Hipnóticos, sedativos e ansiolíticos
Hipnóticos e sedativos
Hipnóticos e sedativos
Sedação: diminui a atividade, modera a excitação e acalmaquem o recebe
Hipnose: indução e manutenção do sono por certa duração;lembra o sono natural em suas característicaseletroencefalográficas
Obs.: Sono induzido por hipnóticos não lembra o estado passivo desugestionabilidade, induzido artificialmente e também de chamado hipnose
Hipnóticos: estão entre os medicamentos mais prescritos domundo
Guimarães, 2005; Charney; Mihic; Harris, 2006;
Sono normal
Sono de um indivíduo normal pode ser dividido em estágios;
No Eletroencefalograma (EEG), a passagem do estado devigília (estágio 0) para sonolência (estágio 1), sono superficial(estágio 2) e sono profundo (estágios 3 e 4) é acompanhadada mudança progressiva de um padrão de ondas de altafreqüência e baixa voltagem para outro, de ondas de altavoltagem e baixa freqüência, chamado de sono de ondaslentas;
Progressão leva em torno de 30 a 40 minutos e é seguida dereversão destes estágios, com duração semelhante.
GUIMARÂES, 2005
Sono normal
Quando o sono retorna ao estágio 1, aparece uma outra formade sono: sono paradoxal ou movimentos oculares rápidos(REM);
Neste estágio o EEG é semelhante ao do estado de vigília,com ondas de baixa amplitude e alta freqüência;
Os sonhos que podem ser recordados ocorrem neste estágioe, em geral, apresentam conteúdo emocional;
O ciclo repete-se quatro ou cinco vezes ao longo de uma noitenormal de sono, com diminuição gradual do tempo de sonoprofundo (estágios 3 ou 4) e aumento do sono REM.
GUIMARÂES, 2005
EletroencefalogramaPermite captar a atividade elétrica de neurônios corticaisatravés da colocação de eletrodos no couro cabeludo.
LENT, 2004; OSTER et al.. In: JONES Jr , 2006
LENT, 2004
LENT, 2004
OSTER et al.. In: JONES JR , 2006
LENT, 2004
EEG durante o sono
GUIMARÂES, 2005
Sono normal
A necessidade de sono e a latência para iniciar o sono sofremgrandes flutuações individuais;
Idade é um fator importante:
Tempo total de sono e períodos REM e profundo são maioresem crianças e adultos jovens do que em indivíduos idosos;
Idosos: sono entrecortado por vários períodos despertos.
Lent, 2004; Guimarâes, 2005
Funções do sono
Hipóteses
Restauração de energia gasta durante a vigília
Menor consumo de energia durante o sono: a atividade motora é maisbaixa, assim como o fluxo sangüíneo, a respiração, a temperatura corporale, conseqüentemente, a taxa metabólica global.
Redução da temperatura cerebral (sono não REM), queaumenta gradativamente durante a vigília
Recuperação da sensibilidade a neurotransmissores, como anoradrenalina, que diminui gradativamente durante a vigília
Neuroquímica do sono
Neurônios-relés tálamo-corticais apresentam dois modos deoperação:
Modo de transmissão
Característico da vigília;
Consiste na permanente ativação das vias tálamo-corticaispelas sinapses excitatórias glutamatérgicas das fibrasaferentes (ex. transmissão de informação sensorial)
LENT, 2004
Vigília
Neurônios tálamo-corticais são mantidos ligeiramentedespolarizados, com o potencial de membrana próximo aopotencial de disparo;
Ativação massiva dos dendritos das células corticais;
EEG dessincronizado
LENT, 2004
Neuroquímica do sono
Neurônios-relés tálamo-corticais
Modo de disparo em salva
Característico do sono;
Neurônios estão menos despolarizados e só disparampotenciais de ação de tempos em tempos, em salvasperiódicas.
