Tratamento sistêmico do câncer de mama com mutações BRCA
Graziela Zibetti Dal Molin
Conflitos de interesse
De acordo com a política regulatória brasileira 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a RDC 96/2008 da ANVISA, eu declaro:
•Palestras e atividades educacionais e Treinamentos: Roche, AstraZeneca, MSD.•Advisory Board: AstraZeneca, MSD.
Objetivos
• Epidemiologia de câncer de mama com mutação BRCA
• Mecanismo de ação dos inibidores de PARP
• Estudo OlympiAD
• Manejo do uso de olaparibe
Câncer de mama hereditário
5
Esporádico90%
Hereditário10%
BRCA1BRCA2
?
Adaptado Fergus Couch; Bootcamp City of Hope 2012
Hereditário 10%
Esporádico 90%
BRCA129%
BRCA221%TP53
11%
MUTYH heterozygous10%
ATM8%
CHEK26%
PALB24%
BRIP12%
RAD51C2%
Outros7%
TOTAL CÂNCER DE MAMA (19%)N=1554
Mutação brasileira TP53 p.Arg337His (R337H)
• 71% de todas as mutações do TP53
• relacionada a 1,5% de todos os casos de câncer de mama
• concentrou-se nas regiões Sul, Sudeste e Centro-Oeste do Brasil.
Detecção de mutações hereditárias em pacientes brasileiros com
câncer de mama utilizando teste de painel multigênico
Guindalini RS et al, J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e13610)
Mutações BRCA1/2: germinativas vs somáticas
7
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21894Filipski KK, et al. Front Genet 2014;5:73
MUTAÇÕES DA LINHA GERMINAL MUTAÇÕES SOMÁTICAS
Mutação dalinha
germinativa
Gametas
Parentais
Mutação
SomáticaEmbrionária
Trecho da área afetadaOrganismo
Todo o organismo carrega a mutação
Metade dos gametas carrega a mutação
Gametas da Prole
Nenhum dos gametas carrega a
mutação
Prevalência de gBRCAm no Câncer de mama
Estima-se que cerca de 7% dos cânceres de mama estejam associados à gBRCAm e outros 3%
possuem sBRCAm.1
No entanto, as mutações fundadoras em determinadas localizações geográficas distorcem esses
dados.
8
TNBC=câncer de mama triplo negativo, HER=fator de crescimento epidérmico humano, mBC=câncer de mama metastático1. Winter et al. Ann Oncol. 2016 Aug; 27(8): 1532–1538; 2. Atchley DP et al. J Clin Oncol 2008; 26:4282-4288; 3.Mavaddat N et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2012;21:134-147; 4. Couch FJ et al J Clin Oncol 33:304-311; 3
Risco cumulativo estimado de câncer de mama em
portadoras de BRCA1/2
Kuchenbaecker KB et al. JAMA. 2017;317(23):2402-2416.
