Novas perspectivas no tratamento do diabetes do tipo 2Novas perspectivas no tratamento do diabetes do tipo 2
Papel da insulinoterapia basal diante delasPapel da insulinoterapia basal diante delas
sem sem diabetesdiabetes
pré- pré- diabetesdiabetes
com com diabetes diabetes
tipo 2tipo 2
resistência à insulinaresistência à insulina
produção de insulinaprodução de insulina
nível de glicosenível de glicose
Progressão da Resistência/ deficiência Progressão da Resistência/ deficiência rumo ao diabetes tipo 2rumo ao diabetes tipo 2
Rickheim et al. Diabetes BASICS, Int. Diabetes Center, 2000
tempotempo
A perda da resposta de primeira fase de secreção de A perda da resposta de primeira fase de secreção de insulina ocorre mais precocemente do que se pensavainsulina ocorre mais precocemente do que se pensava
Brunzell JD, et al. Brunzell JD, et al. J Clin Endocrinol MetabJ Clin Endocrinol Metab. 1976;42:222-229. 1976;42:222-229
Embora o diagnóstico do diabetes seja feito com glicemia de jejum 126 mg% a resposta de primeira fase é perdida
com glicemia de jejum 108 mg%
Adaptado de RiddLe M. Endo Metab Clin NA 1997;26:659―77.RiddLe M. Am J Med 2004;116:35―95.
Estratégias de tratamento para o DM2Tratamento baseado em metas
7
9
A1c
(%)
8
Diagnóstico
Modificação do estilo de vida
Anos
Monoterapia com AO: em geral SU ou MET
Combinações de AOs: SU + MET
Insulina basal /3ºADO
Insulinização plena
O algoritmo do consenso ADA/EASD paraO algoritmo do consenso ADA/EASD paradiabetes mellitus tipo 2 diabetes mellitus tipo 2 (2006) (2006) reconhece que:reconhece que:
Nathan D, et al. Diabetologia 2006;49:1711−21.
1. A meta geral de controle é A1c 7%, mas a meta de A1c
6% deve ser buscada sempre que não houver risco inaceitável
de hipoglicemia. Ex: monoterapia com metformina,TZD, etc.
2. Para atingir essas metas, o tratamento precoce mais
agressivo é necessário -> tratamento farmacológico no
diagnóstico
3. Metformina é eficaz, segura, e barata
Algoritmo do consenso ADA/EASD paraAlgoritmo do consenso ADA/EASD paradiabetes mellitus tipo 2 diabetes mellitus tipo 2 (2006)(2006)
Nathan D, et al. Diabetologia 2006;49:1711−21.
HbA1c 7%
Diagnóstico
Alteração de estilo de vida e metformina
Não Sima
HbA1c 7% HbA1c 7% HbA1c 7%Não SimaNão SimaNão Sima
HbA1c 7% HbA1c 7%Não Sima Não Sima
Adicionar insulina basalc − mais efetivo
Adicionar sulfoniluréia − mais barato
Adicionar glitazona − Sem hipoglicemia
aa Checar HbA Checar HbA1c1c cada 3 meses até que HbA cada 3 meses até que HbA1c 1c esteja <7%, e depois ao menos a cada 6 meses. esteja <7%, e depois ao menos a cada 6 meses.
bb Embora 3 agentes orais possam ser utilizados,a iniciação ou intensificação da insulinoterapia Embora 3 agentes orais possam ser utilizados,a iniciação ou intensificação da insulinoterapia é preferível, baseada em eficácia e custo. é preferível, baseada em eficácia e custo.
cc Ver Nathan et al para iniciação e ajuste da insulina. Ver Nathan et al para iniciação e ajuste da insulina.
Insulinização intensiva + metformina +/− glitazona
Adicionar insulina basal ou intensificarc
Adicionar glitazonabIntensificar insulinac Adicionar insulina basal
Adicionar sulfoniluréiab
Alteração de estilo de vida e Alteração de estilo de vida e metforminametformina
Anos após diagnóstico
Fu
nç
ão
da
s c
élu
las
be
ta
(%)
Holman RR. Holman RR. DiabetesDiabetes Res Clin Pract. Res Clin Pract. 1998;40(suppl 1):S21-S25. UKPDS. 1998;40(suppl 1):S21-S25. UKPDS. Diabetes.Diabetes. 1995;44:1249-1258. 1995;44:1249-1258.Copyright 1998. Reprinted with permission from Elsevier.Copyright 1998. Reprinted with permission from Elsevier.
-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 60
20
40
60
80
100
AGL
•
•
circulação esplancnica & sistêmica
•
Gordura visceralGordura visceral
estímulo de curto prazo de secreção da insulina
dano às células beta a longo prazo diminuição da secreção de insulina
O algoritmo do consenso ADA/EASD reconhece que o O algoritmo do consenso ADA/EASD reconhece que o diabetes tipo 2 é uma condição progressiva – dif meddiabetes tipo 2 é uma condição progressiva – dif med
Kahn S et al. N Engl J Med 2006;355:2427-2443Kahn S et al. N Engl J Med 2006;355:2427-2443
Kaplan-Meier Estimates of the Cumulative Incidence of Monotherapy Failure at 5 YearsKaplan-Meier Estimates of the Cumulative Incidence of Monotherapy Failure at 5 Years
e que os agentes orais tem efeito temporário e mudanças são eventualmente necessárias ( checar a
cada 3 -6 meses)
Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86
Perfil glicêmico no diabetes tipo 2Perfil glicêmico no diabetes tipo 2
Glic
emia
pla
smát
ica
(mg
/dl)
Glic
emia
pla
smát
ica
(mg
/dl) 300-300-
200-200-
100-100-
0-0-06000600 12001200 18001800 24002400 06000600
Tempo (horas)Tempo (horas)
Picos prandiais da Picos prandiais da glicose:secreção glicose:secreção prandial de insulinaprandial de insulina
Hiperglicemia em Hiperglicemia em jejum:secreção basal jejum:secreção basal de insulinade insulina
NormalNormal
café
café
alm
oço
alm
oço
jan
tar
jan
tar
O algoritmo do consenso ADA/EASD não considera a O algoritmo do consenso ADA/EASD não considera a A1c inicial do pacienteA1c inicial do paciente
00 100100 200200 300300 400400
66
77
88
99
1010
1111
1212A
1c (
%)
A1c
(%
)
GlicGlicemiaemia Plasmática Média (mg/dl) Plasmática Média (mg/dl)
Correlação entre glicemia Correlação entre glicemia plasmática média e A1Cplasmática média e A1C
ADA ADA Standards of Medical Care Standards of Medical Care 20020044. . DDiabetes Careiabetes Care. 2. 27 7 (suppl 1):S(suppl 1):S1515-S-S35, 35, 20020044..
