Study.
Current Pharmaceutical Design, 2008, Vol. 14, No. 26
ARTIGO 2
ALTERAÇÃO HEPÁTICA: RELAÇÃO COM OS COMPONENTES DA SÍNDROME
METABÓLICA EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM EXCESSO DE PESO
Submetido à Revista XXXX, vide Carta ao Editor (ANEXO X) e Normas de
Publicação (ANEXO X).
ALTERAÇÃO HEPÁTICA: RELAÇÃO COM OS COMPONENTES DA SÍNDROME
METABÓLICA EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM EXCESSO DE PESO
LIVER DISORDERS: RELATIONSHIP WITH METABOLIC SYNDROME
COMPONENTS IN CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH OVERWEIGHT
AUTORES:
André Luiz Correia Ramos
Alessandra Teixeira Ramos
Maria Aparecida Cardoso
Juliana A Fernandes Noronha
Carla Campos Muniz Medeiros
Instituições:
1. Universidade Estadual da Paraíba – UEPB
2. Instituto de Saúde Elpidio de Almeida – ISEA/PB
3. Hospital Universitário Alcides Carneiro - HUAC/PB
Endereço para correspondência:
André Luiz Correia Ramos
Rua Tomás Soares de Sousa, 950 - Catolé.
58.410-235 – Campina Grande – Paraíba
e-mail:[email protected]
RESUMO
Objetivos: Verificar a relação entre os componentes da síndrome metabólica,
esteatose hepática e alterações das enzimas hepáticas em crianças e adolescentes
obesas ou com sobrepeso. Metodologia: Estudo transversal envolvendo 152
crianças e adolescentes entre 2 a 18 anos usuárias dos serviços públicos de saúde
do município de Campina Grande-PB. As variáveis sexo, idade, IMC, CA, PA,
glicose, TG, HDL-c, HOMA-IR assim como as transaminases AST ALT e Gama-GT
foram analisadas em relação a presença ou não da EH e da SM. Foram utilizados
testes de qui-quadrado e análise de variância. Para avaliar a sensibilidade e
especificidade das enzimas hepáticas, ALT, AST e Gama-GT em indicar a SM,
utilizou-se análise da curva ROC. Foi adotado um intervalo de confiança de 95%.
Resultados: A EH esteve presente em 25,9% e a SM em 62,9% dos casos. Não foi
observada associação entre essas condições, porém uma média maior da insulina e
do HOMA-IR (p= 0,001) e uma tendência a uma maior pressão arterial sistólica foi
verificada nos indivíduos que apresentavam EH (p= 0,052). Valores médios maiores
de ALT e Gama-GT estiveram associados à presença da síndrome metabólica (p=
0,021; p< 0,001). O ponto de corte da Gama-GT para o diagnóstico da SM foi de
19,5 U/L. Conclusões: A esteatose hepática apresenta associação com alguns
componentes da síndrome metabólica, devendo ser avaliada nas crianças e
adolescentes com excesso de peso, principalmente naquelas que já apresentam o
diagnóstico da síndrome. O Gama-GT mostrou-se um bom indicador da síndrome
metabólica.
Palavras-chaves: Obesidade; Esteatose hepática; Síndrome X metabólica; Criança;
Adolescente; Curva ROC; Transaminases.
ABSTRACTS
Objectives: Assessing the relationship among the components of metabolic
syndrome, fatty liver and liver enzyme abnormalities in obese or overweight children
and adolescents. Methodology: Cross-sectional study including 152 children and
adolescents aged 2 to 18, users of the public health system in Campina Grande-PB,
Brazil. The population was described by their socio-demographic and clinical
variable. It was determined the prevalence of metabolic syndrome, and compared
with metabolic parameters. The comparison of mean values of liver enzymes and
metabolic syndrome components within groups according to the presence of hepatic
steatosis and the metabolic syndrome and its components was performed by
analysis of variance. To evaluate the sensitivity and specificity of liver enzymes, ALT,
AST and Gamma-GT in order to detect metabolic syndrome, this study used a
Receiver Operating Characteristic analysis. The dataset was analyzed through the
SPSS version 17.0 (SPSS, Chicago, IL) using a confidence interval of 95%. Results:
In the population studied, 25.7% had hepatic steatosis, and 61.2% metabolic
syndrome. It wasn't found association between these conditions but a higher
average insulin and HOMA-IR (p=0.001) and a trend toward a higher systolic blood
pressure was observed in the group with steatosis (p=0.052). Regarding liver
enzymes, higher mean values of ALT and gamma-GT were associated with the
presence of metabolic syndrome (p=.021 and<0.001respectively). Gamma-GT has
shown to be a good indicator of metabolic syndrome. Conclusions: Hepatic steatosis
was correlated with some components of the metabolic syndrome and should be
evaluated in overweight children and adolescents, especially those who already have
the diagnosis of the syndrome.
Keywords: Obesity; Steatosis hepatic; Metabolic X Syndrome, Child, Adolescent.
1 INTRODUÇÃO
O aumento da prevalência mundial da obesidade infantil, juntamente com o do
diabetes mellitus tipo 2 em jovens, ressalta a importância do diagnóstico da Síndrome
Metabólica (SM) em crianças e adolescentes 1. Além da SM, várias outras co-morbidades, tais
como dislipidemia, hipertensão arterial sistêmica, resistência à insulina e Doença Hepática
Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) 2 estão associadas à obesidade.
Embora a DHGNA não faça parte dos critérios diagnósticos da síndrome
metabólica, várias condições clínicas e fisiopatológicas estão a ela associadas,
sendo considerada por alguns pesquisadores como o componente hepático da
síndrome 3,4.
A SM está presente em 60% de mulheres e em 30% de homens afetados por
DHGNA. A presença da SM aumenta em três vezes o risco de esteatohepatite não
alcoólica em indivíduos com DHGNA5. Um estudo descritivo com 77 pacientes entre
2 a 14 anos indicou uma prevalência de síndrome metabólica de 27,3%, dos quais
47,6% apresentavam EH 6.
Hamaguchi et al (2005) verificaram através de um estudo de coorte que a SM
é um preditor de EH. Outro estudo mostrou que a chance de apresentá-la aumenta
de acordo com o incremento de fatores de risco da síndrome 7.
A relação da obesidade com a DHGNA e com a SM, e a carência de estudos
evidenciando estas duas últimas condições, fundamentaram a realização desta
pesquisa. Este estudo pretende verificar a associação entre as alterações hepáticas
de crianças e adolescentes obesas ou com sobrepeso e os componentes da
síndrome metabólica.
2 METODOLOGIA
Estudo transversal parte de uma pesquisa maior intitulada “Fatores de risco
cardiometabólicos em crianças e adolescentes obesos ou com sobrepeso” que
avaliou 200 crianças e adolescentes com excesso de peso.
A captação das crianças e adolescentes foi obtida com a divulgação da
pesquisa nas Unidades Básicas de Saúde do município, através da secretaria de
saúde. Os indivíduos que apresentavam os critérios de inclusão do estudo eram
convidados a participar e encaminhados pelos profissionais das equipes de saúde
ao Centro de Obesidade Infantil (COI), que congrega os pesquisadores e uma
equipe multidisciplinar composta por endocrinologista, nutricionista, psicóloga,
enfermeira, assistente social e preparador físico.
Assim, estudou-se uma amostra de conveniência que incluiu 152 crianças
captadas durante o período de julho de 2009 a março de 2010. Considerando que
esta amostra representa as crianças e adolescentes obesos ou com sobrepeso
atendidos pela demanda dos serviços públicos de saúde do município, calculou-se
através do Statcalc do Epi info o tamanho da amostra ideal, para se verificar a
representatividade do número estudado. Para tanto, levantou-se inicialmente a
população entre 2 a 19 anos cadastrados no Sistema de Informação da Atenção
Básica (SIAB) em 2008 que correspondeu a 65.980. Considerou-se uma prevalência
de sobrepeso e obesidade de 25% 8, e de esteatose de 22,5% 9. Para um erro de
5%, o tamanho mínimo da amostra resultaria em 139 indivíduos.