72% (65-79)
69% (61-77)
Risco cumulativo de câncerde mama na população geral~ 12%
BRCA1m está fortemente associada ao TNBC e BRCA2m com
câncer de mama HR+/HER2-
11
1. Robertson L et al British Journal of Cancer (2012) 106, 1234 – 1238; 2. Atchley DP et al. J Clin Oncol 2008; 26:4282-4288; 3. Couch FJ et al J Clin Oncol 33:304-311; 4. Mavaddat N et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21:134-147; 5. Larsen MJ et al PLoS One. 2013 May 21;8(5):e64268
60-80%
de tumores em mulheres portadoras de
uma mutação BRCA1 têm um fenótipo
triplo negativo3
>75%
de cânceres de mama entre mulheres
com mutações BRCA2 podem ser
classificadas como luminal A
ou luminal B2,5
A maioria dos cânceres de mama em
indivíduos portadores de uma mutação da
linhagem germinativa BRCA2 são
HR+/HER2-2,4
O câncer de mama triplo negativo é o
subtipo predominante em indivíduos com
uma mutação germinativa BRCA11
Lancet Oncol 2018;19:169-80, January 11, 2018
n=2733, gBRCA1m = 201, gBRCA2m 137
Follow-up mediano 8,2 anos
SG 10 anos: 73,4% vs 70,1%
HR 0,96 (IC 95% 0,76-1,22)
SG 2 anos: 95%% (mut) vs 91%
HR 0,59 (IC 95% 0,35-0,99), p=0,047
SG 10 anos: 72% vs 69%
HR 2,12 (IC 95% 0,82-5,49)
Triplo negativos (n=558)
gBRCAm e associação prognóstica
110.7 - CANCER DE MAMA E OVARIO HEREDITARIOS - GENES BRCA/BRCA2
Cobertura obrigatoria para mulheres com diagnostico atual ou previo de cancer de mama
criterios Sequenciamento de Nova Geracao de toda regiao codificadora de BRCA1 e BRCA2 e MLPA
de BRCA1 e BRCA2
1. Diagnostico de cancer de mama em idade ≤ 60 anos se cancer de mama
triplo negativo;
2. Diagnostico de cancer de mama em idade ≤ 35 anos;
3. Diagnostico de cancer de mama em idade ≤ 50 anos e mais um dos seguintes
criterios:
• um segundo tumor primario da mama (*);
• ≥ 1 familiar de 1o, 2o e 3o graus com cancer de mama e/ou ovario;
http://www.ans.gov.br/images/stories/Plano_de_saude_e_Operadoras/Area_do_consumidor/rol/2018/AnexoII_DUT_Rol-2018.pdf
Requisitos para cobertura pelo plano:- Todos os testes genéticos devem ser solicitados por um geneticista clínico certificado
Critérios clínicos para o teste dos genes BRCA1/2 no Brasil
110.7 - CANCER DE MAMA E OVARIO HEREDITARIOS - GENES BRCA/BRCA2
4. Diagnostico de cancer de mama em qualquer idade e mais um dos seguintes:
a) ≥ 1 familiar de 1o, 2o e 3o graus com cancer de ovario em qualquer idade;
b) ≥ 2 familiares de 1o, 2o e 3o graus com cancer de mama em qualquer idade;
5. Cancer de mama masculino em qualquer idade;
6. Cancer de mama isolado com estrutura familiar limitada.
7. Painel de múltiplos genes por NGS indivíduos que tenham resultado negativo na
analise de mutacoes germinativas de BRCA1 e BRCA2 por sequenciamento e MLPA.
http://www.ans.gov.br/images/stories/Plano_de_saude_e_Operadoras/Area_do_consumidor/rol/2018/AnexoII_DUT_Rol-2018.pdf
Requisitos para cobertura pelo plano:- Todos os testes genéticos devem ser solicitados por um geneticista clínico certificado
Critérios clínicos para o teste dos genes BRCA1/2 no Brasil
Letalidade Sintética: Combinação de iPARP e BRCAm
17
EMBO Mole Med 2012;4:1087–1096; Murai J et al. Cancer Res 2012;72:5588–5599; Brenner JC et al. Cancer Cell 2011;19:664–678
Sem recombinação homóloga Sem reparo
Lynparza™
LETALIDADE SINTÉTICA
A inibição simultânea de duas vias
conduz à morte celular
Ruptura de cadeia simples
Lynparza™
Ruptura de cadeia dupla
Célula normal Célula com mutação BRCA
Reparo porrecombinaçãohomóloga
DNA reparado
Sobrevivência da célula Morte da célula DNA reparado
Reparo porrecombinaçãohomóloga
Sem recombinaçãohomólogaSem reparo
OlympiAD: Fase III de Olaparibe vs Qt de escolha do investigador
(QEI) no câncer de mama metastático com gBRCAm HER2-
18
*Formulação de comprimido (2 comprimidos duas vezes ao dia), HER2=fator de crescimento epidérmico humano 2, TN= triplo negativo, QEI=Qt de escolha do investigador, OS=sobrevida global, SLP=sobrevida livre de progressão, SLP2=sobrevida livre de progressão 2, TRO=taxa de resposta objetiva,
HRQoL=qualidade de vida relacionada à saúde,, RECiST= Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, RE=receptor de estrogênio, RP=receptor de progesterona, ECOG PS=Status de Desempenho do Eastern Cooperative OncologyGroup, gBRCAm=mutação BRCA germinativa; po=oral 1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02000622; 2. Robson et al. Poster OT1-1-04, San Antonio Breast Cancer Symposium 2014; 3. AZ data on file (2017), 4. Robson et al. N Engl J Med.