LENT, 2004
Canais de cálcio tipo T (talâmicos)
LENT, 2004
Sono
Neurônios tálamo-corticais ficam hiperpolarizados;
Neurônios talâmicos disparam apenas ocasionalmente (emsalvas);
EEG sincronizado
LENT, 2004
SonoNeurônios talâmicos possuem canais de cálcio tipo T, que setornam ativos quando a membrana hiperpolariza e inativosquando a membrana despolariza;
Abertura produz um “potencial de cálcio” despolarizante, queatinge o limiar e provoca alguns potenciais de ação;
Atividade rítmica
e sincronizada
LENT, 2004
Vigília
Vias ativadoras originárias dos neurônios histaminérgicos dohipotálamo posterior;
Projetam amplamente para o córtex cerebral;
Lesão desta região: coma e sincronização do EEG;
Anti-histamínicos: sonolência
LENT, 2004
LENT, 2004
Dopamina Noradrenalina Acetilcolina
Histamina Glutamato Aspartato
Substância P Peptídeo vasointestinal
Neurotensina
Hipocretina ou orexina
Neurotransmissores envolvidos na vigília
Poyares; Hipólide; Tufik, 2006
Indução do sono
Sistemas moduladores histaminérgicos: recebem inervaçãoinibitória de neurônios gabaérgicos do hipotálamo anterior;
Neurônios gabaérgicos do hipotálamo anterior: parecem entrarem ação no início do sono de ondas lentas, silenciando osneurônios histaminérgicos que mantêm a vigília;
Neurônios colinérgicos do hipotálamo anterior: ativos durante osono de ondas lentas;
Mecanismo que dispara o processo: não esclarecido
LENT, 2004
Núcleo reticular do tálamo
Região cuja função é controlar o modo de operação dosneurônios-relés;
Maioria dos neurônios é inibitória e libera GABA (ácigo gama-aminobutírico);
Também disparam em função dos canais de cálcio tipo T;
Inervam os núcleos talâmicos, hiperpolarizando-os;
LENT, 2004
Núcleo reticular do tálamo
Não tem aferentes sensoriais;
Fica sob controle do sistema de moduladores colinérgicos dotronco encefálico, cujos neurônios estende axônios aosneurônios reticulares;
Quando os neurônios colinérgicos disparam, ativam osneurônios inibitórios do núcleo reticular talâmico, que assimhiperpolarizam as células tálamo-corticais;
O oposto ocorre durante a vigília.
LENT, 2004
LENT, 2004ACh = acetilcolina Glut = glutamato
LENT, 2004
Sono paradoxal e vigília
Sinais para acordar: ambiente externo e sistemas sensoriais ousistema temporizador circadiano (mecanismo aindadesconhecido);
Neurônios noradrenérgicos do locus ceruleus: aumentam aatividade na transição sono paradoxal e vigília.
LENT, 2004
Insônia
Uma das queixas mais comuns na prática médica em geral;
Hipnótico perfeito:
Deveria permitir a ocorrência de um sono com arquitetura normal,não causaria efeitos no dia seguinte e não interagiria com outrosmedicamentos;
Seu uso crônico não provocaria dependência ou insônia reboteapós a interrupção;
Exercício moderado regular: satisfaz todos estes critérios e podeser eficaz para muitos casos.
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In BRUNTON et al., 2006
Insônia
Crença, por parte do paciente, de que não está dormindosuficientemente;
Mudanças na arquitetura do sono, consideradas normais noprocesso de envelhecimento;
Aparecimento de problemas clínicos ou psiquiátricos que afetam odormir;
Hipnóticos parecem ser utilizados em maior quantidade pormulheres e idosos.
GUIMARÂES, FS In: FUCHS et al., 2004
Classificação da insôniaInsônia Transitória
Dura menos de 3 dias;
Habitualmente causada por um breve estressor ambiental esituacional (ex. após viagens aéreas intercontinentais);
Insônia a curto prazo
Dura de 3 dias à 3 semanas;
Habitualmente causada por um estressor pessoal, comodoença, sofrimentos ou problemas de trabalho.
GUIMARÃES In: FUCHS et al., 2004; CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Classificação da insônia
Insônia a longo prazo
Já durou mais de 3 semanas;
Nenhum estressor específico pode ser identificado;
Necessidade de uma avaliação médica mais completa, mas amaior parte não necessita que o sono seja estudado por toda anoite.
GUIMARÃES In: FUCHS et al., 2004; CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Classificação da insôniaInsônia secundária a transtorno psiquiátrico
Ansiedade, depressão, esquizofrenia, crise maníaca e outros;
Tratamento deve objetivar a correção da causa primária dodistúrbio do sono;
Insônia matinal decorrente de transtorno depressivo grave:antidepressivos;
Associação de trazodona para pacientes cuja insônia é efeitocolateral dos inibidores de recaptação de serotonina.
