Quimioterapia de Conversão no Câncer Colorretal: Qual a melhor estratégia?
Marcelo R. S. Cruz Oncologia Clínica
Hospital São José Beneficência Protuguesa de São Paulo
Declaração de Conflito de Interesses
• Invetigador Principal: Lilly, Roche
• Advisory Board: Eli Lilly, Amgen, Merck
Temas abordados
• O papel da Quimioterapia: – Tumores ressecáveis – Tumores irressecáveis
• Qual o melhor esquema de QT? • Qual o papel dos agentes biológicos?
• Metástases hepáticas ao diagnóstico: 20% -30% • Fígado como sítio único de metástases na
recorrência: 30% - 40%
Ohlsson B, et al. Acta Oncologica. 2003; 42: 816-826. Weiss L, et al. J Pathol. 1986;150: 195-203.
Metástases Hepáticas no CCR: A importância do tema
1 em cada 3 pacientes apresentam o fígado como único sítio de metástases
(10.000-15.000 pacientes /ano nos EUA)
Ressecável 20% - 25%
Metástases Hepáticas
Benefício em SV 30% - 40% em 5 anos
70-80% recorrência em 2 anos
Ressecável 10% -20%
«Downsizing »
Tamanho
Localização Número
Não-ressecável 75% - 80%
Metástases Hepáticas do CCR
Autor/ano N SV 5 anos (%)
SV Mediana (meses)
Hughes, KS ; 1986 607 33 NR (não relatada)
Scheele,J;1995 434 33 40
Nordlinger,B ;1996 1568 28 NR
Jamison,RL :1997 280 27 33
Fong,Y ;1999 1001 37 42
Iwatsuki,S;1999 305 32 NR
Choti,M;2002 133 58 NR
Abdalla,E ;2004 190 58 NR
Fernandez,FG;2004 100 58 NR
Wei,AC;2006 423 47 NR
Rees,M;2008 929 36 42.5
De Jong ,M;2009 1669 47 36
Morris,EJ ;2010 3116 44 NR
Ressecção de metástases hepáticas do CCR: Séries de Casos
• Conduta considerada padrão apesar da falta de estudos randomizados
• Motivo: taxas de cura de 25-40% relatadas em várias séries
Ressecção de metástases hepáticas do CCR
É preciso identificar aqueles pacientes com potencial de cura
Clinical Risk Score de Recorrência N+ no primário Intervalo livre de doença < 12 meses Tamanho do tumor (no fígado) > 5 cm Número de nódulos > 1 CEA > 200 ng/ml
O Papel do PET-CT na seleção dos pacientes
N= 100
Fernandez FG et al Ann Surg 2004, 240: 438.
PET-CT detecta cerca de 20% de doença extra-hepática não detectada pela TC
• Adjuvante: administrada após cirurgia R0 para erradicar micrometástases
• Neoadjuvante: dada antes de uma cirurgia R0 visando erradicar micrometástases (paciente com doença potencialmente ressecável)
• Conversão: paciente com doença irressecável que se tornará ressecável se ocorrer redução tumoral
Papel da Quimioterapia
Racional para Quimioterapia Adjuvante
• Quimioterapia aumenta a sobrevida em pacientes com EC III (FOLFOX)
• Quimioterapia aumenta a sobrevida em pacientes com EC IV e metástases não ressecadas
• O principal problema dos pacientes que são submetidos a ressecção de metástases hepáticas é a micrometástase
A quimioterapia é eficaz na eliminação das micrometástases
Quimioterapia Neoadjuvante: ASCO 2012
QT pré-op: 78,6% QT pós-op: 63,2% 6 ciclos: 43,9%
RR: 44%
Nordingler B et al J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3508)
• SLP (endpoint primário) • SG (FU 8 anos)
Em pacientes com metástases hepáticas ressecáveis: - QT neoadjuvante: benefício em SLP - Sem benefício em SG (estudo sem poder estatístico para tal avaliação)
Quimioterapia Neoadjuvante: ASCO 2012
• Irinotecano, Bevacizumabe, Cetuximabe não apresentaram benefício contra micrometástases em estadio III
• Não há dados que sugerem que micrometástases de
estadio IV ressecado sejam diferentes de estadio III
Papel da Quimioterapia “Adjuvante”
Porém, estes agentes são importantes na Terapia de Conversão
Ressecável 20% - 25%
Metástases Hepáticas
Benefício em SV 30% - 40% em 5 anos
15% em 10 anos
Ressecável 10% -20%
«Downsizing »
Tamanho
Localização Número
Não-ressecável 75% - 80%
Metástases Hepáticas do CCR
• 131 (de 441) pacientes c/ CCR e > 4 metas hepáticas submetidos a FOLFOX neoadjuvante
• SV de acordo com resposta ao tratamento
Adam R, et al. Ann Surg. 2004;240:1052-1061.