Contribuição relativa da hiperglicemia Contribuição relativa da hiperglicemia de jejum e da pós-prandial para o nível de jejum e da pós-prandial para o nível
de A1cde A1c
Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881――5. 5.
290 pacientes com DM2 tratados com dieta ou ADOs290 pacientes com DM2 tratados com dieta ou ADOsGJ normal definida como 110 mg/dlGJ normal definida como 110 mg/dl
100100
00
5050
Contr
ibu
ição r
ela
tiva (
%)
Contr
ibu
ição r
ela
tiva (
%)
<7,<7,33
7,3―7,3―8,48,4 8,5―8,5―9,29,2 9,39,3――10,210,2 >10,>10,2 2 Quintis para a A1CQuintis para a A1C (%)(%)
jejum 70%jejum 70%jejum 70%jejum 70%
pp 70%pp 70%pp 70%pp 70%50%50%
Nathan D. Finding new treatments for diabetes - How many, how fast...how good? N Engl J Med 2007;356:437-440Nathan D. Finding new treatments for diabetes - How many, how fast...how good? N Engl J Med 2007;356:437-440
O algoritmo do consenso ADA/EASD não considera O algoritmo do consenso ADA/EASD não considera os novos tratamentosos novos tratamentos
Diabetes tipo 2 é uma doença intestinalDiabetes tipo 2 é uma doença intestinal
Toft-Nielsen M, et al. J. Clin Endoc Metab 2001;86:3717-3723
Efeito da incretina após glicose oral está diminuida Efeito da incretina após glicose oral está diminuida no diabetes tipo 2no diabetes tipo 2
*p*p 0.05 vs respective value after oral load; IR=immunoreactive 0.05 vs respective value after oral load; IR=immunoreactiveAdapted from: Nauck M, et al. Adapted from: Nauck M, et al. Diabetologia.Diabetologia. 1986;29:46–52. 1986;29:46–52.
efeito diminuído deincretinas
efeito normal de incretinas
glicose oral (50 g/400 ml) glicose intravenosa isoglicêmica
0–10
10
15
20
glicose p
lasm
áti
ca
ven
osa (
mm
ol/
L)
5
60 120 180
Tempo (min)
0
40
60
80
in
su
lin
a I
R
(mU
/L)
20
controls sadios (n=8) diabetes tipo 2 (n=14)
0
10
15
20
5
Tempo (min)
0
40
60
80
20
–5 –10 60 120 180–5
–10 60 120 180–5 –10 60 120 180–5
** * * * * *
* **
glicose p
lasm
áti
ca
ven
osa (
mm
ol/
L)
in
su
lin
a I
R
(mU
/L)
Célula L(íleo)
Proglucagon
GLP-1 [7-37]
GLP-1 [7-36NH2]
Célula K(jejuno)
ProGIP
GIP [1-42]
GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic PeptideGLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic PeptideAdapted from: Drucker DJ. Adapted from: Drucker DJ. Diabetes Care.Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 2003;26:2929-2940.
GLP-1 e GIP são sintetizados e secretados a partir do GLP-1 e GIP são sintetizados e secretados a partir do intestino em resposta à ingestão dos alimentosintestino em resposta à ingestão dos alimentos
GLP-1 encontra-se diminuido em pacientes com intolerância glicose (IG) ou diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
GLP-1 encontra-se diminuido em pacientes com intolerância glicose (IG) ou diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
Data from Toft-Nielsen M, et al. J. Clin Endoc Metab 2001;86:3717-3723
*p <0,05 entre DM2 e normais
Média (DP)
RefeiçãoRefeição
Tempo (min)
NormaisPacientes IGPacientes DM2
Ação do GLP-1 glicose-dependente em pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 2
Ação do GLP-1 glicose-dependente em pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 2
Tempo (min) Tempo (min) Tempo (min)
Glicose (mg/dl)
0
45
90
136
181
226
272
316
A resposta diminuída de incretinas se correlaciona com A resposta diminuída de incretinas se correlaciona com a menor supressão do glucagona menor supressão do glucagon
No diabetes tipo 2, insulina insuficiente e secreção No diabetes tipo 2, insulina insuficiente e secreção elevada de glucagon resultam em hiperglicemiaelevada de glucagon resultam em hiperglicemia
glicoseglicose
glicoseglicose
e. neurale. neural
insulinainsulina
Meier JJ, Diabetes,2004Meier JJ, Diabetes,2004
insu
lina
mU
/Lin
sulin
a m
U/L
insu
lina
pmol
/Lin
sulin
a pm
ol/L
bolusbolusbolusbolus bolusbolusbolusbolus bolusbolusbolusbolus
No diabetes tipo 2 há resistência à ação do GIPNo diabetes tipo 2 há resistência à ação do GIP
diabéticosdiabéticos normais normais
No diabetes tipo 2, a massa de células beta nas ilhotas No diabetes tipo 2, a massa de células beta nas ilhotas pancreáticas está reduzidapancreáticas está reduzida
Secreção e inativação do GLP-1Secreção e inativação do GLP-1Secreção e inativação do GLP-1Secreção e inativação do GLP-1
Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131
Ações agudas do GLP-1Ações agudas do GLP-1 secreção insulínica induzida pela secreção insulínica induzida pela
glicoseglicose secreção do glucagon e produção secreção do glucagon e produção
hepática da glicose hepática da glicose Retarda o esvaziamento gástricoRetarda o esvaziamento gástrico
GLP-1 (9-36)
Inativo
Maior liberação do
GLP-1
GLP-1 (7-36)Ativo
Alimentomisto
DPP4
Ações de longa duração do GLP-1Ações de longa duração do GLP-1
biossíntese de insulinabiossíntese de insulinaPromove diferenciação das células ß Promove diferenciação das células ß em roedoresem roedores
t1/2 = 1 a 2 min
Sitagliptina em Monoterapia: Curso da redução da A1cSitagliptina em Monoterapia: Curso da redução da A1cSitagliptina em Monoterapia: Curso da redução da A1cSitagliptina em Monoterapia: Curso da redução da A1cPlacebo controlado (24 semanas)Placebo controlado (24 semanas)
Ashner et al, #1995, ADA 2006
Charbonnel B, et al. American Diabetes Association, 2006.Charbonnel B, et al. American Diabetes Association, 2006.