Foram avaliadas 160 crianças e adolescentes entre 2 e 18 anos, com
diagnóstico de sobrepeso ou obesidade. Os indivíduos com condição associada ao
prejuízo da atividade física, os portadores de paralisia cerebral, síndromes
genéticas, aqueles com causas secundárias de obesidade, como endocrinopatias
pré-existentes, aqueles que tivessem doença ou em uso de medicação que
interferisse na pressão arterial, no metabolismo glicídico ou lipídico, foram excluídos.
Dessa forma, dois indivíduos foram excluídos, um por ser portador de hepatite e
outro por uso de medicação corticosteróide. Além disso, seis não fizeram parte do
grupo por não realizarem os exames (ultrassonografia e/ou exames laboratoriais),
resultando uma amostra de 152 indivíduos.
A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade
Estadual da Paraíba sob o processo n°0040.0.133.000-08. Os pais foram informados
sobre os objetivos e procedimentos do estudo, e tendo concordado assinaram o
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Neste primeiro encontro foi aplicado
um formulário que abordava dados sobre as crianças e adolescentes (idade, gênero,
cor, escolaridade materna, renda familiar), aferidas as medidas antropométricas
(estatura, peso, circunferência abdominal (CA)), solicitados e agendados os exames
(AST, ALT, Gama-GT e ultrassonografia).
As medidas antropométricas peso, estatura e CA foram coletadas em
duplicata, e calculou-se a média das duas medidas. Para obtenção do peso, foi
utilizada uma balança digital tipo plataforma da marca Welmy® com capacidade
para 150 kg e precisão de 0,1 kg. A altura foi obtida utilizando um estadiômetro da
marca Tonelli® com precisão de 0,1 cm, composto de plataforma desenhada
indicando a posição dos pés, régua medindo até 207 cm e um cursor 2
A circunferência abdominal foi verificada com fita métrica inelástica da marca
cardiomed® com precisão de 0,1 cm, no ponto médio entre a borda superior da crista
ilíaca e o último rebordo costal, com o paciente em pé, sem roupa, com os braços
posicionados ao longo do corpo e na fase expiratória da respiração. Foram
considerados alterados os valores acima do percentil 90, porém com limite máximo
de 88 cm para meninas e 102 cm para os meninos. 10,11.
A classificação do estado nutricional foi realizada através do Índice da Massa
Corpórea (IMC) calculado pelo quociente entre o peso (em Kg) e o quadrado da
estatura (em metros), sendo consideradas como obesas graves as crianças que se
encontram acima ou no percentil 97, obesas, as que se encontram no percentil 95
ou acima deste, e com sobrepeso, aquelas entre o percentil 85 e 95 definidos
conforme as recomendações do CDC, 2000 12.
Para a avaliação do perfil lipídico foi realizada coleta de sangue após 12
horas de jejum para a mensuração do triglicerídeos, colesterol HDL, realizados por
método enzimático colorimétrico (Biotécnica®). Foram adotados os pontos de corte
como adequados, aqueles propostos pela I Diretriz de prevenção da aterosclerose
na infância e na adolescência, triglicerídeos < 130mg/dl, HDL-c > 45 mg/dl 13.
A glicemia sérica foi mensurada por método enzimático colorimétrico, com o
kit Biotécnica, em equipamento automatizado, Hitachi 911 (Roche Diagnostics,
EUA). Foram diagnosticados como glicemia de jejum alterada, de acordo com os
critérios da Associação Americana de Diabetes, os pacientes que obtiveram glicemia
de jejum ≥ 100 mg/dL 14.
A insulina sérica foi dosada por quimioluminescência direta em equipamento
automatizado IMMULITE 1000 (SIEMENS®), sendo considerada alterada, valor ≥ 15
ug/mL.
A presença de resistência insulínica foi determinada pelo HOMA-IR
(Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) que é produto da insulina de
jejum (ug/mL) e da glicemia de jejum (mmol/L) dividido por 22,5 15. Esse índice
apresenta boa correlação com os exames considerados padrão-ouro para tal
finalidade, como o clamp hiperinsulinêmico. O risco de resistência insulínica foi
definido para valores de HOMA-IR ≥ 2,5 16,17.
Para o diagnóstico de SM foram adotados os critérios da Adult Treatment
Panel III (ATPIII) adaptados para faixa etária 11, incluindo o critério da resistência
insulínica preconizado pela OMS (1999). A SM foi diagnosticada na presença de
pelo menos 3 dos seguintes componentes: circunferência abdominal ≥ percentil 90
para sexo, idade e raça, triglicerídeos ≥ 130mg/dl, HDL-c < 45 mg/dl 13, pressão
sistólica ou diastólica ≥ percentil 90 para idade, sexo e estatura 18, glicemia de jejum
alterada ≥ 100mg/dl e/ou resistência insulínica (HOMA-IR ≥2,5) 14.
O diagnóstico de esteatose baseou-se no resultado da ultrassonografia (US)
de abdome superior. Foi realizado no Hospital Universitário Alcides Carneiro
(HUAC), por um único médico radiologista, que não tinha o conhecimento prévio de
dados clínicos e resultados dos exames laboratoriais. O equipamento utilizado foi da
marca Medison SonoAce 8000EX Prime com transdutor convexo multifreqüencial de
5 MHz.
As alterações do parênquima hepático foram classificadas como normal,
esteatose difusa leve, moderada e grave 19. Essa classificação utiliza como
parâmetros a ecogenicidade hepática em comparação com o córtex renal, a
intensidade de penetração do eco no parênquima hepático, a visibilidade
diafragmática e a ecogenicidade das estruturas vasculares hepáticas 20.
A população foi descrita através das variáveis sócio-demográficas e clínicas,
através de frequências médias e desvio padrão. Em seguida, foi determinada a
prevalência de síndrome metabólica, sendo comparado com os parâmetros
metabólicos. A comparação dos valores médios das características clínicas e
exames laboratoriais entre os grupos foi realizada através da análise de variância.
Para avaliar a sensibilidade e especificidade das enzimas hepáticas, ALT, AST e
Gama-GT em predizer a SM foi utilizada a análise da curva ROC. Os dados foram
analisados no programa SPSS versão 17.0 (SPSS, Chicago, IL) e foi adotado um
intervalo de confiança de 95%.
3 RESULTADOS
A distribuição da população de acordo com as características clínicas e
metabólicas pode ser observada na tabela 1. A maioria era formada por
adolescentes (68,4%) e pelo sexo feminino (60,5%). Foi detectada obesidade grave
em 61,6% dos casos enquanto que 83,6% tinham CA alterada.
A prevalência de esteatose foi de 25,9% sendo 19,9% leve, 4,0% moderada, e
2,0% acentuada (Tabela 1). A SM foi diagnosticada em 62,9%, e não foi observada
associação estatisticamente significante entre esteatose hepática e síndrome
metabólica (Tabela 3)
Tabela 1- Distribuição de frequências das variáveis sexo, faixa etária, estado
nutricional, esteatose hepática, síndrome metabólica, CA, pressão arterial sistólica e
diastólica, HOMA-IR, glicemia de jejum, triglicerídeos e HDL-c de crianças e
adolescentes com excesso de peso entre 2 e 18 anos, ISEA, Campina Grande-PB,
2009-2010 (n=152).
