REGIME TRANSFUSIONAL E IMPACTO DA
TERAPIA QUELANTE DE FERRO NA
TALASSEMIA MAJOR
Monica Veríssimo
OBJETIVOS DO TERAPIA TRANSFUSIONAL
Crescimento normal e atividade física
Hipoxemia crônica
Hiperplasia medular compensatória
hipervolemia
alterações ósseas
eritropoese extramedular
Esplenomegalia e hiperesplenismo
Absorção do ferro intestinal
Melhora da
função cardíaca
PONTOS A SEREM DISCUTIDOS NA TERAPIA
TRANSFUSIONAL EM TALASSEMIA
Quando iniciar transfusão e quem deve receber ?
Como processar o sangue para que a transfusão seja
efetiva e segura ?
Qual o nível de Hemoglobina ideal pra a transfusão ser
eficiente ?
Quais são as mais graves reações relacionadas a
transfusão?
Pode a necessidade transfusional afetar o sucesso da
quelação?
Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009
QUANDO INICIAR E QUEM TRANSFUNDIR?
Diagnóstico laboratorial confirmado de Talassemia major;
Critérios Laboratoriais:
Hb <7,0 g/dl em duas ocasiões diferentes(intervalo maior que 2 semanas). Excluir todas as outras causas que podem ter contribuído para queda ;
Critérios Clínicos e Laboratoriais, a saber:
Hb >7,0 g/dl com mudanças faciais, crescimento comprometido , fraturas ou hematopoiese extramedular
Nas formas graves a transfusão regular iniciará nos primeiros dois anos de vida. Nas formas mais leve é possível começar mais tarde, dependendo da queda de Hb ou complicações
Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009
Porter JB. Hemoglobin 2009
PROCESSAMENTO DO SANGUE
1. Estocagem do sangue:
A hemoglobina é uma proteína que transporta
oxigênio.Durante a estocagem do sangue ocorre a perda
progressiva de 2,3 DPG,o que promove o encurtamento da
vida média das hemácias e como conseqüência maior
necessidade transfusional.
Recomendação:
Concentrado de hemácias estocado em soluções aditivas
- usar até 14 dias da coleta.
Concentrado de hemácias estocado em CPDA- usar tão
fresco quanto possível.
Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009
PROCESSAMENTO DO SANGUE
2. Leucodepleção:
Deve-se reduzir os leucócitos para 5x106 por unidade.
Limite crítico para evitar ou minimizar reações adversos atribuídas a leucócitos.
Prevenir sensibilização para HLA em pacientes que poderão se candidatar ao TMO
Morell A, ZLB Central Laboratory Swiss Red Cross, Bern Switzerland, 2000.Pathogen
inactivation of labile blood products
Reações Adversas Agentes causadores
Reação febril não hemolítica Citocinas liberadas por GB;Ac Hla em
pacientes
Aloimunização de receptores HLA Antígenos HLA em GB doadores.
Infecções transmitidas por infecção Agentes infecciosos transmitidos por
celulas
Doença enxerto x hospedeiro Linfócitos T do doador
PROCESSAMENTO DO SANGUE
MÉTODOS DE LEUCODEPLEÇÃO
1. Filtros pré estocagem -de
escolha
Sangue total coletado com
dispositivo que tem um
filtro na linha .
Procedimento ocorre até 8
horas da coleta.
Retardar por pouco tempo
permite que leucócitos
fagocitem bactérias que
possam estar na bolsa;
2. Filtração laboratorial ( de
bancada)
Concentrado de hemácias são
preparados a partir de sangue total
e então filtrados no banco de
sangue.
