N U T . M Á R C I A M A G A L H Ã E S
Polimorfismos e Obesidade
http://sites.google.com/site/biotecnologia3bioq
DNA: a dupla hélice(Watson-Crick)
1. Base, 2-desoxirribose, fosfato(-)
http://sites.google.com/site/biotecnol
Organização do DNA -Nucleossomos
200 pares de bases. Histonas: lisinas e argininas +
Nas células eucarióticas, o DNA encontra-se organizado em uma estrutura primária denominada nucleossomo onde a dupla fita se enrola em torno de um núcleo protéico formado por um octâmero de histonas.
Organização do DNA -Cromatina
O nucleossomo é a unidade básica da cromatina que, em sua configuração nativa, é inacessível aos complexos de iniciação da transcrição.
http://www.genetica.esalq.usp.br
Alelos são as várias formas de apresentação de um gene
Selvagem- mais frequente
Mutações – menos frequentes
Expressão gênica O gene apresenta uma região regulatória e não codificadora( promotor) e
regiões codificadoras (éxons)e não codificadoras de proteínas( íntrons).
FT
Promotor Íntron Éxon Íntron Éxon S term.
FT RNA P
Éxon
Splicing
Transcrito maduro-RNA
MENSAGEIRO
Proteína
A G C T Íntron A A
U C G A U U Íntron
A1
Transcrição
A2
Mutação- evento que modifica sequencia do
DNA, em qualquer posição.
Variantes de sequência de DNA com frequência menor que 1% são chamados de Mutação.
Variações genéticas
Proteína
Sinônima ou silenciosa- Não alteram a sequência de aminoácidos.
Sentido incorreto- alteram aminoácidos.
Sem sentido ( UAA, UAG ou UGA)- códon de parada.
Mutações
ACA AAG AGA GGT
Tre Lis Arg Gli
ACA AAG AGC GGT
Tre Lis Arg Gli
ACA AAG AAA GGT
Tre Lis Lis Gli
ACA TAG AGA GGT
Tre X
O que é polimorfismo?
GM-Polimorfismos são variantes genéticas que estão presentes na população em uma frequência maior que 1%.
http://sites.google.com/site/biotecnologia3bioq
Conhecendo a Obesidade
A principal característica dessa doença é o aumento da adiposidade
corpórea, advinda de um balanço energético alterado, a um nível que a saúde
esteja comprometida (PHILIPPI, 2008).
O risco de obesidade quando nenhum dos pais é obeso é de 9%, enquanto,
quando um dos genitores é obeso, eleva-se a 50%, atingindo 80% quando
ambos são obesos(Van den Bree MB, 1999).
http://www.google.com.br/imgres?imgurl=http://visaoregional.com.br/
wp-content/uploads/2010/10
É tudo uma questão de saber qual a melhor dieta?
São várias questões e várias formas necessárias de prescrição.
É tudo uma questão de seguir a dieta?
O que temos para degustar agora?
Gene modulando a obesidade:
Função catecolaminérgica
Ingestão alimentar e metabolismo corporal
Distribuição da adiposidade e risco de comorbidades
Controle da saciedade
Fonte:http://www.google.com.br/search?newwindow=1&biw=1920&bih=955&tbm=isch&sa=1&q=receptor+beta+adrenergico+adi
pocitos&oq
Gene envolvido na modulação da função catecolaminérgica
Por que algumas pessoas têm mais dificuldade em reduzir o
%GC?
Gene do Receptor β2-
adrenérgico e UCPs
Lipólise e lipogênese no TAB
Lipoproteína AGL
Acetil-CoA
DAG
RE
TG
LIPÓLISE
AGL
AGL
CATECOLAMINAS
Rec beta-adrenérgico
AMPc
HSL
PER
PKA P
Lipogênese
GTP
Adenil ciclase
Genes envolvidos na modulação da função catecolaminérgica, e particularmente dos receptores b-adrenérgicos estimulam a lipólise.
As catecolaminas iniciam sua ação pela ocupação do adrenorreceptor na superfície da célula adiposa. Estes receptores são acoplados às proteínas GTP-dependentes (proteínas
Gs ou Gi), que estimulam ou inibem a adenil ciclase.
A adenil ciclase controla a concentração de adenosina 3',5' monofosfato cíclico (AMPc) que, por sua vez, controla a atividade da lipase hormônio sensível (LHS) e estimula a
lipólise.
Poder-se especular que alterações nos receptores adrenérgicos
poderiam diminuir a atividade simpática, e consequentemente
alterar a lipólise.
Gene das proteínas desacopladoras (UCPs)
Mecanismo de regulação da utilização da energia para gerar calor ou evitar
a saturação da cadeia respiratória.