2017; 377:523-533
• Câncer de Mama HER2-negativo, TN e RH+ gBRCAm
• ≤2 linhas de Qt anteriores
• Tratamento anterior: antraciclina e taxano
• RH +: progrediu em ≥1 terapia endócrina ou não
adequada
• Se os pacientes receberam tratamento com platina,
deveria haver:
• Nenhuma evidência de progressão durante o
tratamento no cenário avançado
• Pelo menos 12 meses desde o tratamento
(neo)adjuvante e randomização
• ECOG PS 0-1
• Pelo menos uma lesão que pode ser avaliada por
RECIST v1.1
Lynparza™
comprimido
300mg*po bid
Quimioterápico de
escolha do
investigador (QEI)
Capecitabina,
vinorelbine ou
eribulina
Aleatorizar 2:1N=3024
Estratificação por2
• Regimes prévios de quimioterapia para câncer de mama metastático
• Status do receptor hormonal (RH)
• Terapia prévia com platina
Desfecho primário
• SLP (RECIST 1.1, Revisão
Independente)
Desfechos secundários
• SG
• SLP2
• TRO
• SLP, SLP2 e SG baseado no
status gBRCAm (Myriad)
• HRQoL (EORTC-QLQ-C30)
• Segurança e tolerabilidade
Estudo Global em 19 países e aproximadamente 141 locais1
Características dos pacientes e da doença
19
Adaptado com permissão1,2 Interrupção de Dados: 9 de dezembro de 2016. 1 Robson et al. N Engl J Med. 2017; 377:523-533; 2. AZ data on file (2017)
Olapariben=205n (%)
QEIn=97n(%)
Totaln=302n (%)
Número de locais
metastáticos
1 46 (22,4) 25 (25,8) 71 (23,5)
2 ou mais 159 (77,6) 72 (74,2) 231 (76,5)
Locais de lesões metastáticas
Apenas osso e locomotor16 (7,8) 6 (6,2) 22 (7,3)
CNS 17 (8,3) 8 (8,2) 25 (8,3)
Status de mutação BRCA
gBRCA1m 117 (57,1) 51 (52,6) 168 (55,6)
gBRCA2m 84 (41,0) 46 (47,4) 130 (43,0)
Ambos 4 (1,9) 0 4 (1,3)
Câncer de mama metastático de novo 26 (12,7) 12 (12,4) 38 (12,6)
Doença progressiva na aleatorização 159 (77,6) 73 (75,3) 232 (76,8)
Características dos pacientes e da doença
20
Interrupção de Dados: 9 de dezembro de 2016. 1. Robson et al. N Engl J Med. 2017; 377:523-533
Olapariben=205n (%)
QEIn=97n(%)
Totaln=302n (%)
Recebeu Qtanterior para Câncer de Mama
metastático
Sim 146 (71,2) 69 (71,1) 215 (71,2)
Não 59 (28,8) 28 (28,8) 87 (28,8)
Status do receptor
hormonal
RH+ 103 (50,2) 49 (50,5) 152 (50,3)
TN 102 (49,8) 48 (49,5) 150 (49,7)
Recebeu terapia prévia com platina
para câncer de mama
Sim 60 (29,3) 26 (26,8) 86 (28,4)
Não 145 (71) 71 (73) 216 (71,5)
Características dos pacientes e da doença
21
Adaptado com permissão1,2. *Relatado como a proporção de pacientes com doença HR+ †Os pacientes podem aparecer sob mais de uma modalidade de tratamento anterior. Interrupção de Dados: 9 de dezembro de 2016. Adaptado com permissão1,2 Interrupção de Dados: 9 de dezembro de 2016. 1 Robson et al. N Engl J Med. 2017; 377:523-533; 2. AZ data on file (2017)
Olaparibn=205n (%)
QEIn=97n(%)