Pode ocorrer aumento de reações
transfusionais devido a liberação
de citocinas oriundas de leucócitos
durante estocagem;
Porter J B. Hemoglobin 2009
Guidelines for the Clinical Management of
Thalassemia. 2009
NÍVEL DE HEMOGLOBINA ÓTIMO X FREQÜÊNCIA
O intervalo transfusional recomendado hoje varia de 2 a 5
semanas com o objetivo de manter Hb pré transfusional de 9-
10,5g/dl;
Este regime transfusional permite atividade física normal
,promove crescimento adequado,inibe a atividade
eritropoiética da medula e minimiza o acúmulo de ferro
transfusional. (Cazzola 1996,1997)
Se doença cardíaca ou outras condições como não supressão
da eritropoese ineficaz (massa extramedular
esplenomegalia,etc) deve-se manter Hb pré de 10-11g/dl
A Hb média alvo deve ser de 12g/dl com Hb pós
transfusional de 14-15g/dl
Galanello R and Origa R. Beta –Thalassaemia. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010 5:11;
VOLUME A SER TRANSFUNDIDO
Hematócrito das hemácias de doadores
Au
men
to a
lvo em
niv
el de
Hem
oglo
bin
a
50 % 60% 70% 80%
1 g/dl 4,2 ml/kg 3,5ml/kg
2,8ml/kg
2,6ml/kg
2g/dl 8,4ml/kg
7,0ml/kg
5,6ml/kg
5,2ml/kg
3g/dl
12,6ml/kg
10,5ml/kg
8,4ml/kg
7,8ml/kg
4g/dl
16,8ml/kg
14ml/kg
11,2ml/kg
10,4ml/kg
Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia. 2009
NECESSIDADE TRANSFUSIONAL ANUAL (ML/KG)
Quantidade média anual de volume sanguíneo recebida pelo paciente;
Cálculo : Número de transfusões x vol.recebido Peso corporal
Saber a necessidade transfusional anual de cada paciente é fundamental para identificar mudanças que podem corresponder a hiperesplenismo ou presença de hemólise secundária a anticorpos ;
Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009
Galanello R and Origa R. Beta –Thalassaemia. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010 5:11;
TRANSFUSÃO E O BAÇO
A necessidade transfusional em pacientes não
esplenectomizados são mais altas que pacientes
esplenectomizados( em média 30 %);
Atualmente,com modernos regimes de quelação não se
justifica realizar esplenectomia a menos que as taxas
transfusionais chegam a variações não manejáveis,num
contexto de baço aumentado.
Em geral a hipertransfusão pode diminuir o tamanho do
baço e diminuir a necessidade transfusional
Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009
COMPLICAÇÕES TRANSFUSIONAIS:
ALOIMUNIZAÇÃO
O desenvolvimento de um ou mais Ac. eritrocitários (aloimunização) é uma complicação comum da terapia crônica transfusional ( 3 - 28%);
A prevalência da aloimunização aumenta com retardo do início da transfusão. Quando menor de 1 ano é ao redor de 7,7%. Se maior de 1 ano é ao redor de 27,9% (1);
Prevenir esta complicação é possível através do monitoramento dos pacientes com testes que possam detectar os novos Ac.
Ao diagnóstico deve-se realizar tipagem completa e Fenotipagem ABO ,Rh (D),C , E, Kell e demais antígenos imunogênicos.
1-Michali-Merianou,1987
ALOIMUNIZAÇÃO
Programa de hipertransfusão : Transfusão de Hemácias
Fenotipadas para ABO, Rh(D),C,E ,Kell – mínimo;
Antes de cada transfusão realizar testes de compatibilidade
completa e pesquisa de anticorpos eritrocitários;
Se novos Ac aparecerem - identificação mandatória para
evitar reações hemolíticas futuras;
Relato completo de tipagem eritrocitária , fenótipo, Ac e
reações transfusionais devem ser mantidos para cada
paciente;
Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009
Spanos T . Vox sanguinis .1990
TRANSMISSÃO DE AGENTES INFECCIOSOS
Infecções a partir de vírus,bactérias e parasitas são
grande risco para transfusão de sangue;
Novos agentes continuam a emergir como Doença de
Creutzfeldt-Jakob e virus West Nyle.