Pertencem à família de proteínas carreadoras localizadas no interior
das membranas das mitocôndrias.
Associação entre polimorfismos da UCP e gasto energético, com maior
IMC, além de risco para obesidade e para o DMT2.
http://www.google.com.br/search?newwindow=1&biw=1920&bih=
Tecido Marrom-termogênese
Norepinefrina
AMPc
PKA P
Beta-3
UCP1 CREB-Response element-binding
P CREB
UCP1 Ptn
Desacopladora 1
Tecido Marrom-termogênese
UCP1 I
NADH
NAD
II
Q III C
FADH
FAD
IV
H2O
ADP+Pi
F1 FO
O2
ATP
H+ H+ H+
H+
H+
H+
UCP1-DESACOPLANDO O GRADIENTE DE PRÓTONS GERADOS PELA CADEIA TRANSPORTADORA DE ELÉTRONS DA SÍNTESE DE ATP , CONVERTENDO A
ENERGIA CONTIDA NO GRADIENTE ELETROQUÍMICO EM CALOR.
Polimorfismo UCP3 (-55C/T)
Amostragem:224 pacientes com sobrepeso e
obesidade portadores de SM e doença cardiovascular
(ensaio clínico randomizado)
Fenótipo: IMC, distribuição de gordura corporal,
glicose plasmática, insulina, ácidos graxos livres
Nutriente: Dieta hipocalórica- 300 kcal (12 semanas)
Os efeitos benéficos sobre a distribuição
de gordura corporal e controle glicêmico
foram maiores no grupo sem polimorfismo.
Gene envolvido na modulação da ingestão alimentar e metabolismo corporal
Fonte:http://www.google.com.br/search?newwindow=1&biw=1920&bih=955&tbm=isch&sa=1&q=receptor+beta+adrenergico+adi
pocitos&oq
A genética poderia explicar as preferências alimentares?
Por que algumas pessoas têm maior dificuldade para
emagrecer?
Gene FTO (Fat mass and Obesity Associated)
http://www.google.com.br/search?newwindow=1&biw=1920&bih=
O FTO está localizado no cromossomo 16q12.2, possui 9 exons e apresenta 2348 polimorfismos
(26- IMC).
O gene FTO é expresso no tecido adiposo, nas células pancreáticas e, principalmente no
hipotálamo.
Região importante no controle do apetite, ingestão alimentar e metabolismo corporal.
Polimorfismo no gene FTO poderia modular a saciedade.
Estudo com 3758 voluntários europeus.
O polimorfismo FTO T/A- substituição da base timina
por adenina no intron 1 do cromossomo 16, mostrou
forte associação com DM2, mas, após ajuste pelo
IMC, não foi mantida, sugerindo que deveria ser
mediada pela adiposidade corporal.
Homozigotos para o alelo A pesam 3 a 4 kg a mais e
têm 1,67 vezes mais chance de obesidade.
Papel desse polimorfismo sobre o
apetite, em especial estimulando a
ingestão energética total e o
consumo de gorduras, foi
confirmado em crianças.
Gene envolvido na distribuição da adiposidade e risco de comorbidades
A genética poderia auxiliar na detecção dos riscos de comorbidades?
Por que alguns pacientes obesos apresentam mais complicações clínicas?
Conhecendo esses polimorfismos de “risco” seria mais fácil a dietoterapia?
http://www.google.com.br/search?q=SACIEDADE&newwindow=1&source=lnms&tbm=isch&
Genes TNF α e IL-6
Fator de Necrose Tumoral Alfa
Proteína pro inflamatória indutora de RI cuja produção depende do número de adipócitos hipertrofiados e macrófagos que infiltram no tecido adiposo.
Induz a fosforilação do substrato 1 do receptor de insulina (IRS-1) em serina
Correlação positiva entre massa de tecido adiposo e expressão do gene TNFα- inflamação crônica subclínica obesidade.
http://www.google.com.br/search?n
ewwindow=1&biw=1920&bih=
O polimorfismo – 308G/A
mostrou associação com razão
cintura quadril de mulheres
coreanas, sugerindo risco de
obesidade e RI
O polimorfismo – 308G/A
mostrou associação com
maiores valores de HAS e
insulina de jejum em
adolescentes de ambos sexos.
OBESIDADE+ RI +HAS
Interleucina-6
Citocina com efeito pró inflamatório.
Tecido adiposo visceral produz 2-3 x mais que o subcutâneo.
Induz a produção hepática de PCR e interfere na sinalização insulínica- DM.