Totaln=302n (%)
Terapia endócrina prévia recebida*†
Adjuvante/neoadjuvante 71 (68,9) 36 (73,5) 107 (70,4)
Metastático 66 (64,1) 28 (57,1) 94 (61,8)
Total 97 (94,2) 45 (91,8) 142 (93,4)
Linhas de quimioterapia citotóxica prévia para câncer de mama
metastático
0 68 (33,2) 31 (32,0) 99 (32,8)
1 80 (39,0) 42 (43,3) 122 (40,4)
2 57 (27,8) 24 (24,7) 81 (26,8)
Recebeu terapia prévia com platina para câncer de mama†
Metastático 43 (21,0) 14 (14,4) 57 (18,9)
Adjuvante/neoadjuvante 15 (7,3) 7 (7,2) 22 (7,3)
Tratamentos realizados no braço QEI
22
Olaparib n=205
n (%)
QEIn=97
n (%)
Totaln=302n (%)
Conjunto de análise completa (aleatorizado, ITT) 205 (100) 97 (100) 302 (100)
Pacientes que receberam tratamento do estudo 205 (100) 91 (93,8) 296 (98,0)
Número que recebeu Lynparza™ 205 (100) - 205 (67,9)
Número que recebeu capecitabina - 41 (42,3) 41 (13,6)
Número que recebeu eribulina - 34 (35,1) 34 (11,3)
Número que recebeu vinorelbina - 16 (16,5) 16 ( 5,3)
Adaptado com permissão1,2 Interrupção de Dados: 9 de dezembro de 2016. 1 Robson et al. N Engl J Med. 2017; 377:523-533; 2. AZ data on file (2017)
23
BICR: revisão centralizada independente cega - FAS; Taxa de maturidade: 234/302=77% Teste de Log-Rank estratificado, estratificado por quimioterapia prévia para mBC (sim/não) e HR+ versus TNBC. Valor p de 2 lados. Interrupção de Dados: 9 de dezembro de 2016. 1. Robson et al. N Engl J Med. 2017; 377:523-533; 2. AZ data on file (2017)
17
7
83
15
9
46
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Pro
ba
bil
ida
de
de
so
bre
vid
a liv
re d
e
pro
gre
ss
ão
Tempo a partir da aleatorização (meses)
14121086420 16 18 20 22 24 26 28
2
3
4
4
0
8
6
9
1
1
9
4
2
1
10
7
25
15
4
44
20
5
97
2
1
4
1
1
1
4
1
3
1
2
1
1
0
0
0
2
1
4
3
6
7
6
1
1
1
7
3
1
3
10
0
24
12
9
29
20
1
88
1
1
1
1
1
1
3
1
2
1
1
0
1
0
Olapari
b
QEI
Número de pacientes em
risco
Olaparib 300 mg bd (N=205)
QEI (N=97)
Análises BICR: comitê central
Olaparib QEI
n 205 97
Eventos (%) 163 (79,5%) 71 (73,2%)
Mediana (m) 7,0 4,2
HR = 0,58
95 % CI (0,43, 0,80)
p=0,0009
PFS 6m (%)
54,1 32,9
PFS 12m (%)
25,9 15,0
A avaliação de PFS pelo investigador foi consistente com os dados obtidos por BICR
Olaparibe reduz risco de progressão de doença e morte em 40%
• 1. Robson et al. N Engl J Med. 2017; Epub ahead of print; 2. Robson et al. J Clin Oncol 35, 2017 (presentation associated with abstr LBA4)
Pacientes RH+ Pacientes TN
39
10
63
17
85
26
86
27
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pro
ba
bil
ity o
f p
rog
ressio
n-f
ree s
urv
ival
Time from randomisation (months)
14121086420 16 18 20 22 24 26 28
13
4
23
8
43
10
58
15
66
17
91
37
103
49
12
4
6
1
2
1
2
1
1
1
0
0
0
0
12
4
20
7
46
11
75
20
102
45
6
1
6
1
2
1
1
1