GUIMARÃES In: FUCHS et al., 2004; CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Classificação da insônia
Insônia secundária a transtorno psiquiátrico
Insônia secundária a quadros esquizofrênicos, maníacos oupsicóticos orgânicos (demência senil):
Antipsicóticos, principalmente os mais sedativos;
Associação com benzodiazepínicos
GUIMARÃES In: FUCHS et al., 2004; CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Classificação da insônia
Insônia que acompanha outras doenças clínicas
Tratamento adequado da desordem subjacente;
ICC, DPOC
Dor
Uso de fármacos
GUIMARÃES In: FUCHS et al., 2004; CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Classificação da insônia
Insônia condicionada
Não há doença psiquiátrica ou outra condição clínicaimportante;
Realizar atividades da vigília fora do quarto de dormir;
Má percepção do estado de sono
Queixa de sono ruim, sem alterações mensuráveis
Tratamento difícil
Insônia em pacientes idosos
GUIMARÃES In: FUCHS et al., 2004; CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Tratamento da insôniaInsônia transitória constitui-se na única indicação bemcomprovada de hipnóticos;
Eficácia de benzodiazepínicos em diminuir a latência do sono eprolongar sua duração;
Nos casos de insônia secundária: tratamento deve objetivar acorreção da causa primária do distúrbio do sono;
Faltam dados que justifiquem o uso dos hipnóticos maiscomuns (benzodiazepínicos) em insônia crônica. Efeito tende adiminuir com o tratamento; alterações na arquitetura do sono eefeitos colaterais.
GUIMARÃES In: FUCHS et al., 2004
Tratamento da insôniaBenzodiazepínicos – mais utilizados;
Zolpidem, zopiclona e zaleplona;
Outros depressores do sistema nervoso central - foramabandonados para esta indicação:
Barbitúricos;
Hidrato de cloral;
Etclorvinol;
Glutetimida;
Meprobamato;
Metiprilona;
Paraldeído
GUIMARÃES In: FUCHS et al., 2004; CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Benzodiazepínicos
Hipnóticos mais utilizados;
Maior índice terapêutico e menor potencial para dependênciafísica;
Não provocam indução enzimática hepática;
Produzem um sono mais fisiológico
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Benzodiazepínicos
Interagem com o receptor GABAA, aumentando a afinidadepelo GABA – aumento da freqüência de abertura do canal emquantidade submáximas de GABA
Interação em sítio alostérico
Desvio para a esquerda da curva de concentração-resposta,sem aumentar a corrente máxima evocada com o GABA
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Benzodiazepínicos
Receptores GABA: 2 subtipos principais
GABAA: ionotrópico
GABAB: metabotrópico
(obs.: GABAc ionotrópico )
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Verkman e Gallieta, 2009
MIHIC, HARRIS, 1997
Receptor GABAA
Ionotrópico: canal de cloreto;
Formado por cinco subunidades;
Responsável pela maior parte da neurotransmissão inibitóriano SNC;
Benzodiazepínicos se ligam em uma região distinta do pontode ligação do GABA;
Não ativam o receptor, requerendo GABA para exercer seusefeitos – modulação dos efeitos do GABA
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Receptor GABAA
Já foram identificadas cerca de 16 subunidades, classificadasem 7 famílias:
Seis a;
Três b;
Três g;
Subunidades d, e, p, q, r
Complexidade adicional: splicing alternativo
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Receptor GABAA
Multiplicidade de subunidades gera a heterogeneidade dosreceptores
Três combinações predominam em adultos: a1b2g2, a2b3g2,a3b3g2
Acredita-se que os benzodiazepínicos se liguem na interfaceentre as subunidades a e g e que ambas as subunidadesdeterminem a farmacologia do seu local de ligação
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
MIHIC, HARRIS, 1997
BELELLI; LAMBERT, 2005 (Nature Reviews Neuroscience 6, 565-575)
Benzodiazepínicos
Termo refere-se à parte da estrutura composta de um anelbenzeno (A), fusionado a um anel diazepínico de setemembros (B);
Substituinte 5-arila (anel C) em todos os benzodiazepínicosmais importantes
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Benzodiazepínicos
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Bromazepam
Benzodiazepínicos –propriedades farmacológicas
Sistema nervoso central
Sedação;
Hipnose;
Redução da ansiedade;
Relaxamento muscular;
Amnésia anterógrada;
Atividade anticonvulsivanteCHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Benzodiazepínicos –propriedades farmacológicas
Ações periféricas
Vasodilatação coronariana, após a administração intravenosade doses terapêuticas de alguns benzodiazepínicos;
Bloqueio neuromuscular, apenas com doses muito altas.