• diminui A1C em terapia mono- ou
combinada
• melhora glicemia pós-prandial
• atinge o target se A1c inicial ~7,5%
Sitagliptina
24-semanas
-0,57
-0,8
-1,52-1,8
-1,6
-1,4
-1,2
-1,0
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
AIC <8% 8–9%>9%
7.39 8.369.58
Red
ução n
a
A1
C
(%)
n=62
n=130
n=37
Vildagliptina em Monoterapia: Curso da redução da A1cVildagliptina em Monoterapia: Curso da redução da A1cVildagliptina em Monoterapia: Curso da redução da A1cVildagliptina em Monoterapia: Curso da redução da A1cH
bA
1c
média
(%
)H
bA
1c
média
(%
)
Placebo controlado (24 semanas)Placebo controlado (24 semanas)
7.0
7.5
8.0
8.5
9.0
-4 0 4 8 12 16 20 24Tempo (semanas)Tempo (semanas)
PlaceboPlacebo
Vildagliptina (50mg/ d)Vildagliptina (50mg/ d)
Vildagliptina (50mg 2x/d)Vildagliptina (50mg 2x/d)
Vildagliptina (100mg/ d)Vildagliptina (100mg/ d)
Pratley R et al. Diabetes 2004, 53(52),A83Pratley R et al. Diabetes 2004, 53(52),A83
Vildagliptina
• atinge o target se A1c inicial
~7,5%
• melhora a glicemia pós-prandial
D’Alessio DA, et al. American Diabetes Association 2006; Abstract 454-P.D’Alessio DA, et al. American Diabetes Association 2006; Abstract 454-P.
-1,35
-1,71
-0,63
-1,8
-1,6
-1,4
-1,2
-1,0
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
A1C ≤8Basal: 7.6%
A1C >8Basal: 9.3%
A1C >9Basal: 9.9%
Eventos resultantes da inibição de DPP4Eventos resultantes da inibição de DPP4
aumento fisiológico dos níveis de GLP-1 aumento fisiológico dos níveis de GLP-1
redução da glicemia principalmente da pós-prandialredução da glicemia principalmente da pós-prandial
inibição da secreção de glucagon e diminuição da inibição da secreção de glucagon e diminuição da
produção hepática de glicoseprodução hepática de glicose
não altera o esvaziamento gástrico nem o peso não altera o esvaziamento gástrico nem o peso
redução da A1c em ~1%redução da A1c em ~1%
Algoritmo do consenso ADA/EASD paraAlgoritmo do consenso ADA/EASD paradiabetes mellitus tipo 2 diabetes mellitus tipo 2 (2006)(2006)
Nathan D, et al. Diabetologia 2006;49:1711−21.
Diagnóstico
HbA1c 7% HbA1c 7% HbA1c 7%Não SimaNão SimaNão Sima
HbA1c 7%
Alteração de estilo de vida e iDPP-IV
Não Sima
HbA1c 7% HbA1c 7%Não Sima Não Sima
Adicionar insulina basalc − mais efetivo
Adicionar sulfoniluréia − mais barato
Adicionar iDPP-IV − Sem hipoglicemia
Insulinização intensiva + metformina +/− glitazona
Adicionar insulina basal ou intensificarc
Adicionar glitazonabIntensificar insulinac Adicionar insulina basal
Adicionar sulfoniluréiab
Racional para o uso dos inibidores da DPPIVRacional para o uso dos inibidores da DPPIV
Clivagem de GIP e GLP-1 pela DPPIVClivagem de GIP e GLP-1 pela DPPIV
Toft-Nielsen M, et al. J. Clin Endoc Metab 2001;86:3717-3723
Exendina-4 e GLP-1
seqüência dos aminoácidos
afinidade de ligação com o receptor de GLP-1
•identidade parcial das seqüências•produtos de genes diferentes do monstro de Gila•ambos se ligam ao receptor de GLP-1 humano in vitro•exendina-4 NÃO é substrato para a DPP-4Eng et al, J.Biol.Chem.1992
Chen et al, J.Biol.Chem,1997
Data on file, Amylin Pharm.,Inc
Fineman et al, Diabetes Care 26:2370,2003Fineman et al, Diabetes Care 26:2370,2003
Exenatida e o controle glicêmico no diabetes tipo 2 com sulfa ou metformina ou ambos (N=109)com sulfa ou metformina ou ambos (N=109)
IMC:27-40 kg/m2 , glicemia jejum 201-221 mg/dL, A1c:9,1-9,4%seguimento: 28 dias
Exenatida 1-3 x/dia 0,08 ug/kg vs. placebo
Metformina + ExenatidaMetformina + ExenatidaRedução da A1c basal (8,1-8,2%) até a semana 30Redução da A1c basal (8,1-8,2%) até a semana 30
placebo BID (n=113); BL= 8,1-8,2%
5 ug. Exenatide BID (n=110); BL= 8,1-8,2%
10 ug. Exenatide BID (n=113); BL= 8,1-8,2%
De Fronzo, Diabetes Care, 2005
0,0
-0,46
-0,86
Redução progressiva da perda de peso nos Redução progressiva da perda de peso nos pacientes em uso de Exenatidapacientes em uso de Exenatida
R. Ratner ADA -2006
R.Ratner ADA 2006
Redução sustentada de A1c nos pacientes em uso de Exenatida associada a SU + MET
-0.5
-1.5
-1
0
-0.9 *
-0.6 *
+0.1
-0.7
-1.4 *
-1.9 *
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0
Estudos clínicos de fase III (combinados):Exenatide reduziu A1C e peso
ITT 30-week data; N = 1446; Mean (SE); *p<0.005; Weight was a ITT 30-week data; N = 1446; Mean (SE); *p<0.005; Weight was a secondary endpoint.secondary endpoint.Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.