Variáveis N %Gênero Masculino 60 60,5%
Feminino 92 39,5%Faixa Etária 2 a 9,9 anos 48 31,6%
10 a 18 anos 104 68,4%
Estado NutricionalSobrepeso / obesidade
58 38,4%
Obesidade Grave 93 61,6%Avaliação Normal 112 74,1%Ultrassonográfica Esteatose grau leve 30 19,9%
Esteatose grau moderado
6 4,0%
Esteatose grau grave
3 2,0%
Síndrome metabólica
Ausente 56 37,1 %
Presente 95 62,9%CA < p90 25 16,4%
≥ p90 127 83,6%PAS < p 90 119 78,3%
≥ p 90 33 21,7%PAD < p 90 89 58,6%
≥ p 90 63 41,4%Avaliação Normal 112 74,1%Ultrassonográfica Esteatose grau leve 30 19,9%
Esteatose grau moderado
6 4,0%
Esteatose grau grave
3 2,0%
Resistência Insulínica
< 2,5 µUI/mL 78 51,7%
≥ 2,5 µUI/mL 73 48,3%Glicemia de jejum < 100mg/dL 150 99,3%
≥ 100mg/dL 1 0,7%Triglicerídeos < 130 mg/dL 76 50,1%
≥ 130 mg/dL 75 49,9%Colesterol-HDL ≥ 45 mg/dL 44 29,3%
< 45 mg/dL 106 70,7%CA – Circunferência Abdominal; PAS – Pressão Sistólica; PAD – Pressão Diastólica;
AST - ; ALT - ; Gama-GT - ; SM – Síndrome Metabólica.
A comparação do valor médio dos parâmetros metabólicos e das enzimas
hepáticas de acordo com a presença ou não da síndrome metabólica pode ser
observada na tabela 2. Entre os componentes da SM apenas a glicemia em jejum
não apresentou diferença estatisticamente significantes. Por outro lado, em relação
às enzimas hepáticas, observou-se associação de valores mais altos de Gama-GT e
ALT com os portadores de SM (p< 0,001; p=0,021).
Tabela 2 Distribuição de frequências das variáveis sexo e esteatose hepática, e
valores médios e desvio padrão das variáveis idade, índice de massa corpórea, CA,
pressão arterial, e parâmetros laboratoriais de acordo com o diagnóstico de SM em
crianças e adolescentes com excesso de peso entre 2 e 18 anos, ISEA-Campina
Grande, 2009-2010 (n=152)
Variáveis > 3 critérios da SM
NORMAL < 3 critérios da SM
P
MasculinoFeminino
67,8%59,8%
32,2%40,2%
0,320b
Idade (anos) 11,1 (± 3,7) 11,9 (± 3,5) 0,201IMC (Kg/m2) 28,2 (± 4,7) 26,1 (± 4,16) 0,008
CA (cm) 88,5 (± 14,6) 82,4 (± 12,2) 0,008PAS (mmHg) 111,5 (± 11,3) 107,0 (± 9,9) 0,015PAD (mmHg) 74,2 (± 7,9) 70,8 (± 7,9) 0,014
Glicose (mg/dL) 83,2 (± 7,0) 82,5 (± 7,9) 0,535Triglicerídeos (mg/dL) 169,6 (± 69,2) 103,2 (± 52,4) < 0,001
Colesterol – HDL (mg/dL)
38,8 (± 6,5) 45,0 (± 7,9) < 0,001
Insulina (µUI/mL) 16,1 (± 8,1) 9,1 (± 6,7) < 0,001HOMA-IR 3,3(± 1,8) 1,8 (± 1,3) < 0,001AST (U/L) 27,7 (± 13,0) 24,1 (± 7,2) 0,057ALT (U/L) 20,4 (± 17,2) 14,7 (± 8,5) 0,021
Gama-GT (U/L) 27,1 (± 14,7) 18,8 (± 6,3) < 0,001Teste Anova table. b Qui-quadrado
Uma maior média de insulina de jejum e do HOMA-IR esteve associada à
presença de EH (p=0,001). Os resultados também mostraram uma tendência a uma
maior pressão arterial sistólica no grupo com EH (Tabela 3).
Tabela 3. Distribuição da SM, dos valores médios e desvio padrão das
características clínicas e de exames laboratoriais, de acordo com a presença ou
ausência da esteatose hepática em crianças e adolescentes com excesso de peso,
ISEA, Campina Grande-PB, 2009-2010 (n=152).
Variáveis Esteatose Ultrassonográfi
ca
Ultrassonografia normal
p
MasculinoFeminino
28,3%24,2%
71,7%75,8%
0,568 b
SMPresenteAusente
28,7%21,4%
71,3%78,6%
0,325b
Idade (anos) 11,2(±2,8) 11,4 (± 3,9) 0,696
IMC (Kg/m2) 27,8 (4,5) 27,3(± 4,6) 0,608
CA (cm) 87,1 (± 12,5) 85,8 (± 14,6) 0,624
PAS (mmHg) 112,6 (± 12,8) 108,6 (± 10,2) 0,052
PAD (mmHg) 73,3 (± 9,8) 72 (± 7,3) 0,715
Glicose (mg/dL) 83,9 (± 6,5) 82,6 (± 7,7) 0,373
Triglicerídeos (mg/dL) 140,0 (± 71,7) 144,7 (± 70,6) 0,722
Colesterol – HDL (mg/dL)
40,5 (± 9,2)) 41,4 (± 7,2) 0,525
Insulina (µUI/mL) 17,1 (± 10,6) 12,1 (± 6,9) 0,001
HOMA-IR 3,6 (± 2,3) 2,4 (± 1,4) 0,001
Teste Anova table. b Qui-quadrado
A análise entre as médias de enzimas hepáticas e os componentes da
síndrome metabólica mostrou uma associação entre a média do Gama-GT (p<0,001)
e triglicerídeo alterado, e a resistência insulínica avaliada pelo HOMA-IR associou-se
com ALT e Gama-GT (p= 0,047; p= 0,001).
Tabela 4- Valores médios e desvio padrão das enzimas de acordo com os
componentes da SM.
AST P ALT p Gama-
GT
p
CA < p90 23,4 0,191 15,9 0,287 19,5 0,078≥ p90 26,8 18,7 24,7
Trigliceríde
os
<130mg/dL 26,4 0,933 18,1 0,908 20,3 <0,00
1≥130mg/dL 26,2 18,4 27,6
Colesterol –
HDL
≥45mg/dL 25,4 0,472 16,9 0,462 22,6 0,388<45mg/dL 26,8 18,8 24,6
Glicemia <100mg/dL 26,4 0,634 18,2 0,882 23,99 0,588≥100mg/dL 21,0 16,0 17,00
PAS <p90 25,7 0,533 17,4 0,242 23,6 0,533≥p90 28,4 20,9 25,18
PAD <p90 26,9 0,445 19,2 0,296 23,1 0,366≥p90 25,5 16,6 25,1
HOMA-IR <2,5µUI/m
L
26,5 0,862 15,9 0,047 20,6 0,001
≥2,5µUI/mL 26,2 20,7 27,4CA – Circunferência Abdominal; PAS – Pressão Sistólica; PAD – Pressão Diastólica;
A tabela 5 e a figura 1 mostram a análise da curva ROC das enzimas
hepáticas para a avaliação da capacidade de diagnosticar a SM. A área da curva da
enzima Gama-GT foi > 0,7. Isso indica que o Gama-GT apresentou uma boa
sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de SM.
Tabela 5. Análise da Curva ROC para o desfecho SM síndrome metabólica e testes
da função hepática
Variável Área Intervalo de confiança 95%Limite inferior Limite superior
Gama-GT 0,729 0,646 0,813ALT 0,613 0,520 0,706AST 0,580 0,482 0,678
Figura 1. Curva ROC de pontos de corte para diagnóstico da síndrome
metabólica.
A sensibilidade e especificidade de alguns valores de Gama-GT no
diagnóstico de síndrome metabólica são descritos na tabela 6. Na análise da curva
ROC, o melhor ponto de corte encontrado do Gama-GT para o diagnóstico da SM foi
19,5 U/L para sexo masculino e 20,5 para feminino.
Tabela 6. Sensibilidade e especificidade do diagnóstico de SM para ponto de corte
de Gama-GT.
Sexo Gama-GT (UI/mL) Sensibilidade Especificidade
Acurácia
Feminino 20,5 70% 53%66,6%
(IC95% 51,9%-81,2%)
Masculino 19,5 69% 70%75,6%
(IC95%-65,4%85,8%)
4. DISCUSSÃO
A relação entre DHGNA e SM é abordada em vários estudos clínicos 3,7,21,22.
Marceau et al., mostraram que existe uma relação entre os componentes da SM e
DHGNA diagnosticado por exame histopatológico. Crianças com SM apresentam
cinco vezes mais chances de ter DHGNA quando comparadas com crianças com
sobrepeso e obesidade sem SM 23 .