Avanços tecnológicos que estão disponíveis e estratégias
específicas para seleção de doadores e triagem de
produtos podem influenciar a prevalência de agentes
infecciosos na população de doadores;
Futuras estratégias envolvem pré tratamento de
hemácias para eliminar agentes conhecidos ou
desconhecidos
IMPACTO DA TRANSFUSÃO NO BALANÇO DE FERRO
O peso do paciente, a quantidade de sangue transfundido, o volume das bolsas , o hematócrito são informações-chave que devem originar um relato para o calculo da taxa de acúmulo de ferro e consequente/e calcular a dose apropriada do quelante de ferro.
Carga de ferro transfusional anual :
Necessidade transfusional anual x média Ht x 1,08mg Fe por ml de hemácias puras.
Carga transfusional de ferro diária é dividir valor acima por 365 dias
Sabe-se que a média da carga de ferro transfusional em pacientes com talassemia é 0,40mg/kg/d. (1)
1-Cohen AR, Glimm E and Porter JB.2008
CONCLUSÃO
O regime transfusional adequado e individualizado deve ser
preconizado para cada paciente de forma a inibir a eritropoese
ineficaz, corrigir a anemia e reduzir a absorção de ferro
intestinal;
Hemoglobina pré variando de 9,0 – 10g/dl e pos no máximo
de 14-15g/dl;
Concentrado de hemácias fenotipado e deleucotizado ;
Reações transfusionais devem ser detectadas precocemente e
podem, ser prevenidas ;
Verificar o rendimento transfusional pois se reduzido pensar
em hemólise por Ac ou hiperesplenismo;
A sobrecarga de ferro é dependente da necessidade
transfusional ;
SOBRECARGA DE FERRO E COMPROMETIMENTO ORGÂNICO
100%
30%
Normal: sem produção de NTBI
Sobrecarga de ferro
Subsequente formação de NTBI/LPI no plasma
Saturação de transferrina • Transfusões de sangue frequentes,
ou • Eritropoese ineficaz levando a um
aumento da absorção do ferro
Fe
Fe Fe
Fe Fe
Fe Fe
Toxicidade do ferro nos órgãos
Hipófise
Paratireoide Tireoide
Coração
Fígado
Pâncreas
Gonadas
Tra
nsf
erri
n s
atu
rati
on
%
FERRITINA SÉRICA E RISCO DE SOBRECARGA DE
FERRO
Serum ferritin < 2,500 μg/L
on > 2/3 of occasions
Su
rviv
al
pro
ba
bil
ity
0 5 10 15
0
0.25
0.50
0.75
1.00
Serum ferritin > 2,500 μg/L
on > 1/3 of occasions
Years of follow-up
Maintenance of lower serum ferritin levels
is a positive indicator of survival
at UCLH (unpublished data)
Mudanças na ferritina
refletem mudanças no LIC ;
Avaliação seqüencial da
ferritina fornece um bom
índex de quelação 1.
Manutenção de ferritina
<2500ug/l significantemente
correlaciona-se com
sobrevida livre de doença
cardíaca 2-5.
1. Olivieri NF, et al. N Engl J Med. 1994;331:574-8.
2. Gabutti V, Piga A. Acta Haematol. 1996;95:26-36.
3. Telfer PT, et al. Br J Haematol. 2000;110:971-7.
4. Davis BA, et al. Blood. 2004;104:263-9.
5. Borgna-Pignatti C, et al. Haematologica. 2004;89:1187-93
Variável Normal Sobrecarga de Ferro
Leve Moderada Grave
Ferritina (ng/mL)
< 300 ≥ 300 a
< 1000
≥ 1000 a
< 2500 ≥ 2500
CHF (mg Fe/g ps)
< 3 3 a 7 >7 a <15 ≥ 15
T2* (ms)
≥ 20 ≥ 14 a
< 20
≥ 8 a
< 14 < 8
Fibrose, Cirrose Hepática,
Diabetis Mellitus,
Miocardiopatia, etc
Doença Cardíaca
e Morte Precoce CHF=concentração hepática de ferro
Olivieri & Brittenham, 1997 Blood. 89; 739-761.