Alt
eraç
ão n
a A
1C(%
)
Alt
eraç
ão n
o p
eso
(kg
)
Placebo BID Exenatide 5 µg BID Exenatide 10 µg BID
Heine et al. Annals Internal Med.,2005
Exenatide vs. Insulin glargine em pacientes sem controle ótimo com SU +MET (A1c inicial ~8,1%)
redução igual da A1c em 26 semanas :
com Exenatida - glicemia pós-prandial
com glargina - glicemia de jejum
limitações:•estudo aberto (dose titulada vs. dose
fixa•taxa de drop-out maior no grupo
Exenatida (54 casos vs. 25 casos)•eventos adversos (27 vs 2)•maioria dos pacientes não alcançou
alvo•dose de glargina usada muito baixa (25
U/dia vs. 44 U/dia no TTT)
Contribuição relativa da hiperglicemia Contribuição relativa da hiperglicemia de jejum e da pós-prandial para o nível de jejum e da pós-prandial para o nível
de A1cde A1c
Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881――5. 5.
290 pacientes com DM2 tratados com dieta ou ADOs290 pacientes com DM2 tratados com dieta ou ADOsGJ normal definida como 110 mg/dlGJ normal definida como 110 mg/dl
100100
00
5050
Contr
ibu
ição r
ela
tiva (
%)
Contr
ibu
ição r
ela
tiva (
%)
<7,<7,33
7,3―7,3―8,48,4 8,5―8,5―9,29,2 9,39,3――10,210,2 >10,>10,2 2 Quintis para a A1CQuintis para a A1C (%)(%)
jejum 70%jejum 70%jejum 70%jejum 70%
pp 70%pp 70%pp 70%pp 70%50%50%
Estudo Comparator (Exenatide/Insulin Glargina) :Exenatide reduziu excursões glicêmicas pós-prandiais
gli
ce
mia
(m
mo
l/L
)
ITT sample; Mean ± SE shown.ITT sample; Mean ± SE shown.Heine RJ, et al. Heine RJ, et al. Ann Intern Med.Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reprinted with permission from The American College of 2005;143:559-569. Reprinted with permission from The American College of Physicians.Physicians.
6
8
10
12
14basalsemana 26
6
8
10
12
14basalsemana 26
Exenatide Insulin Glargina
Pré- c
afé
da m
anhã
Pré-a
lmoç
o
Pré-ja
ntar
03:0
0Pré
-caf
é da
man
hãPré
-alm
oço
Pré-ja
ntar
03:0
0
Eventos adversos gastrintestinais são comuns durante o tratamento com análogo de GLP-1 (Exenatide)
Vômitos DiarréiaNáuseas
Pro
porç
ão d
e pa
cien
tes
(%)
125125
37373636
33333131
28282525
39394141
4343
1010
00 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818
100100
150150
200200206206
128128135135135135
142142153153
175175
1616
4444
00
1010
2020
3030
4040
5050
22**
100100
150150
200200
153153
121121118118 117117 116116
Do
se d
iári
a to
tal
Do
se d
iári
a to
tal
± SE
(U
I/d
)
± SE
(U
I/d
)G
J Méd
ia ± SE
(mg
/dl)
GJ M
édia ± S
E (m
g/d
l)
Semanas no estudoSemanas no estudo
Rosenstock J et al. Rosenstock J et al. Diabetes.Diabetes. 2001;50(suppl 2):A129- 2001;50(suppl 2):A129-A130. A130.
Ambos os grupos de tratamentoAmbos os grupos de tratamento
Dose de insulina vs glicemia de jejumDose de insulina vs glicemia de jejum
Dose de insulina*Dose de insulina*
GJGJ
* NPH ou glargina* NPH ou glargina
N= 756N= 756
Redução na A1CRedução na A1C médiamédia
66
77
88
99
00 44 88 1212 1616 2020 2424
8,618,61
7,477,47
7,107,106,916,91 6,946,94
A1C
méd
iaA
1C m
édia
(%)
(%)
58,0% 58,0% 7%7%
8,568,56
7,407,40
7,117,116,956,95 6,946,94
Riddle M et al. Riddle M et al. Diabetes Care. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086. 2003;26:3080-3086.
Semanas de tratamentoSemanas de tratamento
glarginaglargina
NPHNPH
57,3% 57,3% 7%7%
N= 756N= 756
Proporção de Pacientes que alcançam Proporção de Pacientes que alcançam A1c A1c 7% na semana 26 7% na semana 26
No TTT 75% dos pacientes com A1c inicial menor que 8.5% No TTT 75% dos pacientes com A1c inicial menor que 8.5% atingiram o targetatingiram o target
GlarginaGlarginan=110/229n=110/229
ExenatideExenatiden=117/252n=117/252
Heine et al. Ann. Internal Med.,2005Heine et al. Ann. Internal Med.,2005
46,446,4 48,048,0
porc
enta
gem
de
paci
ente
s av
alia
dos
porc
enta
gem
de
paci
ente
s av
alia
dos
5050
4040
3030
1010
00
2020
Ratner, ADA 2006, poster 485
Indicações relativas ao uso de Exenatida em Indicações relativas ao uso de Exenatida em pacientes que falharam a terapia oral duplapacientes que falharam a terapia oral dupla
se a A1c se a A1c 8%, adicione terceiro ADO ou Exenatida 8%, adicione terceiro ADO ou Exenatida
se o paciente estiver em SU, diminua dose pela metadese o paciente estiver em SU, diminua dose pela metade
se A1c estiver entre 8 e 9% em paciente obeso, terceiro se A1c estiver entre 8 e 9% em paciente obeso, terceiro
ADO (MET) ou Exenatida (reduzir a SU se hipo )ADO (MET) ou Exenatida (reduzir a SU se hipo )
se A1c > 9%, introduzir insulinase A1c > 9%, introduzir insulina
Papel da terapia baseada em GLP-1
Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881―5.