A prevalência de SM verificada neste estudo foi de 62,9%, superior a outros
relatados na literatura. Silva et al encontraram uma prevalência de 26,1% em
crianças com histórico familiar de diabetes tipo II 8 enquanto que Weiss et al.
revelaram taxas de 38,7% em crianças moderadamente obesas e 49,7% em
crianças gravemente obesas 24. As variações nas taxas de prevalência devem-se,
por um lado, aos diferentes pontos de corte utilizados na definição dos
componentes da SM nos diversos estudos, e por outro, à inclusão da resistência
insulínica no presente estudo como um dos critérios da SM. Tais discrepâncias na
prevalência ressaltam a necessidade de uma definição universal da síndrome
metabólica em crianças.
No presente estudo o único critério que não apresentou diferença significativa
nos valores médios dos que tinham ou não a SM foi a glicemia de jejum, enquanto
que os demais componentes (CA, triglicerídeos, Pressão arterial, e HOMA-IR)
apresentaram valores maiores nos casos que apresentavam a SM, e o HDL-c,
valores menores. Em relação à glicemia de jejum, a ausência de associação pode
ter sido devido a baixa prevalência de glicemia de jejum alterada encontrada neste
estudo (0,7%) semelhante ao estudo de Genuth et al no qual apenas 1% das
crianças com excesso de peso apresentavam elevação na glicemia 25.
Schwimmer et al demonstraram que a DHGNA está fortemente associada à
SM, independente do IMC e da hiperinsulinemia 4. Outros estudos verificaram
associação da EH com alguns componentes da síndrome metabólica como a
hipertrigliceridemia, baixos níveis de colesterol HDL, e hipertensão arterial
comparando com grupo controles de obesos sem SM 7,26. Verificou-se também
associação entre a resistência insulínica avaliada pelo HOMA-IR e DHGNA 27,28 .
No presente estudo não foi observada a associação entre a EH e SM, porém
observou-se um maior valor médio de insulina e HOMA-IR e uma tendência de uma
PAS mais elevada nos que tinham EH. Os mecanismos biológicos que estão
envolvidos em maior risco de desenvolver distúrbios metabólicos em pacientes com
esteatose hepática ainda não são totalmente compreendidos, no entanto, a
resistência insulínica parece ser o evento chave. 7,21. Alguns autores consideram a
resistência insulínica como a manifestação precoce hepática da SM 21,28.
A elevação da insulina favorece a lipogênese e inibe a lipólise, inclusive no
fígado, favorecendo a infiltração de gordura nesse órgão. 29,30. Desta forma a
esteatose pode ser considerada tanto causa como resultado das vias relacionadas
com a geração de espécies reativas ao oxigênio, peroxidação lipídica, estresse
oxidativo, e produção de citocinas pró-inflamatórias 31. Estudos clínicos
experimentais sugerem que níveis plasmáticos elevados de insulina e glicose
estimulam a expressão do fator de crescimento do tecido conjuntivo levando à
fibrose hepática 6.
Este comprometimento no metabolismo lipídico secundário a resistência
insulínica pode levar a alterações bioquímicas e clínicas na qual pode desenvolver a
síndrome metabólica 21.
Festi et al mostraram que a presença da síndrome metabólica aumenta em
três vezes o risco de esteatohepatite não alcoólica (EHNA) em indivíduos com
DHGNA, associando-se a um alto risco de fibrose ou cirrose, independente do grau
de EH e da presença de enzimas de atividade necroinflamatória 5.
Este estudo, além de enfocar a EH, comparou os níveis de enzimas hepáticas
nos indivíduos em relação à presença da SM. As médias de ALT e Gama-GT foram
significativamente maiores em pacientes com SM e com a presença de resistência
insulínica 5. Além disto, um maior valor de Gama-GT esteve associado a valores de
triglicerídeos alterados. Não houve diferença significativa com o AST. Isto pode ser
devido a produção do AST em outros locais além do fígado (músculo cardíaco,
musculo esquelético, rins, pâncreas, cérebro, pulmões, leucócitos e eritrócitos),
desta forma o AST não pode ser considerado um marcador específico de lesão
hepática 34 .
Kasapoglu et al mostraram em um estudo controlado com pacientes adultos
com e sem SM que o Gama-GT, AST e ALT tiveram valores significativamente
maiores em pacientes com a síndrome 35. Além disso, Wannamethee et al em um
estudo prospectivo com 3.500 pacientes não diabéticos com idade entre 60-79 anos
revelaram que níveis elevados de ALT e Gama-GT mesmo dentro da normalidade
foram encontrados como preditores independentes de diabetes mellitus tipo II 36.
No presente estudo, a capacidade preditiva das enzimas hepáticas em
relação a SM foi descrita na análise da curva ROC, e mostrou que apenas o Gama-
GT tem uma boa capacidade para o diagnóstico de SM. O ponto de corte
encontrado para o diagnóstico de SM foi 20,5 em mulheres e 19,5 U/L em homens.
Semelhantemente ao encontrado por Kasapoglu et al adultos obesos. Verificaram
um maior poder preditor do Gama-GT para SM do que alguns dos seus
componentes clássicos (Triglicerídeos, CA, Glicemia, e Pressão arterial diastólica) 35
Estes autores identificaram um ponto de corte adequado para diagnóstico da
síndrome de 20,5 U/L para mulheres e de 26,5 U/L para homens 35.
Altos níveis de Gama-GT têm sido associados ao risco aumentado de
Doenças cardiovasculares aterosclerótica. Lee et al relataram que, em 3451
participantes do estudo de Framinghan, níveis no quartil superior de Gama-GT
foram preditores do desenvolvimento SM e esteve associado ao aumento de 67% na
incidência de doenças cardiovasculares; esta associação permaneceu significativa
mesmo após ajuste para fatores de risco cardíaco e Proteína C reativa 37.
O Gama-GT é uma glicoproteína encontrada não só no fígado, mas em
tecidos de outros órgãos, incluindo endotélio vascular e líquido extracelular ligado a
lipoproteínas e albumina. Em níveis fisiológicos, o Gama-GT atua como catalizador
protéico na degradação da glutationa, um dos principais antioxidante 38. Portanto, o
Gama-GT desempenha um papel importante no sistema de defesa antioxidadante.
Níveis elevados dessa enzima podem ser um marcador de estresse oxidativo e
inflamação sub-clínica 35.
O mecanismos de como o Gama-Gt está associado a SM ainda não foi bem
esclarecido, Ortega et al (2006) propões que a EH pode causar danos
hepatocelulares que simulam a síntese de Gama-GT 39. Alternativamente, o excesso
de gordura no fígado pode aumentar o estresse oxidativo, levando ao consumo
excessivo do catabolismo da glutationa extracelular, e um aumento compensatório
na síntese de Gama-GT. Desta forma, uma maior produção de Gama-GT poderia ser
secundária a uma inflamação hepática de baixo grau induzida por esteatose
hepática 40.
Este estudo teve como limitação o corte transversal impedindo a avaliação da
causa/efeito entre a EH, alterações da enzimas hepáticas e a SM e a não realização
da biópsia hepática, exame padrão ouro para diagnóstico da EH, por se tratar de um
procedimento invasivo e de alto custo. No entanto, estudos mostram que a USG
pode ser utilizada como uma ferramenta de rastreamento para EH com razoável
precisão 6,21,41.
Diante dos resultados pode-se inferir apesar da esteatose hepática não estar
associada a SM na população estudada, o Gama-GT mostrou-se um bom marcador
da síndrome, devendo ser considerado como um dos componentes da SM. Portanto,
sugerem-se estudos longitudinais prospectivos que possam melhor esclarecer a
causalidade e os fatores envolvidos no processo de formação e desenvolvimento da
síndrome metabólica e EH em crianças e adolescentes com sobrepeso ou
obesidade.
4 CONCLUSÃO
A prevalência da SM e de EH foi elevada entre a população estudada. A
resistência insulínica e um maior valor médio de insulina estiveram associados a EH.