QUELAÇÃO DE FERRO:
Desferoxamina (Desferal)
Deferiprone (Ferriprox)
Deferasirox (Exjade)
biodisponibilidade oral ruim e vida
média plasmática encurtada
Administração
inconveniente
Adesão inadequada
levando ao aumento
de mortalidade1
Reações locais com
dor
Equipamento não
disponível em muitos
países
LIMITAÇÕES DA TERAPIA COM DFO
Infusão SC lenta 3–7 x por
semana
1Gabutti V, Piga A. Acta Haematol. 1996;95:26-36.
T2* MRI: AVALIAÇÃO DE SOBRECARGA DE FERRO
CARDÍACO
Anderson LJ et al. Eur Heart J 2001;22:2171–2179, Oxford University Press, with permission
Fra
ção
de e
jeção
ven
tric
ula
r esq
uerd
a (
%)
0
50
70
40
30
20
10
60
80
90
0 20 40 60 90 80 100 10 30 50 70
T2* cardíaco (ms)
T2* cardíaco : 37 ms em um coração normal
T2* cardíaco : 4 ms em um coração com sobrecarga grave de ferro
(R=0·61, P<0·0001)
NÃO HÁ CORRELAÇÃO ENTRE FERRITINA E
T2*CARDÍACO EM PACIENTES PORTADORES DE
TALASSEMIA MAJOR
Tanner M, Galanello R, Dessi C et al 2006
RELAÇÃO ENTRE T2* CARDÍACO E
DESENVOLVIMENTO DE FALÊNCIA CARDÍACA
Kirk P, et al. J Cardiovasc Magn Reson. 2009;11( Suppl 1):o2.
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Pro
po
rção
de p
acie
nte
s
desen
vo
lven
do
in
su
ficie
ncia
card
íaca (
%)
Tempo de seguimento (dias)
< 6 ms
6–8 ms
8–10 ms
> 10 ms
ESTUDO PROSPECTIVO DFO X DFP
Pennell DJ Berdoukas V et al Blood on line dez.2005
12
13
14
15
16
17
18
Baseline 6 months 12 months
Myo
card
ial
T2* (
ms)
Cardiac Iron
p= 0.77 p=
0.040
p=
0.023 65
67
69
71
73
75
Baseline 6 months 12 months
LV
Eje
ctio
n F
ra
ctio
n (
%)
Cardiac Function
p= 0.34 p=
0.074
p= 0.0034
DFP
DFO
DFP
DFO
DEFERIPRONE : EFEITOS ADVERSOS
Sintomas gastrointestinais;
Artropatias;
Elevação transitória das enzimas hepáticas ;
Def. de zinco ;
Fibrose hepática ;
Neutropenia e Agranulocitose
(0,5 a 3,8%) ;
DEFERASIROX EM Β-THALASSEMIA INDUZ
MUDANÇAS NA SOBRECARGA DE FERRO QUE SÃO
DOSE DEPENDENTE :
Study 107
Deferasirox 5 10 20 30
Doses (mg/kg/day)
Deferasirox 5 10 20 30
Doses (mg/kg/day)
Deferasirox (n=296) Deferasirox (n=268)
DFO <25 25–35 35–50 ≥50 DFO <25 25–35 35–50 ≥50
DFO (n=290) DFO (n=273)
-20
-15
-10
-5
0
5
10
Me
an ±
SD
ch
ange
in L
IC (
mg
Fe/g
dw
)
-3000
-2500
-2000
-1500
-1000
-500
0
500
1000
1500
2000
2500
Me
an ±
SD
ch
ange
in s
eru
m f
err
itin
(μ
g/L)
LIC Serum ferritin
Porter JB, et al. Blood. 2008;112:[abstract 5423].