0
0
0
0Olaparib
Chemotherapy
Number of patient’s at risk
Olaparib 300 mg bd (N=103)
Chemotherapy (N=49)
22
1
37
7
69
18
73
19
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pro
ba
bil
ity o
f p
rog
ressio
n-f
ree s
urv
ival
Time from randomisation (months)
14121086420 16 18 20 22 24 26 28
10
0
17
0
26
1
36
6
41
8
86
26
102
48
9
0
5
0
2
0
1
0
1
0
1
0
0
0
9
0
16
0
27
2
54
9
99
43
5
0
5
0
1
0
1
0
1
0
1
0Olaparib
Chemotherapy
Number of patient’s at risk
Olaparib 300 mg bd (N=102)
Chemotherapy (N=48)
Olaparib TPC
n 102 48
Events (%) 81 (79.4) 40 (83.3)
Median(m) 5.6 2.9
HR= 0.4395% CI (0.29, 0.63)
Olaparib TPC
n 103 49
Events (%) 82 (79.6) 31 (63.3)
Median(m) 8.3 5.1
HR= 0.8295% CI (0.55, 1.26)
Sobrevida livre de progressão
25
Adaptado com permissão1
Revisão de BICR. Interrupção de Dados: 9 de dezembro de 2016. 1. Robson et al. N Engl J Med. 2017; 377:523-533
Olaparib TPC
População de Resposta Avaliável, n 167 66
ORR, n (%) 100 (59,9) 19 (28,8)
Resposta Completa, n (%) 15 (9,0) 1 (1,5)
Resposta Parcial, n (%) 85 (51,0) 18 (27,3)
Duração Média da Resposta, meses (95%CI) 6,4 (2,9-9,7) 7,1 (3,2-12,2)
Tempo Médio para Início da Resposta, dias 47 45
Olaparibe traz duas vezes mais TRO para as pacientes com câncer
de mama
Robson ME et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician's choice in patients with a germline BRCA
mutation and HER2-negative metastatic breast cancerAnn Oncol. 2019 Jan 23. doi: 10.1093/annonc/mdz012.
26
Lynparza™ QEI
Mortes, n (%) 130 (63) 62 (64)
SG Mediana (meses) 19.3 17.1
HR = 0.9095 % CI 0.66,1.23
P=0.513
Pro
ba
bil
ida
de
de
so
bre
vid
ag
lob
al
Tempo desde a randomização / (meses)
Lynparza™
QEI
Número de pacientes em risco
Sobrevida Global
27
Robson ME et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician's choice in patients with a germline BRCA
mutation and HER2-negative metastatic breast cancerAnn Oncol. 2019 Jan 23. doi: 10.1093/annonc/mdz012.
Lynparza™ QEI
Mortes, n (%) 30 (50.8) 21 (75.0)SG Mediana(meses)
22.6 14.7
HR = 0.5195 % CI 0.29,0.90
P=0.02
Sem quimioterapia prévia para CMm (1L) Quimioterapia prévia para CMm (2/3 L)
Lynparza™ QEI
Mortes, n (%) 100 (68.5) 41 (59.4)SG Mediana(meses)
18.8 17.2
HR = 1.1395% CI 0.79,1.64
P=NS
Lynparza
™
QEI
Número de pacientes
em risco
Pro
ba
bil
ida
de
de
so
bre
vid
ag
lob
al
Tempo desde a randomização / (meses) Tempo desde a randomização / (meses)
Olaparibe reduziu 49% o risco de morte das pacientes com câncer
de mama metastático que não fizeram Qt prévia
28
Robson ME et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician's choice in patients with a germline BRCA
mutation and HER2-negative metastatic breast cancerAnn Oncol. 2019 Jan 23. doi: 10.1093/annonc/mdz012.