A presença de elevada concentração de IL-6 se relaciona à inflamação.
Polimorfismo no gene IL -6 poderia causar maior inflamação e alteração
do metabolismo de glicose e lipídeos.
Asp358Ala(T/G)
Amostragem:285 indivíduos japoneses( transversal)
Fenótipo: IMC e CAB
Em homens japoneses portadores do polimorfismo, foi observada a associação positiva entre
maior consumo de energia e obesidade abdominal em indivíduos portadores do alelo T .
Gene envolvidos no controle da saciedade
Por que algumas pessoas apresentam maior dificuldade de saciedade?
Algum polimorfismo poderia explicar a compulsão alimentar?
Algum polimorfismo poderia explicar por que a mesma dieta promove efeitos metabólicos diferentes?
http://www.google.com.br/search?q=SACIEDADE&newwindow=1&source=lnms&tbm=isch&
Genes do PPARγ2 e Leptina
Gene do Peroxissome proliferator-activated receptors (PPARγ2)
PPARS (RECEPTORES ATIVADOS por proliferadores de peroxissoma) são fatores de transcrição da família de receptores nucleares, caracterizados por sua função metabólica.
Responsável pela diferenciação de pré adipócitos em adipócitos , induzindo a expressão de genes que promovem a entrada de lipídeos nos adipócitos, sensibilidade à insulina e síntese de TG.
O polimorfismo mais frequente do PPAR-gama2 é a substituição de uma alanina por prolina na posição 12 (Pro12Ala) no ponto de mutação no éxon B da parte NH2 terminal do PPAR-gama2
http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-27302007000400005&script=sci_arttext
Polimorfismo Pro12 Ala
Amostragem:2141 indivíduos caucasianos
(caso-controle)
Fenótipo: IMC
Nutriente estudado: gordura
Maior risco de obesidade em homozigotos do alelo Pro.
Leptina
É um produto do gene ob com função principal de regulação do peso corporal.
Grego-leptos-magro
Produzida por adipócitos diferenciados-estômago, fígado, músculos esquelético e placenta.
Leptina
SNC HIPOTÁ LAMO
Suprime o consumo de
comida estimula o
gasto energético
Leptina x obesidade
O receptor de leptina faz parte da família dos receptores de
citocinas classe I encontrados em todos os locais do organismo.
obesidade Resistência a Leptina
Saturação do transporte pela
barreira hematencefálica
Anormalidades na ativação do receptor ou na transdução do
sinal
Amostragem: 67 pacientes obesos
(ensaio clínico randomizado)
Fenótipo: IMC , peso, CAB, PA e níveis de
leptina plasmática
Nutriente estudado:
Dieta com1520 kcal, 52% de carboidratos,
25% de lipídios e 23% de proteínas.
O programa de exercícios consistiu em
exercícios aeróbicos pelo menos três vezes
por semana (60 minutos cada).
Homizogotos do alelo Lys apresentaram
maior redução do IMC, peso, CAB, PA.
Investigação da influência de Lys656Asn
polimorfismo no gene do receptor de leptina em
resposta a leptina e a perda de peso .
Polimorfismos e obesidade
E então, o que fazer?
http://www.google.com.br/search?q=SACIEDADE&newwindow=1&source=lnms&tbm=isch&
Nutrigenética
Prescrição da dieta x Nutrigênomica
Nutrientes modulam expressão gênica
Do ponto de vista nutrigenômico, nutrientes e compostos bioativos podem ser entendidos como sinais da dieta que, ao serem detectados por sensores celulares, desencadearão alterações na expressão gênica- maior ou menor produção de determinada proteína.
Modulação nutricional direta
Promotor
FT
Éxon Íntron S term.
FT RNA P
Éxon Íntron S term.
FT FT
Promotor
RNA P
Prescrição da dieta x Nutrigênomica
Nutrientes modulam expressão gênica
Dieta influencia a saúde dependendo da estrutura genética do indivíduo
Intervenções dietéticas baseadas na necessidade e estado nutricional, assim como no genótipo, podem ser utilizadas – Nutrição personalizada.
Adiponectina
Secretada exclusivamente pelas células adiposas.
Propriedades sensibilizadoras da ação da insulina, antiinflamatórias e antiaterogênicas.
Os níveis estão reduzidos na obesidade e DM2 e podem aumentar com glitazonas e perda de peso.
http://www.google.com.br/search?newwindow=1&biw=1920&bih=
Hormônio com 244 aminoácidos secretado pelas células adiposas apresentando efeitos
sensibilizadores na ação da insulina.
Reduz ácidos graxos livres circulantes, aumenta a oxidação de gordura e captação de glicose em adipócitos e miócitos via ativação
da AMPK .