Resposta Estável Progressão P n (%) 58 (44) 39 (30) 34 (26) Recorrência hepática %
55 77 82
SV 1ano, % 95 92 63 SV 5 anos % 37 30 8 < .0001
Resposta das metas hepáticas à QT pré-operatória é importante
Adam R, et al. Ann Surg. 2004;240:1052-1061.
• Objetivo da QT: conversão para ressecabilidade
• Seleção do melhor esquema: – Taxa de resposta – Baixa toxicidade
Metástases hepáticas irressecáveis
Discussão multidisciplinar antes e depois da QT.
Eficácia dos esquemas de QT
Esquema, % Taxas de Resposta Taxa sde Ressecção
FOLFOX 40-50 25-35 FOLFIRI 40-50 25-30 FOLFOXIRI 50-60 30-50
Alberts SR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:9243-9249. Barone C, et al. Br J Cancer. 2007;97:1035-1039. De La Cámara R, et al. ASCO 2004. Abstract 3593. Falcone A, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1670-1676. Abad A, et al. ASCO 2005. Abstract 3618. Ho WM, et al. Med Oncol. 2005;22:303-312.
FOLFOXIRI x FOLFIRI: RCT FASE III N=244
FOLFIRI (n = 122)
FOLFOXIRI (n = 122)
P Value
RR, % 34 60 < .0001 CR + PR + DE, % 68 81
R0 % 6 15 .033 R0 (fígado) % 12 36 .017 SLP (meses) 6.9 9.8 .0006 SG (meses) 16.7 22.6 .032
Falcone A, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1670-1676.
Qual regime deve ser utilizado?
• FOLFOX ~ FOLFIRI – FOLFOX: Mais dados clínicos, perfil de toxicidade
• FOLFOXIRI é superior a FOLFIRI (RCT III)
– Atenção à toxicidade • Tempo de tratamento pré-operatório: 3-4 meses
– Até ressecabilidade – Minimizar hepatotoxicidade
VEGF VEGF bFGF
TGFβ-1 VEGF bFGF
TGFβ-1 PIGF
VEGF bFGF
TGFβ-1 PIGF
PD-ECGF
VEGF bFGF
TGFβ-1 PIGF
PD-ECGF Pleiotrophin
Bevacizumabe
OS
(Mos
) NO16966[2] AVF2107g[1]
† *
TREE-2[4] BICC-C[3]
*P < .001; †P = .0769
15.6
20.3 19.9 21.3 23.1
28.0
17.6 19.2 20.7
26.0 27.0
0
5
10
15
20
25
30
Bevacizumabe na primeira linha do CCRm: Sobrevida Global
1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350:2335. 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2013-2019. 3. Fuchs C, et al. ASCO 2007. Abstract 4027. 4. Hochster, et al. ASCO 2006. Abstract 3510.
First BEAT e N016966: Pacientes submetidos a ressecção de metas hepáticas
Okines A, et al. Br J Cancer. 2009;101:1033-1038.
N= 1914 (704 com metas hepáticas exclusivas)
Cruz MR, Lopes GL Curr Colorectal Cancer Rep 2013
N=
Beva+QT Placebo+QT
RR 47% 49%
PFS (m) 9,4 meses 8 meses p=.0023
OS (m) 21.3 meses 19.9 meses pNS
N=1400
Bevacizumabe não apresentou impacto nas taxas de resposta
Cetuximabe IV 400 mg/m2 on Day 1,
250 mg/m2 wkly + irinotecan 180 mg/m2 + 5-FU 400 mg/m2 bolus+
2400 mg/m2 as 46-hr CI + FA q2w
Cetuximabe + FOLFIRI
Irinotecan 180 mg/m2 + 5-FU 400 mg/m2 bolus +
2400 mg/m2 as 46-hr CI + FA q2w
FOLFIRI
R EGFR-expressing
mCRC
Van Cutsem E, et al. N Engl J Med. 2009;360:1408-1417.