EXPERIÊNCIA COM FERRITINA SÉRICA
< 1,000 ΜG/L
174 pacientes adultos e pediatricos (dos 474 no total) foram quelados
para ferritina sérica < 1,000 μg/L
% de pacientes que atingem ferritina sérica < 1,000 µg/L
Ano 1
Ano 2
Ano 3
Ano 4
Ano 5
A incidência de eventos adversos relacionados a droga não parecem aumentar
durante o período após ferritina sérica diminuir para <1000ug/L
Anos
PERFIL DE EVENTOS ADVERSOS POR TODO TEMPO DE USO DE
DFX EM PACIENTES COM TALASSEMIA MAJOR
Cappellini MD, et al. Blood. 2011;118:884-93.
Pacie
nte
s (
%)
Eventos adversos
10
8
6
4
2
0
9
7
5
3
1
Aumento de
Creatinina
sérica
Dor
abdominal
Nausea Vomitos Eritema Diarrea
Ano 1 (n = 296)
Ano 2 (n = 282)
Ano 3 (n = 234)
Ano 4 (n = 213)
Ano 5 (n = 196)
SEGUIMENTO DE 5 ANOS DE USO DE DFX MUDANÇAS NA
FERRITINA SÉRICA
(n) (422) (433) (375) (343) (286) (253) (244) (220) (154) Cappellini MD, et al. Blood. 2008;112:[abstract 5411]. Estudos 105–108: dados de 4.5 anos
3,000
2,500
2,000
1,500
1,000
500
0
Tempo (meses)
Fer
riti
na S
éric
a M
edia
na
(μ
g/L
) D
ose M
edia
de d
eferasiro
x (m
g/k
g/d
ia)
30
25
20
15
10
5
0
Dose de DFX
Ferritina Sérica
Basal 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54
Dose média diaria atual de DFX:
22.1 ± 6.4 mg/kg/dia (variando de 6–37)
N = 472 basal
Estudo principal
(DFO)
Extensão(deferasirox)
Pacientes, n
< 10 ms 24 24 24 24
10–< 20 ms 47 47 47 44
Todos 71 71 71 68
Redução de ferro cardíaco com DFX: Melhora
continuada em T2* cardíaco
Pennell D, et al. Haematologica. 2012 Jan 22. [Epub ahead of print]. CI = intervalo d e confiança; .
†p = 0.0012 versus basal; ‡p < 0.001 versus basal
Linha pontilhada indica T2*cardíaco normal ≥ 20 ms
10.5‡
7.7 8.6† 9.4‡
15.0
17.7‡
20.3‡
22.3‡
Basal 12 24 36
Tempo ( meses)
Méd
ia g
eom
étri
ca T
2*
± 9
5%
CI
(ms)
> 5–< 10 ms 10–< 20 ms Todos os pacientes
0
5
10
20
30
15
25
17.1‡
15.6‡
13.9‡
12.0
CONCLUSÃO
A sobrecarga de ferro secundária à transfusão de sangue
promove injuria tecidual em vários órgãos como coração
,pâncreas, fígado, gônadas, rins;
O regime de quelação de ferro visa prevenir estas injurias que
apresentam liberação de radicais livres e deve ser iniciado
precocemente;
A terapia quelante deve ser individualizada e temos tres
quelantes disponíveis no Brasil. Cada um deles tem sua
indicação baseada nos vários parâmetros disponíveis para o
monitoramento da sobrecarga de ferro;
Monitorar os efeitos adversos destes quelantes é mandatório;
BIBLIOGRAFIA 1-Cappellini MD, Cohen A, Eleftheriou A, et al.Guidelines for the Clinical
Management of Thalassemia.Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International
Federation; 2009;
2-Kirk P, Roughton M, Porter JB, et al. Cardiac T2*
magnetic resonance for prediction of cardiac complications in thalassemia major.
Circulation.2009;120(20):1961-1968
3-Galanello R and Origa R. Beta –Thalassaemia. Orphanet Journal of Rare Diseases
2010 5:11;
4-Rachmilewitz EA, Giardina PJ. How I treat thalassemia.
Blood. 2011;118(13):3479-3488.
5-Hoffbrand VA,Taher A, Cappellini MD, How I treat Iron overload. Blood
2012;120:3657-3669.
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