O Gama-GT mostrou-se como bom marcador da síndrome metabólica devendo fazer
parte dos exames laboratoriais de triagem em crianças e adolescentes com excesso
de peso. Esses achados ressaltam a importância do rastreamento para
complicações metabólicas da obesidade, em crianças e adolescentes.
5 REFERÊNCIAS
1. Kassi E, Pervanidou P, Kaltsas Gr, Chrousos G. Metabolic syndrome: definitions
and controversies. BMC Med. 2011; 9: 48.
2. WHO. The Who Child Growth Standards: Growth reference : BMI for age ( 0a 5)
e (5 a 19 anos), 2009.
3. Lira ARF, Oliveira FLC, Escrivão MAMS., Colugnati FAB, Taddei JAAC.
Esteatose hepática em uma população escolar de adolescentes com sobrepeso
e obesidade. J. Pediatr. Rio J. 2010 Feb; 86(1): 45-52.
4. Schwimmer JB, Deutsch R, Rauch JB, Behling C, Newbury R, Lavine JE.
Obesity, insulin resistance, and other clinicopathological correlates of pediatric
nonalcoholic fatty liver disease. J Pediatr Rio J 2003;143:500-5.
5. Festi D, Colecchia A, Sacco T, Bondi M, Roda E, Marchesini G. Hepatic steatosis
in obese patients: clinical aspects and prognostic significance. Obes Rev.
2004;5:27-42.
6. Duarte MASM, Silva, GAP. Obesity in children and adolescents: the relation
between metabolic syndrome and non-alcoholic fatty-liver disease. Rev. Bras.
Saúde Matern. Infant., Recife, 10 (2): 171-181 abr. / jun., 2010
7. Tominaga K , Fujimoto E , Suzuki K , Hayashi M , Ichikawa M, Inaba Y .
Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in children and relationship to
metabolic syndrome, insulin resistance, and waist circumference. Environ Health
Prev Med (2009) 14:142–149.
8. Silva, RCQ et al. Metabolic Syndrome and Insulin Resistance in Normal
Glucose Tolerant Brazilian Adolescents with Family History of Type 2 Diabetes.
Diabetes Care 28:716-718, 2005.
9. Patton HM, Sirlin C, Behling C, Middleton M, Schwimmer JB, Lavine JE.
Pediatric nonalcoholic fatty liver disease: a critical appraisal of current data and
implications for future research. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;43:413-27.
10. INTERNATIONAL DIABETES FEDERATION (IDF) Worldwide Definition of
Metabolic Syndrome Disponível em: http://www.idf.org/home/index.cfm?
node=1429 . Acesso em 24 de outubro de 2010.
11. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Expert
panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults
(adult treatment panel III) final report. Circulation 2002;106:3143-3421.
12.CDC table for calculated body mass index values for selected heghts and
weights for ages 2 to 20 years. Developed by the National Center for Health
Statistc in collaboration with the National Center for Chronic Disease Prevention
and Health Promotion, 2000. Publicado em maio de 2002, modificado 20/04/2001
htpp://www.cdc.gov/growthcharts. Acesso: setembro2007.
13. I DIRETRIZ DE PREVENÇÃO DA ATEROSCLEROSE NA INFÂNCIA E NA
ADOLESCÊNCIA .Arq Bras Cardiol 2005 v. 85 (Supl 6).
14.American Diabetes Association: Diagnosis and classification of diabetes mellitus
(Position statement). Diabetes Care 27(suppl I):S5-S10, 2004.
15.Matthews DR et al. Homeostasis model assement: insulin resistence and B-cell
function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man.
Diabetologia 28:412-419, 1985.
16.Geloneze B, Tambascia MA. Avaliação laboratorial e diagnóstico da resistência
insulínica. Arq Bras Endocrinol Metab [serial on the Internet]. 2006 Apr [cited
2011 July 10] ; 50(2): 208-215.
17.Madeira I R, Carvalho C NM, Gazolla FM, Matos HJ, Borges MA, Bordallo MAN.
Ponto de corte do índice Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance
(HOMA-IR) avaliado pela curva Receiver Operating Characteristic (ROC) na
detecção de síndrome metabólica em crianças pré-púberes com excesso de
peso. Arq Bras Endocrinol Metab [serial on the Internet]. 2008 Dec [cited 2011
July 10] ; 52(9): 1466-1473.
18.NATIONAL HIGH BLOOD PRESSURE EDUCATION PROGRAM WORKING
GROUP ON HIGH BLOOD PRESSURE IN CHILDREN AND ADOLESCENTS.
The fourth report on the diagnosis, evalution, and treatment of high blood
pressure in children and adolescents. Aug 114(2 Suppl 4th Report):555-76, 2004.
19.Cerri, Giovanni Guido; Oliveira, Ilka Regina S. de. Ultra-Sonografia Abdominal -
2ª ed. Revinter Rio de janeiro, 2008.
20.Saverymuttu SH, Joseph AE, Maxwell JD. Ultrasound scanning in the detection
of hepatic fibrosis and steatosis. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;292:13-5.
21.Fu JF , Shi HB, Liu LR, Jiang P, Liang L, Wang CL, Liu XY. Non-alcoholic fatty
liver disease: An early mediator predicting metabolic syndrome in obese
children? World J Gastroenterol 2011 February 14; 17(6): 735-742
22.Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N, Nakagawa T, Taniguchi H, Fujii K, et al. The
metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern
Med. 2005;143:722–8.
23.Marceau P, Biron S, Hould F-S, Marceau S, Simard S, Thung S. N, Kral J G.
Liver Pathology and the Metabolic Syndrome X in Severe Obesity. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 1999 84: 1513-1517.
24.Weiss R, Dziura J, Burgert TS, Tamborlane WV, Taksali SE, Yeckel CW, et al.
Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. N Engl J Med.
2004;350:2362-74.
25.Genuth S, Alberti KG, Bennett P, Buse J, Defronzo R, Kahn R, et al. Expert
Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Follow-up
report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2003;26:3160–7.
26.Park HS, Han JH, Choi KM, Kim SM. Relation between elevated serum alanine
aminotransferase and metabolic syndrome in Korean adolescents. Am J Clin
Nutr. 2005;82:1046–51.
27.D'Adamo E , Marcovecchio ML, Giannini C, Capanna R, Impicciatore M, Chiarelli
F, Mohn A. The possible role of liver steatosis in defining metabolic syndrome in
prepubertal children. Metabolism. 2010;59(5):671-6.
28.Schwimmer JB , Pardee PE, Lavine JE, Blumkin AK, Cook S.Cardiovascular risk
factors and the metabolic syndrome in pediatric nonalcoholic fatty liver disease.
Circulation. 2008; 15;118(3):277-83.
29.Lonardo A, Lombardini S, Scaglioni F, Carulli L, Ricchi M, Ganazzi D, Adinolfi LE,
Ruggiero G, Carulli N, Loria P. Hepatic steatosis and insulin resistance: does
etiology make a difference? J Hepatol 2006; 44: 190-196.
30.Lebovitz HE. The relationship of obesity to the metabolic syndrome. Int J Clin
Pract Suppl 2003; 134:18-27
31.Day CP, Saksena S. Nonalcoholic steatohepatitis: definitions and pathogenesis. J
Gastroenterol Hepatol 2002:17:S377-S284.
32.Volp ACP, Alfenas RCG, Costa NMB, Minim VPR, Stringueta PC, Bressan J.
Capacidade dos biomarcadores inflamatórios em predizer a síndrome
metabólica: Inflammation biomarkers capacity in predicting the metabolic
syndrome. Arq Bras Endocrinol Metab. 2008; 52(3): 537-549.
33.Schwimmer JB, Deutsch R, Kahen T, Lavine JE, Stanley C, Behling C.
Prevalence of fatty liver in children and adolescents. Pediatrics 2006; 118:1388-
93.
34. Mainous AG, Diaz VA, King DE, Everett CJ, Player MS. The Relationship of
Hepatitis Antibodies and Elevated Liver Enzymes with Impaired Fasting Glucose
and Undiagnosed Diabetes. The Journal of the American Board of Family
Medicine 2008; 21 (6): 497-503.