100
0
50
Contr
ibu
ição r
ela
tiva (
%)
<7,3
7,3―8,4 8,5―9,2 9,3―10,2 >10,2 Quintis para a A1C (%)
70%
30%
Jejum
mon
om
ono
com
bco
mb
Adaptado de RiddLe M. Endo Metab Clin NA 1997;26:659―77.RiddLe M. Am J Med 2004;116:35―95.
Estratégias de tratamento para o DM2Tratamento baseado em metas
7
9
A1c
(%)
8
Diagnóstico
Modificação do estilo de vida / insulina
Anos
Monoterapia com ADO + DPPIV
Combinações de ADOs + GLP-1
Insulina basal /3ºADO / GLP-1
Insulinização plena
Papel da terapia baseada em GLP-1
Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881―5.
100
0
50
Contr
ibu
ição r
ela
tiva (
%)
<7,3
7,3―8,4 8,5―9,2 9,3―10,2 >10,2 Quintis para a A1C (%)
70%
30%
Jejum
mon
om
ono
com
bco
mb
Algoritmo do consenso ADA/EASD paraAlgoritmo do consenso ADA/EASD paradiabetes mellitus tipo 2 diabetes mellitus tipo 2 (2006)(2006)
Nathan D, et al. Diabetologia 2006;49:1711−21.
Não
Diagnóstico
HbA1c 7% HbA1c 7% HbA1c 7%Não SimaNão SimaSima
HbA1c 7%
Alteração de estilo de vida e metformina
Não Sima
HbA1c 7% HbA1c 7%Não Sima Não Sima
Adicionar insulina basalc − mais efetivo
Adicionar sulfoniluréia − mais barato
Adicionar GLP-1 − Sem hipoglicemia
Insulinização intensiva + metformina +/− glitazona
Adicionar insulina basal ou intensificarc
AdicionarGLP-1bIntensificar insulinac Adicionar insulina basal
Adicionar sulfoniluréiab
O contato com o líquido de revestimento alveolar faz com que as partículas de O contato com o líquido de revestimento alveolar faz com que as partículas de EXUBERA se dissolvam rapidamente, sendo absorvidas através da membrana EXUBERA se dissolvam rapidamente, sendo absorvidas através da membrana alveolaralveolar
Partícula dePartícula deEXUBERAEXUBERA
Líquido alveolarLíquido alveolar
EpitélioEpitéliopulmonarpulmonar
EpitélioEpitéliocapilarcapilar
CapilarCapilar
Distribuição Pulmonar de EXUBERADistribuição Pulmonar de EXUBERA
Perfil Farmacodinâmico de EXUBERAPerfil Farmacodinâmico de EXUBERA
00
2020
4040
6060
8080
100100
00 120120 240240 360360 480480 600600
Tax
a de
Infu
são
de G
licos
e M
édia
Tax
a de
Infu
são
de G
licos
e M
édia
(Por
cent
agem
do
Máx
imo)
(Por
cent
agem
do
Máx
imo)
Tempo (min)Tempo (min)
EXUBERA 6 mgEXUBERA 6 mgInsulina regular humana SC 18 UIInsulina regular humana SC 18 UIInsulina Lispro SC 18 UIInsulina Lispro SC 18 UI
Copyright © 2005 American Diabetes Association from Rave K et al. Diabetes Care, Vol. 28, 2005; 1077-1082. Modificado com Copyright © 2005 American Diabetes Association from Rave K et al. Diabetes Care, Vol. 28, 2005; 1077-1082. Modificado com permissão de permissão de The American Diabetes Association.The American Diabetes Association.
EXUBERA em diabetes tipo 2EXUBERA em diabetes tipo 2Falha de dois AOs: Falha de dois AOs: Rosenstock et alRosenstock et al..
Falha de 2 AOs Falha de 2 AOs
2 AOs (n = 102)2 AOs (n = 102)
EXUBERA Isolada (n = 105)EXUBERA Isolada (n = 105)
2 AOs + EXUBERA2 AOs + EXUBERAPré-prandial (n=102)Pré-prandial (n=102)
Rosenstock J et al. Rosenstock J et al. Ann Intern MedAnn Intern Med. 2005;143:549-558.. 2005;143:549-558.
Desenho do estudoDesenho do estudo
3 meses3 meses
A1c > 8%A1c > 8%
EXUBERA em diabetes tipo 2EXUBERA em diabetes tipo 2Falhas de 2 AOs: Falhas de 2 AOs: Rosenstock et al.Rosenstock et al.
Rosenstock J et al. Rosenstock J et al. Ann Intern Med.Ann Intern Med. 2005;143:549-558. 2005;143:549-558.
-2-2
-1-1
00
Alt
era
ção
Méd
ia n
a A
1c (
%)
A
lte
raç
ão M
édia
na
A1c
(%
) 2 AOs2 AOs EXUBERAEXUBERA
EXUBERAEXUBERA+ 2 AOs+ 2 AOs
ΔΔ - 0,2 - 0,2
**ΔΔ - 1,4 - 1,4
**ΔΔ - 1,9 - 1,9
Alterações na A1cAlterações na A1c
Diferença ajustada na Semana 12 (última observação prospectiva): Diferença ajustada na Semana 12 (última observação prospectiva): EXUBERA – AO: 1,18%; intervalo de confiança (IC) 95%,EXUBERA – AO: 1,18%; intervalo de confiança (IC) 95%,
-1,41 a -0,95; EXUBERA + AO – AO: -1,67%; IC 95%, -1,90 e -1,44.-1,41 a -0,95; EXUBERA + AO – AO: -1,67%; IC 95%, -1,90 e -1,44.