Propriedades antiinflamatórias e antiaterogênicas, atuando de forma ´protetora
contra Aterosclerose e DM2 .
Polimorfismo no gene da Adiponectina poderia apresentar maior
associação com RI, SM e obesidade.
O 45 T/G ( troca de uma
tirosina por uma guanina na
posição + 45 do éxon 2).
Associação com
adiposidade generalizada e
abdominal.
45TT e 276GT são significativamente mais
prevalente em DHGNA do que na população em
geral, associados com a gravidade da doença
hepática, com dificuldade da resposta
adiponectina pós-prandial, e com um perfil de
lipoproteína aterogênica .
SNPs 45TT e 276GT
Obesidade com DHGNA
Prescrição da dieta
Etapas para chegar a prescrição da dieta:
Avaliação nutricional através de anamnese alimentar, exames antropométricos, clínicos e laboratoriais.
Determina-se então o peso adequado e as necessidades calóricas para o indivíduo, bem como as quantidades absolutas e relativas dos macronutrientes.
Calcula-se então, o plano alimentar, através de tabelas de composição química dos alimentos, adequando-o ás necessidades requeridas.
Pesquisa – individualismo genético
Maiores chances de sucesso?
Prevenção!!!
TERAPIA NUTRICIONAL PARA O INDIVÍDUO OBESO OU PORTADOR DE SINDROME METABÓLICA
Plano de restrição energética moderada.
O valor energético da dieta será determinado individualmente,de acordo com o consumo energético habitual,estimado a partir do inquérito alimentar.
Aconselha-se reduzir, progressividade, de 500 kcal a 1.000 kcal por dia.
Neste plano, a energia da dieta prescrita não deve ser inferior a 1.200 kcal.
Assim, é possível promover um balanço energético negativo, associado a um estilo de vida ativo, visando ao emagrecimento a uma velocidade estimada de 0,45 a 0,90 kg/semana.
Não se recomenda dieta hiperprotéica, assim como uma restrição absoluta de carboidratos para o emagrecimento.
A dieta deve conter frutas e hortaliças, por serem boas fontes de fibras e uma das principais diretrizes da alimentação saudável.
2- Adaptações necessárias
O paciente apresentam maior risco de
desenvolver esteatose hepática e RI.
1- Protocolo
Cuidados específicos no portador
desse polimorfismo:
Avaliação de aceitação do plano
alimentar proposto?
Retorno mais breve?
Exames bioquímicos?
Trabalho multidisciplinar:
Hepatologista?
Prescrição associada?
100mg no café da manhã e
100m no almoço
2 meses
http://www.google.com.br/search?newwindow=1&biw=1920&bih=
E o melhor ficou pro final...
O QUE É QUE A BAIANA TEM?
Polimorfismo no Gene da LPL
http://www.google.com.br/search?newwindow=1&biw=1920&bih=
O gene da LPL está localizado no cromossomo 8p227.
É composto por 10 éxons, interrompidos por 9 íntrons, com aproximadamente 30 Kb, e codifica uma proteína de 475 aminoácidos (ALMEIDA et al., 2007).
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/LPL
Figura: Gene LPL
Lipoproteína lipase
Bahia x Obesidade
Associação com obesidade em nossa população
“Bomba relógio”- agravos e comorbidades(esteatose hepática, maior IMC e dislipidemia.
Necessidade de medidas preventivas
Educação Nutricional desde a infância
REFERÊNCIAS 1.Goldberg IG. Lipoprotein lipase and lipolysis: central roles in lipoprotein metabolism and atherogenesis. J Lipid
Res. 1996; 37: 693-707.
2. Assmann G, Betteridge DJ, Gotto AM Jr, Steiner J. Management of hypertriglyceridemic patients: treatment
classifications and goals. Am J Cardiol. 1991; 68: 30A-34A.
3. Murthy V, Julien P, Gagné C. Molecular pathobiology of the human lipoprotein lipase gene. Pharmacol Ther.
1996; 70: 101-35.
4. Wittrup HH, Tybajaerg-Hasen A, Nordestgaard BG. Lipoprotein lipase mutations, plasma lipids and lipoproteins,
and risk of ischemic heart disease a meta-analysis. Circulation. 1999; 99: 2901-7.
5. Stein Y, Stein O. Lipoprotein lipase and atherosclerosis. Atherosclerosis. 2003; 170: 1-9.
6. Henderson HE, Kastelien JJP, Zwinderman AH, Cagne E, Jukema JW, Reymer PWA, et al. Lipoprotein lipase
activity is decreased in a large cohort of patients with coronary artery disease and is associated with changes in
lipids and lipoproteins. J Lipid Res. 1999; 40: 735-43.