35.Kasapoglu B, Turkay C, Bayram Y, Koca C. Role of GGT in diagnosis of
metabolic syndrome : A clinic-based cross-sectional survey. Indian J Med Res
132, July 2010, pp 56-61.
36.Wannamethee SG, Shaper AG, Lennon L, Whincup PH. Hepatic enzymes,
the metabolic syndrome, and the risk of type 2 diabetes in older man. Diabetes
Care 2005; 28 2913-8.
37.Lee DS, Evans JC, Robins SJ, Wilson PW, Albano I, Fox CS, Wang TJ, Benjamin
EJ, D’Agostino RB, Vasan RS. Gamma glutamyl transferase and metabolic
syndrome, cardiovascular disease, and mortality risk: the Framingham Heart
Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27: 127-133.
38.Mason JE, Starke RD, Van Kirk, JE. Gama-glutamil transferase: um biomarcador
de Risco Cardiovascular Novel. Cardiologia Preventiva, 2010; 13: 36-41
39.Ortega E, Koska J, Salbe AD, Tataranni PA, Bunt JC. Serum γ glutamyl
transpeptidase (GGT) is a determinant of insulin resistance (HOMA-IR)
independent of adiposity in Pima Indian children. J Clin Endocrinol Metab
91:1419–1422
40.Grundy, SM. Gamma-Glutamyl Transferase Another Biomarker for Metabolic
Syndrome and Cardiovascular Risk. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular
Biology. 2007; 27: 4-7.
41.Angulo P: Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002, 346(16):1221-
1231.
6. CONCLUSÃO
A prevalência de esteatose hepática e da síndrome metabólica na população
estudada foi elevada.
Valores médios mais elevados da Gama-GT e ALT estiveram associados a
esteatose hepática, porém nenhuma das enzimas apresentaram um ponto de corte
que fosse preditor da presença da esteatose hepática, fortalecendo as evidências
sobre a necessidade de se realizar a ultrassonografia em crianças e adolescentes
com excesso de peso como critério para avaliação da esteatose hepática
independentemente da idade, sexo e estado nutricional sobrepeso ou obesidade.
Não foi verificado a associação entre a síndrome metabólica e a esteatose
hepática, mas uma maior média de insulina e HOMA-IR foi encontrada nas crianças
e adolescentes com esta condição.
Houve associação de um maior valor médio da ALT e Gama-GT entre os
indivíduos com SM e com resistência insulínica. O Gama-Gt também mostrou-se
associado aos triglicerídeos elevados.
O Gama-Gt mostrou-se um bom preditor da Síndrome Metabólica
fortalecendo a hipótese que esta enzima pode desempenhar um papel no
diagnóstico precoce da síndrome metabólica com um alto valor preditivo para esta
condição.
Os achados reforçam a relação entre a síndrome metabólica e alterações
hepáicas fortalecendo a proposta de inclusão da esteatose e das alterações das
enzimas hepáticas entre os componentes da síndrome metabólica.
Estudos longitudinais são importantes para elucidar a relação entre a
Síndrome Metabólica e esteatose hepática, duas condições crônicas associadas a
obesidade e o papel do gama-Gt como marcador da síndrome metabólica.
Políticas públicas e estratégias de prevenção devem ser implementadas
principalmente entre a população de baixa renda para identificar as complicações
associadas a obesidade entre elas a DHGNA através da realização da Ultra-
sonografia e da mensuração das enzimas hepáticas, particulamente da Gama-GT,
uma vez, na sua forma grave, pode evoluir para a cirrose hepática.
7. REFERÊNCIAS
1. Bitsori M, Kafatos A. Dysmetabolic syndrome in childhood and adolescence.
Acta Paediatr 2005; 94:995-1005.
2. Wang Y, Monteiro CA, Popkin, BM. Trends of obesity and underweight in older
children and adolescents in the United States, Brazil, China, and Russia. Am. J.
Clin. Nutr. 2002; v.75, p.971-979,.
3. IBGE - Pesquisa de Orçamentos Familiares 2008-2009. Antropometria e estado
nutricional de crianças, adolescentes e adultos no Brasil. Endereço eletrônico:
http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/condicaodevida/pof/2008_200
9_encaa/pof_20082009_encaa.pdf.
4. WHO. The Who Child Growth Standards: Growth reference : BMI for age ( 0a 5)
e (5 a 19 anos), 2009.
5. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease (syndrome X): an
expanded definition. Annu Rev Med 1993; 44:121-31.
6. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes
1988;37:1595-607.
7. Capanema F D, Santos D S, Maciel E T R, Reis, Pi G B. Critérios para definição
diagnóstica da síndrome metabólica em crianças e adolescentes / Diagnostic
criteria for defining the metabolic syndrome in children and adolescents. Rev.
méd. Minas Gerais 2010;20(3).
8. Alberti KGMM, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes
mellitus and its complications. Part1: Diagnosis and classification of diabetes
mellitus. Provisional report of a WHO consultation. Diabetes Med. 1998; 15:539-
53.
9. I Diretriz Brasileira de Prevenção e Tratamento da Síndrome Metabólica.
Disponível em: http//www.sbh.org.br/dowload/diretrizes_
sindrome_metabólica_org_br. Acesso em 12 de dezembro de 2009.
10. International Diabetes Foundation. The IDF consensus worldwide definition of the
metabolic syndrome, 2008.
11. Saad MJA, Zanella MT and Ferreira SRG. Síndrome metabólica: ainda
indefinida, mas útil na identificação do alto risco cardiovascular. Arq Bras
Endocrinol Metab [online]. 2006, vol.50, n.2, pp. 161-162. ISSN 0004-2730.
12.Cook, S. et al. Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescent
finding from the third National Health and Nutricion Examination Survey, 1988-
1994. Arch Pediatr Adoles Med 2003;157:821-7.
13.Pergher RNQ, Melo ME, Halpern, A, Mancini MC, Liga de Obesidade Infantil. Is a
diagnosis of metabolic syndrome applicable to children? Jornal de Pediatria –
2010; Vol. 86, Nº 2.
14.Manna TD, Damiani, D, Setian N. Síndrome Metabólica: revisão. Pediatria (São
Paulo) 2006;28(4):272-7.
15.Schwimmer JB, Deutsch R, Rauch JB, Behling C, Newbury R, Lavine JE.
Obesity, insulin resistance, and other clinicopathological correlates of pediatric
nonalcoholic fatty liver disease. J Pediatr (Rio J) 2003;143:500-5.
16.Duarte MASM, Silva GAP. Esteatose hepática em crianças e adolescentes
obesos. J. Pediatr. (Rio J.), Porto Alegre, 2011;v. 87, n. 2.
17.Schindhelm RK., Diamant M, Heine R J. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and
Cardiovascular Disease Risk. Current Diabetes Reports 2007, 7:181–187.
18.Jousilahti P, Rastenyte D, Tuomilehto J. Serum g-glutamyl transferase, self-
reported alcohol drinking, and the risk of stroke. Stroke 2000; 31 : 1851-5.
19.Marceau P, Biron S, Hould F-S, Marceau S, Simard S, Thung S. N, Kral J G.
Liver Pathology and the Metabolic Syndrome X in Severe Obesity. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 1999 84: 1513-1517, doi: 10.1210/jc.84.5.1513
20.Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N, Nakagawa T, Taniguchi H, Fujii K, et al. The
metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern
Med. 2005;143:722–8.
21.Tominaga K , Fujimoto E , Suzuki K , Hayashi M , Ichikawa M and Inaba Y .
Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in children and relationship to
metabolic syndrome, insulin resistance, and waist circumference. Environ Health
Prev Med (2009) 14:142–149.
22.Festi D, Colecchia A, Sacco T, Bondi M, Roda E, Marchesini G. Hepatic steatosis
in obese patients: clinical aspects and prognostic significance. Obes Rev.
2004;5:27-42.
23.Roberts EA. Non-alcoholic steatohepatitis in children. Clin Liver Dis.
2007;11:155-172, x.