Adaptado de RiddLe M. Endo Metab Clin NA 1997;26:659―77.RiddLe M. Am J Med 2004;116:35―95.
Estratégias de tratamento para o DM2Tratamento baseado em metas
7
9
A1c
(%)
8
Diagnóstico
Modificação do estilo de vida / insulina
Anos
Monoterapia com ADO + DPPIV
Combinações de ADOs + GLP-1
Insulina basal /3ºADO / GLP-1
Insulinização plena
Exubera
Exubera
Glic
emia
pla
smát
ica
(mg
/dl)
Glic
emia
pla
smát
ica
(mg
/dl) 300-300-
200-200-
100-100-
0-0-06000600 12001200 18001800 24002400 06000600
Tempo (horas)Tempo (horas)
Picos prandiais da Picos prandiais da glicose:secreção glicose:secreção prandial de insulinaprandial de insulina
Hiperglicemia em Hiperglicemia em jejum:secreção basal jejum:secreção basal de insulinade insulina
NormalNormal
Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86
Perfil glicêmico no diabetes tipo 2Perfil glicêmico no diabetes tipo 2
café
café
alm
oço
alm
oço
jan
tar
jan
tar
Contribuição da hiperglicemia de Contribuição da hiperglicemia de jejum para a glicemia globaljejum para a glicemia global
Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881――5. 5.
290 pacientes com DM2 tratados com dieta ou ADOs290 pacientes com DM2 tratados com dieta ou ADOsGJ normal definida como 110 mg/dlGJ normal definida como 110 mg/dl
100100
00
5050
Contr
ibu
ição r
ela
tiva (
%)
Contr
ibu
ição r
ela
tiva (
%)
<7,<7,33
7,3―7,3―8,48,4 8,5―8,5―9,29,2 9,39,3――10,210,2 >10,>10,2 2 Quintis para a A1CQuintis para a A1C (%)(%)
jejum 70%jejum 70%jejum 70%jejum 70%
pp 70%pp 70%pp 70%pp 70%50%50%
Algoritmo do consenso ADA/EASD paraAlgoritmo do consenso ADA/EASD paradiabetes mellitus tipo 2 diabetes mellitus tipo 2 (2006)(2006)
Nathan D, et al. Diabetologia 2006;49:1711−21.
Diagnóstico
HbA1c 7% HbA1c 7% HbA1c 7%Não SimaNão SimaNão Sima
HbA1c 7%
Alteração de estilo de vida e metformina
Não Sima
HbA1c 7% HbA1c 7%Não Sima Não Sima
Adicionar insulina basalc − mais efetivo
Adicionar sulfoniluréia − mais barato
Adicionar TZD − Sem hipoglicemia
Insulinização intensiva + metformina +/− glitazona
Adicionar insulina basal ou intensificarc
Adicionar glitazonabIntensificar insulinac Adicionar insulina basal
Adicionar sulfoniluréiab
Algoritmo do consenso ADA/EASD paraAlgoritmo do consenso ADA/EASD paradiabetes mellitus tipo 2 diabetes mellitus tipo 2 (2006) reconhece que:(2006) reconhece que:
Nathan D, et al. Diabetologia 2006;49:1711−21.
1. A insulina basal é o tratamento mais efetivo para o controle
da glicemia no diabetes do tipo 2
2. Pode ser usada já na falha ao primeiro agente oral
3. O único fator limitante é a hipoglicemia
Adaptado de Polonsky K, et al. N Engl J Med 1988;318:1231Adaptado de Polonsky K, et al. N Engl J Med 1988;318:1231――9.9.
Tempo do dia (horas)Tempo do dia (horas)
400400
300300
200200
100100
0066 661010 1414 1818 2222 22
Glic
em
ia
pla
smáti
ca
Glic
em
ia
pla
smáti
ca
(mg
/dl)
(mg
/dl)
NormalNormalRefeiçãoRefeiçãoRefeiçãoRefeição RefeiçãoRefeição
O tratamento da hiperglicemia de jejum diminui O tratamento da hiperglicemia de jejum diminui todo o perfil de glicemia plasmática de 24 horastodo o perfil de glicemia plasmática de 24 horas
Hiperglicemia causada peloHiperglicemia causada pelo aumento na glicemia de jejumaumento na glicemia de jejum
DM2DM2
Controles vs Controles vs pacientes pacientes DM2 DM2 (p<0,001)(p<0,001)
A produção excessiva de glicose hepática é A produção excessiva de glicose hepática é a principal causa de hiperglicemia de jejuma principal causa de hiperglicemia de jejum
A insulina basal suprime a produção hepática de glicose e A insulina basal suprime a produção hepática de glicose e diminui os níveis AGLdiminui os níveis AGL
Adaptado de DeFronzo R. Diabetes 1988;37:667Adaptado de DeFronzo R. Diabetes 1988;37:66787.87.