7. Sparkes RS, Zollmans S, Klisak I, Kirshgessner TG, Komaromy MC, Mohandas T, et al. Human genes involved in
lipolysis of plasma lipoproteins: mapping of loci for lipoprotein lipase to 8p22 and hepatic lipase to 15q21.
Genomics. 1987; 1: 138-44.
8. Deeb SS, Peng R. K, Tralcevic GT, Nakano T, Tucker H, Ishimura-Oka K. Structure and
polymorphic map of human lipoprotein lipase gene. Biochm Biophys Acta. 1990; 1049: 21-6.
10. Hokanson JE. Lipoprotein lipase gene variants and risk of coronary disease: a quantitative analysis of
population-base studies. Int J Clin Lab Res. 1997; 27: 24-34.
11. Hata A, Robertson M, Emi, M. Laloue JM. Direct detection and automated sequencing of individual alleles after
eletrophoretic strand separation: identification of a common nonsense mutation in exon 9 of the human
lipoprotein lipase gene. Nucleic Acids Res. 1990; 18: 5407-11.
12. Wittrup HH, Tybajaerg-Hasen A, Steffensen R, Deeb SS, Brunzel JD, Jensen G, et al. Mutations in the
lipoprotein lipase gene associated with Ischemic Heart Disease in men the Copenhagen City heart study.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999; 19: 1535-40.
REFERÊNCIAS 13. Groenemeijer BE, Hallman MD, Reymer PW, Cagne E, Kuivenhoven JA, Bruin T, et al. Genetic variant showing
a positive interaction with betablocking agents with a beneficial influence on lipoprotein lipase activity, HDL
cholesterol, and triglycerides levels in coronary artery disease patients. The Ser447Stop substitution in the
lipoprotein lipase gene. Regress Study group. Circulation. 1997; 95: 2628-35.
14. Jemaa R, Fumeron F, Poirier O, Lecerf L, Evans AL, Arveiler D, et al. Lipoprotein lipase gene polymorphisms:
association with myocardial infarction and lipoprotein levels, the ECTIM study. J Lipid Res. 1995: 36: 2141-6.
15. Stocks J, Thorn JA, Galton DJ. Lipoprotein lipase genotypes for a common termination codon mutation detected
by PCR-mediated site-directed mutagenesis and restriction digestion. J Lipid Res. 1992; 33: 853-76.
16. Peacock RE, Harmsten A, Nilsson-Ehle P, Humphries SE. Associations between lipoprotein lipase gene
polymorphism and plasma correlation of lipids, lipoproteins and lipase activities in young myocardial infarction
survivors and age-matched healthy individuals from Sweed. Atherosclerosis. 1992; 97: 171-85.
17. Miesenbock G, Holzl B, Foger B. Heterozygous lipoprotein lipase deficiency due to a missense mutation as the
cause of impaired triglycerides tolerance with multiple lipoprotein abnormalities. J Clin Invest. 1993; 91: 448-55.
18. Previato L, Guardamagna O, Dugi KA. A novel missense mutation in the C-terminal domain of lipoprotein lipase
(Glu410-val) leads to enzyme inactivation and familial chylomicronemia. J Lipid Res. 1994; 35: 1552-60.
19. Sing K, Balatyne C, Ferlic L, Brugada R, Cushman, I, Dunn JK, et al. Lipoprotein lipase gene mutations, plasma
lipid levels, progression/regression of coronary atherosclerosis, response to therapy, and future clinical events.
Atherosclerosis. 1999; 144: 435-42.
20. Knudsen P, Murtomak S, Antinen M, Ehnholm S, Lahdenpera S, Ehnholm C, et al. The Asn291Ser and
Ser447Stop mutations of the lipoprotein lipase gene and their significante for lipid metabolism in patients with
hypetrigluceridemia. Eur J Clin Invest. 1997: 27: 928-35.
21. Cagné SE, Larson MG, Pimstone S N, Schaefer E J, Kastelien JJ, Wilson PW. A common truncation variant of
lipoprotein lipase (S447XX) confers protection against coronary heart disease: the Framingham Offspring Study.
Clin Genet. 1999, 55: 450-4.
22. Kuivenhoven JÁ, Groenemeyer BE, Boer JMA, Reymer PWA, Berghuis R, Bruin T. S447X stop mutation in
lipoprotein lipase is associated with elevated HDL cholesterol levels in normolipidemic males. Arterioscler
Thromb Vasc Biol. 1997; 17: 595-9.
Top Related