24.Santos RR, Cotrim HP. Relevância das medidas antropométricas na avaliação de
pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica. Rev Bras Nutr Clin
2006; 21(3):229-32.
25.Carvalheira JBC, Saad MJA. Doenças Associadas à Resistência à Insulina/
Hiperinsulinemia, Não Incluídas na Síndrome Metabólica. Arq Bras Endocrinol
Metab 2006; 50: 360-367.
26.Bellentani S, Saccoccio G, Masutti F, et al.: Prevalence of and risk factors for
hepatic steatosis in Northern Italy. Ann Intern Med 2000, 132:112–117
27.Luyckx FH, Desaive C, Thiry A, Dewé W, Scheen AJ, Gielen JE, et al. Liver
abnormalities in severely obese subjects: effect of drastic weight loss after
gastroplasty. Int J Obes Relat Metab Disord. 1998;22:222-6.
28.Patton HM, Sirlin C, Behling C, Middleton M, Schwimmer JB, Lavine JE. Pediatric
nonalcoholic fatty liver disease: a critical appraisal of current data and
implications for future research. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;43:413-27.
29.Lebovitz HE. The relationship of obesity to the metabolic syndrome. Int J Clin
Pract Suppl 2003; 134:18-27
30.Volp ACP, Alfenas RCG, Costa NMB, Minim VPR, Stringueta PC, Bressan J.
Capacidade dos biomarcadores inflamatórios em predizer a síndrome
metabólica: Inflammation biomarkers capacity in predicting the metabolic
syndrome. Arq Bras Endocrinol Metab. 2008 Apr ; 52(3): 537-549.
31.Day CP, Saksena S. Nonalcoholic steatohepatitis: definitions and pathogenesis. J
Gastroenterol Hepatol 2002:17:S377-S284.
32.Duarte MASM, Silva GAP. Obesity in children and adolescents: the relation
between metabolic syndrome and non-alcoholic fatty-liver disease. Rev. Bras.
Saúde Matern. Infant., Recife, 2010;10 (2): 171-181.
33.Schwimmer JB, Deutsch R, Kahen T, Lavine JE, Stanley C, Behling C.
Prevalence of fatty liver in children and adolescents. Pediatrics 2006; 118:1388-
93.
34.Baldridge A, Perez-Athayde A, Graeme-Cook F, Higgins L, Lavine JE. Idiopathic
steatohepatitis in childhood: a multicenter retrospective study. J Pediat
1995;127:700-4.
35.Feldstein AE, Charatcharoenwitthaya P, Treeprasertsuk S, et al. The natural
history of nonalcoholic fatty liver disease in children: a follow-up study for up to
20 years. Gut 2009; 58:1538–1544.
36.Argo CK, Northup PG, Al-Osaimi AM, Caldwell SH. Systematic review of risk
factors for fibrosis progression in nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2009;
51:371–379.
37.Neuschwander-Tetri BA, Clark JM, Bass NM, et al. Clinical, laboratory and
histological associations in adults with nonalcoholic fatty liver disease.
Hepatology 2010; 52:913–924.
38.Kistler KD, Molleston J, Unalp A, et al. Symptoms and quality of life in obese
children and adolescents with nonalcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol
Ther 2010; 31:396–406.
39.Zamin Jr. I, Mattos AA, Perin C, Ramos GZ. A importância do índice AST/ALT no
diagnóstico da esteatohepatite não-alcoólica. Arq. Gastroenterol, 2002.
40.Charlton M. Nonalcoholic fatty liver disease: a review of current understanding
and future impact. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:1048-58.
41.Joy D, Thava VR, Scott BB. Diagnosis of fatty liver disease: is biopsy necessary?
Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003;15:539-43.
42.Saadeh S, Younossi ZM, Remer EM, et al. The utility of radiological imaging in
nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2002;123:745-50.
43.Saverymuttu SH, Joseph AE, Maxwell JD. Ultrasound scanning in the detection
of hepatic fibrosis and steatosis. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;292:13-5.
44.Nobili V, Pinzani M. Paediatric nonalcoholic fatty liver disease. Gut 2010; 59:561–
564.
45.Pacifico L, Celestre M, Anania C, Paolantonio P, Chiesa C, Laghi A. MRI and
ultrasound for hepatic fat quantification:relationships to clinical and metabolic
characteristics of pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Acta Paediatrica
2007;96:542–547.
46.Sass DA, Chang P, Chopra KB. Nonalcoholic fatty liver disease: a clinical review.
Dig Dis Sci 2005;50:171-80.
47.Mencin AA, Lavine J E.. Nonalcoholic fatty liver disease in children. Curr Opin
Clin Nutr Metab Care 2011, 14:000–000.
48.Lavine JE, Schwimmer JB. Nonalcoholic fatty liver disease in the pediatric
population. Clin Liver Dis 2004;8:549-58.
49.Brent A, Caldwell S. H. Nonalcoholic Steatohepatitis: Summary of an AASLD
Single Topic Conference. Hepatoloy. 2003;37:5.
50.Lavine JE, Schwimmer JB, Molleston JP, et al. Treatment of nonalcoholic fatty
liver disease in children: TONIC trial design. Contemp Clin Trials 2010; 31:62–70
51.Lira ARF, Oliveira FLC, Escrivão MAMS., Colugnati FAB, Taddei JAAC.
Esteatose hepática em uma população escolar de adolescentes com sobrepeso
e obesidade. J. Pediatr. (Rio J) 2010; 86(1): 45-52.
52.Silva RCQ et al. Metabolic Syndrome and Insulin Resistance in Normal Glucose
Tolerant Brazilian Adolescents with Family History of Type 2 Diabetes. Diabetes
Care. 2005; 28:716-718.
53.CDC table for calculated body mass index values for selected heghts and
weights for ages 2 to 20 years. Developed by the National Center for Health
Statistc in collaboration with the National Center for Chronic Disease Prevention
and Health Promotion, 2000. Publicado em maio de 2002, modificado 20/04/2001
htpp://www.cdc.gov/growthcharts. Acesso: setembro2007.
54. International Diabetes Federation (IDF) Worldwide Definition of Metabolic
Syndrome Disponível em:http://www.idf.org/home/index.cfm?node=1429. Acesso
em 24 de outubro de 2010.
55.Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Expert
panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults
(adult treatment panel III) final report. Circulation 2002;106:3143-3421.
56.The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood
pressure in children and adolescents. Pediatrics 2004;114: 555-76.
57. I Diretriz De Prevenção da Aterosclerose na Infância e na Adolescência .Arq Bras
Cardiol 2005;85 (Supl 6).
58.Souza FIS, Amâncio OMS, Sarni ROS, Pitta TS, Fernandes AP, Fonseca, FLA,
Hix, S. Doença hepática gordurosa não alcoólica em escolares obesos Rev Paul
Pediatr 2008;26(2):136-41.
59.Chang Y, Ryu S, Sung E, Jang . Higher concentrations of alanine
aminotransferase within the reference interval predict nonalcoholic fatty liver
disease. Clin Chem 2007;53:686-92.
60.American Diabetes Association: Diagnosis and classification of diabetes mellitus
(Position statement). Diabetes Care 27(suppl I):S5-S10, 2004.
61.Matthews DR et al. Homeostasis model assement: insulin resistence and B-cell
function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man.
Diabetologia 28:412-419, 1985.
62.Geloneze Bruno, Tambascia Marcos Antonio. Avaliação laboratorial e diagnóstico
da resistência insulínica. Arq Bras Endocrinol Metab 2006;50(2): 208-215.
63.Madeira IR, Carvalho C N M, Gazolla FM, Matos HJ, Borges MA, Bordallo MAN.
Ponto de corte do índice Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance
(HOMA-IR) avaliado pela curva Receiver Operating Characteristic (ROC) na
detecção de síndrome metabólica em crianças pré-púberes com excesso de
peso. Arq Bras Endocrinol Metab 2008; 52(9): 1466-1473.
64.Cerri, Giovanni Guido; Oliveira, Ilka Regina S. de. Ultra-Sonografia Abdominal -
2ª ed. Revinter Rio de janeiro, 2008.