Glicemia de jejum (mg/dl)Glicemia de jejum (mg/dl)
Pro
du
ção h
ep
áti
ca d
ePro
du
ção h
ep
áti
ca d
e g
licose
(m
g/k
g.m
in)
glic
ose
(m
g/k
g.m
in)
Normal (n=73)Normal (n=73)
DM2 (n=77)DM2 (n=77)Faixa normalFaixa normal
r=0,847r=0,847
p<0,001p<0,001
00 100100 200200 300300
1,51,5
2,02,0
2,52,5
3,03,0
3,53,5
4,04,0
Vasodilatação dependente do endotélio melhora Vasodilatação dependente do endotélio melhora após início do tratamento com insulina basalapós início do tratamento com insulina basal
18 pacientes com diabetes tipo 2 não controlados por MET18 pacientes com diabetes tipo 2 não controlados por METidade ~58 anos, IMC ~29idade ~58 anos, IMC ~29
6 meses apenas MET ou MET + NPH ao deitar6 meses apenas MET ou MET + NPH ao deitarA1c 9% antes e 7,6% após insulinaA1c 9% antes e 7,6% após insulina
Fluxo sanguíneo máximo no antebraçoFluxo sanguíneo máximo no antebraçoapós 15 umol/min. acetilcolina intra-arterialapós 15 umol/min. acetilcolina intra-arterial
Yki-Jarvinen H et al., Asterioscl. Throm. Vasc. Biol. 2000; 20: 545-50Yki-Jarvinen H et al., Asterioscl. Throm. Vasc. Biol. 2000; 20: 545-50
NormalNormal 11,611,6Antes da insulina Antes da insulina 7,5 7,5Depois da insulinaDepois da insulina 10,810,8 +44% (P<0,05)+44% (P<0,05)
mL/dL/minmL/dL/min
Dandona et al, J. clin.Endrocrinol.Metab.,2001Dandona et al, J. clin.Endrocrinol.Metab.,2001
100100-21%-21%p,0,05p,0,05
-12%-12%p,0,05p,0,05
-42%-42%p,0,05p,0,05
MCP-1MCP-1 sICAM-1sICAM-1 PAI-1PAI-1
Marcadores plasmáticos da inflamação Marcadores plasmáticos da inflamação são suprimidos por infusão de insulina são suprimidos por infusão de insulina
10 obesos saudáveis, idade ~48, IMC ~4210 obesos saudáveis, idade ~48, IMC ~42insulina + glicose, infusão por 4 horasinsulina + glicose, infusão por 4 horas
% do basal% do basal
Terapia intensiva com insulina em pacientes Terapia intensiva com insulina em pacientes criticamente doentes - benefícios na morbidade e criticamente doentes - benefícios na morbidade e
mortalidademortalidade
van den Berghe G, et al. N Engl J Med. 2001;345:1359–1367.van den Berghe G, et al. N Engl J Med. 2001;345:1359–1367.
PorcentagemPorcentagemde Reduçãode Redução
-60-60
-50-50
-40-40
-30-30
-20-20
-10-10
00MortalidadeMortalidade SepseSepse DiáliseDiálise PolineuropatiaPolineuropatiaTransfusãoTransfusão
34%34%
46%46%
41%41%44%44%
50%50%
Contribuição da hiperglicemia de jejum para a glicemia global
Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881―5.
290 pacientes com DM2 tratados com dieta ou ADOsGJ normal definida como 110 mg/dl
100
0
50
Contr
ibu
ição r
ela
tiva (
%)
<7,3
7,3―8,4 8,5―9,2 9,3―10,2 >10,2 Quintis para a A1C (%)
70%
30%
mon
om
ono
com
bco
mb
A1c >9% = insulinoterapiaA1c >9% = insulinoterapia
Adaptado de Polonsky KS et al. Adaptado de Polonsky KS et al. N Engl J Med. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.1988;318:1231-1239.
Efeito do tratamento da hiperglicemia basal sobre a Efeito do tratamento da hiperglicemia basal sobre a glicemia de 24 horasglicemia de 24 horas
Diabético Diabético não tratadonão tratado(A1c ~9,2%)(A1c ~9,2%)
Diabético Diabético após o após o tratamentotratamentoA1c de 6,5-A1c de 6,5-7.5%7.5%
200200
100100
Hora do dia (h)Hora do dia (h)
400400
300300
00
66 661010 1414 1818 2222 22
NormalNormal
RefeiçãoRefeição RefeiçãoRefeição RefeiçãoRefeição
Glic
ose
plas
mát
ica
(m
g/dl
)G
licos
e pl
asm
átic
a (
mg/
dl)
Terapia com insulina é efetiva mas metade dos pacientes Terapia com insulina é efetiva mas metade dos pacientes necessitará tratamento prandialnecessitará tratamento prandial
Wysham C, ADA 2006Wysham C, ADA 2006
Introdução da Exenatida em diversas Introdução da Exenatida em diversas associaçõesassociações
A1c (%)A1c (%)
basalbasal
3 meses3 meses
peso (kg)peso (kg)
TZDTZD+ ins+ ins
SU+METSU+METbulabula
TZDTZD insins SU+MESU+MEbulabula
TZDTZD TZDTZD+ ins+ ins
insins
100100
110110
120120
55
66
77
88
Degraus no manejo do DMDegraus no manejo do DM
Adaptado de RiddLe M. Endo Metab Clin NA 1997;26:659―77.RiddLe M. Am J Med 2004;116:35―95.
Estratégias de tratamento para o DM2Tratamento baseado em metas
7
9
A1c
(%)
8
Diagnóstico
Modificação do estilo de vida
Anos
Monoterapia com AO: em geral SU ou MET
Combinações de AOs: SU + MET
Insulina basal /3ºADO
Insulinização plena
Potencial de redução da APotencial de redução da A1c 1c pelos pelos
antidiabéticos oraisantidiabéticos orais
CLASSE TERAPÊUTICA
AÇÃO SOBRE RESISTÊNCIA INSULÍNICA
AÇÃO SOBRE A SECREÇÃO DE
INSULINA
REDUÇÃO DO NÍVEL DE HbA1c
SULFONILURÉIAS
Tradicionais
Glimepirida
0/+
+ +
+ + + +
+ + +
1% a 2%
1% a 2%
GLINIDAS 0 + + 0,9% a 1,7%
METFORMINAS + + + 0 1% a 2%
GLITAZONAS + + + + 0 0,5% a 1,3%
INIBIDORES DA
-GLICOSIDASE0 0 0,5% a 1%
Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573 - Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38 - Neuschwander-Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573 - Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38 - Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41 / Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41 / Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176Diabetes Association; 1998:1-139 - Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176 / / Data from Bell & Hadden. Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537 - De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549 - Bailey & Turner. N Engl J Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537 - De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549 - Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;334:574-579 / Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; Med. 1996;334:574-579 / Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-19031998:1-139 - Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-1903
Bell and Ovalle. Diab.Obes.Metabol. 8:110,2006
Durabilidade (ou a falta de) de resposta da terapia tripla com agentes orais (TZD + SU +MET)
Apesar da nova terapia oral, mais de 50% Apesar da nova terapia oral, mais de 50% dos diabéticos apresentavam controle dos diabéticos apresentavam controle
inadequado da glicemiainadequado da glicemia
Adultos entre 20 e 74 anos com diabetes previamente diagnosticado que participaram da Adultos entre 20 e 74 anos com diabetes previamente diagnosticado que participaram da
entrevista e e exames do NHANES, 1999-2000 e 1999-2002entrevista e e exames do NHANES, 1999-2000 e 1999-2002
Saydah et al. JAMA,2004, Resnick et al., Diabetes Care 2006.Saydah et al. JAMA,2004, Resnick et al., Diabetes Care 2006.