Crystal Trial: Desenho do Estudo
Objetivo Primário • SLP Objetivos Secundários • SG • Resposta • Segurança
0.5
1.0
0.4 0.3 0.2 0.1
0
0.6 0.7 0.8 0.9
8 0 2 4 6 10 16 Prop
ortio
n Al
ive
With
out P
rogr
essio
n
Mos
KRAS WT
KRAS mutant
12 14
SG: redução de 20% no risco de morte KRAS WT vs mutado
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29:2011-2019.
HR: 0.63 (P = .007)
PFS
Crystal Trial: FOLFIRI + Cetuximabe KRAS e Sobrevida Global
Sobrevida Mediana meses
KRAS WT (n = 172)
KRAS Mutado (n = 105) HR P
SLP 9.9 8.4 0.70 .0012
SG 23.5 20.0 0.80 .0093
K-RAS wt FOLFIRI Cetuximabe +FOLFIRI
K-RAS analysis (%) 1063 (89%) mPFS (months) 8.4 9.9 HR 0.70 p value 0.0012 OS (months) 20.0 23.5 HR 0.796 p value 0.0094 ORR (%) 39.7 57.3 p value <0.0001
Van Cutsem et al. ECCO-ESMO 2009; Abstract 6077
Crystal Trial: Sumário de Eficácia em KRAS WT
1. Racional robusto
2. Resposta, SLP, SG todos positivos – Taxa de resposta consistente (57%)
– SLP HR=0.69
– SG do grupo controle foi alta (cross over)
– SG do grupo CETUXIMABE longa apesar do crossover
– SG mediana entre as mais longas já reportadas (23,5 meses)
3. Sem impacto negativo na QOL
Por que os dados do Crystal Trial são importantes?
40
57
77
0
10
20
30
40
50
60
70
80
FOLFIRI ERBITUX + FOLFIRI
KRAS wild-type R
espo
nse
rate
(%)
Metas limitadas ao fígado
17%
37%
ERBITUX + FOLFIRI Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2010(Abstract No. 281);
*Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii4 [update to 710]
p<0.0001 *
Crystal Trial: FOLFIRI + Cetuximabe Taxas de Resposta
ColorEctal Liver Metastasis study - CELIM
Randomização
Objetivo Primário: Resposta
Pacientes com meta hepática irressecável/ ≥5 lesões sem metástases extrahepáticas
FOLFOX6 + Cetuximabe FOLFIRI + Cetuximabe
8 ciclos (~4 meses)
Folprecht et al. ASCO GI Symposium 2009; Abstract 296
N=204 Tumor primário ressecado Braço A: Cetuximabe + QT - FOLFORI - mFOLFOX
Braço B: QT
RCT Cetuximabe + - QT
Take-Home Message
Qual regime deve ser utilizado? • FOLFOX ~ FOLFIRI
– FOLFOX: Mais dados clínicos, perfil de toxicidade • FOLFOXIRI é superior a FOLFIRI (RCT III)
• FOLFIRI/FOLFOX + cetuximabe/ Pan(SELEÇÃO DE ACORDO COM KRAS) • FOLFIRI/FOLFOX + - bevacizumabe (QUEM REALMENTE SE BENEFICIA?)
• Tempo de tratamento pré-operatório: 3-4 meses
– Até ressecabilidade – Minimizar hepatotoxicidade
Doublet + - bevacizumabe
OU Triplet
QT+ Cetuximabe
Panitumumabe
Doublet + - bevacizumabe
OU Triplet
METÁSTASE HEPÁTICA COM CHANCE DE CURA?
SIM NÃO
Status do K-RAS QT + - Biológico
Não disponível Wild-type Mutado
Outra combinação
Outra combinação
Outra combinação
Outra
combinação
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