65.Fletcher SW. Diagnóstico – curva ROC. In: Fletcher RH, Fletcher SW, editores.
Epidemiologia Clínica – Elementos Essenciais. 4. ed. Porto Alegre: Artmed;
2006. p. 63-4.
66. Margotto PR. CURVA ROC Como fazer e interpretar no SPSS disponibilizado
no endereço:
http://www.paulomargotto.com.br/documentos/Curva_ROC_SPSS.pdf
8. ANEXOS E APÊNDICES
APÊNDICE 1 – MODELO DE QUESTIONÁRIO
Esteatose hepática em crianças e adolescentes com excesso de
peso: relação com a síndrome metabólica e seus componentes
Nº QUEST: DENTREV: ENTREVISTADOR:
DADOS PESSOAIS DA CRIANÇA/ADOLESCENTENome:Data de Nascimento (DN): Idade (IDCRI): Gênero: ( ) M ( ) FRua: Nº:Bairro: Cep:Cidade / UF: Telefone residencial: Celular:Escola (ESCOLA):
(1) Pública (2) Privada
Faixa etária: (1) Pré-escolar (2) Escolar
(3) Adolescente
CDC - Diagnóstico (CDC): (1) Sobrepeso (2) Obesidade Percentil: ______________
Nome do responsável (nome da pessoa que está acompanhando a criança / adolescente no momento da entrevista) (RESP):
Nome do pai (PAI):Nome da mãe (MAE):
ANTROPOMETRIA
Peso 1:Peso 2: Média peso:
Percentil Peso:
Estatura 1: Estatura 2: Média estatura: Percentil Estatura:
Circunf. Abdominal 1: Circunf. Abdominal 2: IMC:
PAS 1: PAD 1: PAS 2: PAD 2: PAS 3: PAD 3:
Média PA: Percentil PAS: Percentil PAD:
Presença de acantose nigrans: (1) Sim (2) Não
Local: ( ) Axila ( ) Pescoço ( 0 Outros ___________
Menarca: (1) Sim (2) Não Idade:_________
Estágio puberal: ______________
EXAMES LABORATORIAIS
Data CT HDL LDL VLDL TG GLI
Data TGO TGP Ac. Úrico Creatinina Uréia Ferro
Data Hb IBC Insulina Leptina PCR Gama GT
Data TOTG
DISLIPIDEMIA: (1) TIPO I (2) TIPO II (3) TIPO III (4) TIPO IV
Síndrome Metabólica: (1) Sim (2) Não Componentes alterados:
FATORES DE RISCO CDV
( ) Hipertensão Arterial ( ) Dislipidemia ( ) Hiperglicemia
( ) Hereditariedade ( ) Sedentarismo ( ) Resistência à insulina
( ) Obesidade Abdominal
ULTRASSONOGRAFIA
( ) Normal ( ) Esteatose Grau 1 ( ) Esteatose Grau 2 ( ) Esteatose
Grau 3Diagnóstico:_______________________________________________________________
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
________________________
Critica - Nome: __________________________________________ Data: ____________
APÊNDICE 2 - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE ESCLARECIDO
Você está sendo convidado(a) como voluntário(a) a participar da pesquisa:
Esteatose hepática em crianças e adolescentes com excesso de peso: relação
com a síndrome metabólica e seus componentes. O motivo que nos leva a
estudar este problema a síndrome metabólica é a repercussão que esta doença
pode levar a saúde futura das crianças e dos adolescentes. A Síndrome Metabólica
é a associação de obesidade com alteração na glicemia, triglicerídeos alto ou
colesterol HDL (fração protetora) baixo e hipertensão arterial. Os indivíduos
portadores desta síndrome têm uma probabilidade maior de desenvolver esteatose
hepática, doença cardiovascular, diabetes tipo 2, aumentando a mortalidade geral
em cerca de 1,5 vezes e a cardiovascular em cerca de 2,5 vezes.Justificativa: Esta
afecção ocorre cada vez mais na infância, principalmente naquelas com excesso de
massa corporal ou seja gordura. A detecção precoce, seguida pela mudança no
estilo de vida e hábito alimentar, é importante para evitar a progressão da SM,
proteger a saúde futura das crianças e dos adolescentes. Objetivo: Nossa pesquisa
tem como objetivo: Verificar a prevalência de esteatose hepática em crianças e
adolescentes com excesso de peso e sua relação com a síndrome metabólica e
seus componentes. Procedimentos: os pacientes com diagnóstico de obesidade ou
sobrepeso obtido através da relação peso dividido pela altura ao quadrado, serão
submetidos inicialmente a entrevista onde será pesquisados os antecedentes
familiares de fatores de risco para SM, posteriormente será realizado avaliação
antropométrica: peso e estatura, aferição de pressão arterial e medida da
circunferência abdominal. Posteriormente, os pacientes serão submetidos a coleta
de sangue (5ml) em jejum para a análise bioquímica de glicemia de jejum,
insulinemia de jejum, colesterol total, HDL-c e LDL-c, triglicerídeos, ALT, AST, e
Gama-GT e a realização da bioimpedância. Os exames serão realizados no
laboratório de análises clínicas (LAC) da UEPB e a insulina em um laboratório
terceirizado. Existe apenas um desconforto mínimo na coleta de sangue o que
justifica pela importância da detecção precoce das alterações metabólicas. A
Ultrassonografia será realizado no setor de imagem do Hospital Universitário Alcides
Carneiro. Uma vez detectado alguma alteração em seus exames o paciente
continuará sendo acompanhado e tratado em serviço especializado.
A criança ou adolescentes e seus responsáveis serão esclarecidos(as) sobre
a pesquisa em qualquer aspecto que desejar. O pacientes será livre para recusar-se
a participar, retirar seu consentimento ou interromper a participação a qualquer
momento. A sua participação é voluntária e a recusa em participar não irá acarretar
qualquer penalidade ou perdas de benefícios.
Os pesquisadores irão tratar a sua identidade com padrões profissionais de
sigilo. Os resultados do exame clínico, complementares e da pesquisa serão
enviados para o responsável pela criança ou adolescentes e permanecerão
confidenciais. Seu nome ou material que indique a sua participação não será
liberado sem sua permissão. A criança ou o adolescente não será identificado (a) em
nenhuma publicação que possa resultar deste estudo. Uma cópia deste
consentimento informado será arquivado no NEPE (Núcleo de Estudo de Pesquisa
Epidemiológica) da Universidade Estadual da Paraíba.
A participação no estudo não acarretará custos para o paciente e não será
disponível nenhuma compensação financeira adicional.
DECLARAÇÃO DA PARTICIPANTE OU DO RESPONSÁVEL PELA
PARTICIPANTE
Eu,__________________________________________ fui informada(o) dos
objetivos da pesquisa acima de maneira clara e detalhada e esclareci minhas
dúvidas. Sei que em qualquer momento poderei solicitar novas informações e
motivar minha decisão se assim o desejar. A professora Dra Carla Campos Muniz
Medeiros certificou que todos os dados desta pesquisa serão confidenciais. Também
sei que os exames laboratoriais (glicemia de jejum, colesterol total, HDL-c, LDL-c,
triglicerídeos, insulinemia de jejum, ALT, AST e Gama-GT) e a bioimpedância e a
ultra-sonografia serão absorvidos pelo o orçamento da pesquisa. Em caso de
dúvidas poderei chamar Dra Carla Campos Muniz Medeiros no telefone : 083-3315-
3415. Declaro que concordo participar desse estudo. Recebi uma cópia deste
consentimento livre esclarecido e me foi dada a oportunidade de ler e esclarecer
minhas dúvidas.
Nome do responsável:________________________________________________
Assinatura do responsável______________________________________________
Nome do pesquisador:_________________________________________________
Assinatura do pesquisador:-
________________________________________________
Data
Pesquisadora do Núcleo de Estudos em Pesquisa Epidemiológica da
UEPB
Dra Carla Campos Muniz Medeiros
CRM 4792
ANEXO 1 – OFÍCIO AO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA (CEP) DA UEPB,
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