20 -20 -
00
40 -40 -
60 -60 -
80 -80 -
100 -100 -
1999-20001999-2000 1999-20021999-2002
>8%>8%
7-8%7-8%
<7%<7%
A1cA1c
A1
c e
m %
A1
c e
m %
Objetivos da HbA1c na prática clínicaObjetivos da HbA1c na prática clínicaObjetivos da HbA1c na prática clínicaObjetivos da HbA1c na prática clínica
10.010.0
9.59.5
9.09.0
8.58.5
8.08.0
7.57.5
7.07.0
6.56.5
6.06.0
5.55.5
A1C - %A1C - %
-30% dos DM2 -30% dos DM2 em uso de em uso de insulina <8%insulina <8%
Limite superior de normalidade: 6%Limite superior de normalidade: 6%
AACE/ACE: recomenda HbA1c <6.5%AACE/ACE: recomenda HbA1c <6.5%
ADA: recomenda HbA1c <7%ADA: recomenda HbA1c <7%
ADA: ADA: Diabetes Care 2003; 26 (suppl 1): S33-S50Diabetes Care 2003; 26 (suppl 1): S33-S50ACE: Endocrine Practice 2002; 8 (suppl 1); 5-11ACE: Endocrine Practice 2002; 8 (suppl 1); 5-11NCQA: Health Plan Employer Data and Information Set (HEDIS), 2000NCQA: Health Plan Employer Data and Information Set (HEDIS), 2000NCQA: The State of Managed Care Quality, 2001NCQA: The State of Managed Care Quality, 2001
-20 to >40% tem A1C >9.5%-20 to >40% tem A1C >9.5%
-40 to >50% tem A1C >8%-40 to >50% tem A1C >8%
Opções terapêuticas para o tratamento do DM2
Intervenção A1C Vantagens Desvantagens
Dieta e exercícios 1 a 2% Baixo custo
Melhora de vários parâmetros
Pouca aderência após os 1ºs meses
Metformina 1,5% Neutralidade sobre o peso
Baixo custo
Efeitos GI,
acidose lática (rara)
Sulfoniluréias 1,5% Baixo custo Ganho peso, hipoglicemia
TZDs 0,5 a 1,4%
Melhora do perfil lipídico
Retenção de líquido, ganho de peso, alto custo
Intervenção A1C Vantagens Desvantagens
Glinidas 0,5 a 1,5% Curta duração de ação
Posologia 3x/dia, alto custo
Inibidor da -glicosidase
0,4 a 0,8% Neutralidade sobre o peso
Efeitos GI frequentes, posologia 3x/dia, alto custo
Pramlintide 0,5 a 1,0% Perda de peso Injetável, posologia 3x/dia, alto custo, pouca experiência
Opções terapêuticas para o tratamento do DM2
Intervenção A1C Vantagens Desvantagens
Exenatida 0,5 a 1,0% Perda de peso Injetável, efeitos GI frequentes, alto custo, pouca experiência
Inibidores da DPP-IV
0,5 a 0,9% Neutralidade sobre o peso
Alto custo, pouca experiência
Insulina Sem limite Sem limite de dose, melhora do perfil lipídico
Injetável, monitorização, ganho de peso, hipoglicemia
Opções terapêuticas para o tratamento do DM2
A Rubino et al. Oral # 324, ADA 2006A Rubino et al. Oral # 324, ADA 2006
Estudo populacional do tempo decorrido para o início da Estudo populacional do tempo decorrido para o início da insulinoterapia após falha à terapia oral em DM2 na Inglaterrainsulinoterapia após falha à terapia oral em DM2 na Inglaterra
pacientes com A1c > 8% ( com e sem complicações) - tempo médio para pacientes com A1c > 8% ( com e sem complicações) - tempo médio para
iniciar insulina 4,9 anosiniciar insulina 4,9 anos
após 1 ano de falha apenas 15% estão em insulinaapós 1 ano de falha apenas 15% estão em insulina
pacientes com A1c > 9% - tempo médio para iniciar insulina 4,2 anospacientes com A1c > 9% - tempo médio para iniciar insulina 4,2 anos
pacientes com A1c > 7% - tempo médio para iniciar insulina 6,3 anospacientes com A1c > 7% - tempo médio para iniciar insulina 6,3 anos
Escolha o tratamento baseado na A1c do paciente, no potencial de diminuição da A1c da droga e não permaneça no mesmo patamar por um tempo maior do
que o necessário se o resultado não for satisfatório
As novas terapias trarão ummelhor controle do diabetes?
Adapted from Camptell IW Br J Cardiol 2000: 1:625-31
DietOAD
Combination
OADCombination
titration OAD + insulin
Diabetes duration
9
8
7
6
HbA
1c (
%)
Hyperglycemia
Target HbA1c
OADmonotherapy
O grande desafio é a inércia clínicaO grande desafio é a inércia clínica
o problema não é número de
degraus na escada, é o
tempo que se permanece
parado em cada degrau
Utilizando adequadamente
as novas terapias com as
associações certas, temos
as ferramentas para
conseguir que a grande
maioria dos pacientes atinja
as metas do bom controle
inicie a insulinoterapia no momento oportuno !!inicie a insulinoterapia no momento oportuno !!
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