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Benzodiazepínicos – SNC
Efeitos sobre o EEG e sobre os estágios do sono:
Diminuição da atividade alfa na vigília: ocorre tolerância;
Diminuição da latência do sono, o número de despertares e otempo gasto no estágio 0 (vigília);
Tempo no estágio 1 diminui e há uma proeminente redução notempo gasto no sono de ondas lentas (estágios 3 e 4);
Prolongamento do estágio 2;
Redução do sono REM
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Benzodiazepínicos – SNC
Picos noturnos de secreção de hormônio do crescimento,prolactina e hormônio luteinizante não são afetados;
Durante o uso noturno crônico, os efeitos sobre os váriosestágios do sono habitualmente declinam em poucas noites;
Interrupção do uso: efeito rebote, que pode incluir um aumentono sono REM;
Encurtamento do tempo de sono ou insônia.
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Benzodiazepínicos
Ação ultra-rápida
Ação curta, com meias-vidas de menos de 6 h: triazolam;
Ação intermediária, com meias-vidas de 6 a 24 h: estazolam etemazepam;
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Benzodiazepínicos
Longa ação: meias-vidas maiores que 24 h: flurazepam,diazepam
Concentração no líquido cérebro-espinhal é aproximadamenteigual à do fármaco livre no plasma
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Benzodiazepínicos
Extensão da ligação às proteínas se correlaciona com alipossolubilidade:
Alprazolam: 70 %
Diazepam: 99 %
Embora possa haver competição com outros fármacos que seligam às proteínas, não há descrição de qualquer exemploclinicamente significante;
Modelo bi-compartimental
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Benzodiazepínicos
Modelo tri-compartimental para os mais lipossolúveis:
Rápida captação para o cérebro e outros tecidos bemperfundidos após administração intravenosa (ou oral de umcomposto rapidamente absorvido);
Fase de redistribuição para o interior de tecidos menos bemperfundidos, especialmente músculos e gordura;
Cinéticas de redistribuição de fármacos lipofílicos tornam-seainda mais complexas pela circulação êntero-hepática;
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Benzodiazepínicos
Grandes volumes de distribuição e em muitos casos maioresnos pacientes idosos;
Nos regimes usados para sedação noturna, a taxa deredistribuição pode ter uma influência maior que a taxa debiotransformação sobre a duração dos efeitos sobre o SNC;
São biotransformados por enzimas do citocromo P450,particularmente CYP3A4 e CYP2C19;
Oxazepam: diretamente conjugado
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Benzodiazepínicos - metabolismo
Metabólitos ativos de alguns benzodiazepínicos:
São biotransformados mais lentamente que os compostosoriginais
Duração da ação de muitos tem pouca relação com a meia-vida de eliminação do fármaco administrado;
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Benzodiazepínicos - metabolismo
Primeira fase: benzodiazepínicos com substituinte na posição1 (ou 2) do anel diazepínico: modificação e/ou remoção dosubstituinte
Formação de compostos N-desalquilados biologicamenteativos
Exceções: triazolam, alprazolam, estazolam e midazolam quecontêm ou um anel triazol ou imidazol fusionado.
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Benzodiazepínicos – N-desalquilação
Nordazepam
Midazolam Lorazepam
Benzodiazepínicos - metabolismo
Segunda fase: hidroxilação na posição 3, habitualmenteresultando em um derivado ativo. Ex.: oxazepam a partir donordazepam;
Taxas muito mais lentas que as do primeiro estágio;
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
Nordazepam
Benzodiazepínicos - metabolismo
Oxazepam
Lorazepam
Benzodiazepínicos - metabolismoTerceira fase: conjugação dos compostos 3-hidroxil,principalmente com ácido glicurônico;
Produtos invariavelmente inativos;
Importante:
Triazolam e alprazolam são biotransformados, principalmente,por uma hidroxilação inicial do grupo metila sobre o anel triazolfusionado;
Compostos a-hidroxilados são bastante ativos, masbiotransformados de forma muito rápida, principalmente porconjugação com ácido glicurônico: não há acúmulo apreciáveldestes metabólitos ativos.
CHARNEY; MIHIC; HARRIS In: BRUNTON et al., 2006
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