Lynparza™ QEI
Mortes, n (%) 58 (56.3) 29 (59.2)SG Mediana(meses)
21.8 21.3
HR = 0.8695 % CI 0.55,1.36
P= NS
Lynparza™ QEI
Mortes, n (%) 72 (70.6) 33 (68.8)SG Mediana(meses)
17.4 14.9
HR = 0.9395% CI 0.62,1.43
P= NS
Tempo desde a randomização / (meses) Tempo desde a randomização / (meses)
Pro
ba
bil
ida
de
de
so
bre
vid
ag
lob
al
Número de pacientes
em riscoLynparza
™
QEI
Sobrevida Global
CMTriplo NegativoRE e/ou RPg positivos
Qualidade de vida
29
A deterioração é definida como um decréscimo de 10 pontos ou mais da linha de base
Lynparza™ QEI
n 201 93
Eventos (%) 49 (24%) 25 (27%)
Mediana
(meses)
NC 15,2
HR = 0,44
95 % CI (0,25, 0,77)
p=0,0043
Valor p de 2 lados
Interrupção de Dados: 9 de dezembro de 2016
1 Robson et al. N Engl J Med. 2017; 377:523-533.; 2. Robson et al. J Clin Oncol 35, 2017 (apresentação associada com abstr LBA4)
2
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Pro
ba
bili
dad
e d
e n
ão
se
de
teri
ora
r
Tempo a partir da aleatorização (meses)
14 16 18 20 22 24 26 2812108640
Lynparza™ 300 mg bd (N=201)
QEI (N=93)
15 17 19 21 23 25 27131197531
164
54
20
4
15
1
7
0
4
0
2
0
1
0
1
0
0
0
40
7
56
8
77
13
93
19
134
30
19
4
10
1
6
0
3
0
1
0
1
0
1
0
27
4
51
8
68
8
81
15
105
21
142
38
188
77
201
93
Lynparza™
TPC
Número de pacientes em risco
30
Valor p de 2 lados
Corte de Dados PFS (BICR & inv), TFST, PFS2, TSST: 9 de dezembro de 2016’ Corte de Dados OS: 25 de setembro de 2017
TPC=tratamento da escolha do médico, BICR=revisão centralizada independente cega, PFS=sobrevivência livre de progressão, TFST=tempo até a primeira terapia subsequente (ou morte), PFS2=tempo a partir do
início da randomização à segunda progressão (ou morte), TSST=tempo para segunda terapia subseqüente (ou morte), OS=sobrevivência geral
1. Robson et al. Poster 290P apresentado em ESMO 2017; 2. Robson et al. N Engl J Med. 2017, 377:523-533; 3. Robson et al. AACR, 2018
19,3 months
14,3 months
13,2 months
9,4 months
7,8 months
7,0 months
17,1 months
10,5 months
9,3 months
4,2 months
3,8 months
4,2 months
0 5 10 15 20 25 30 35
OS
TSST
PFS2
TFST
PFS inv
PFS BICR
Mês
Diferença de 2,8 meses em mediana
HR: 0,58 (95% CI 0,43–0,80), p=0,0009
HR: 0,57 (95% CI 0,40-0,83), p=0,003Diferença de 3,9 meses em mediana
HR: 0,90 (95% CI 0,66-1,23), p=0,513Diferença de 2,2 meses em mediana
HR: 0,34 (95% CI 0,24-0,47), p<0,0001
Diferença de 5,2 meses em mediana
HR: 0,53 (95% CI 0,38-0,74), p=0,0002
Diferença de 3,8 meses em mediana
Diferença de 4,0 meses em mediana
HR: 0,50 (95% CI 0,36–0,68), p<0,0001
TPC
Lynparza™
Tempo para primeira terapia subsequente
Tempo para segunda terapia subsequente
Outros desfechos
31
Adaptado com permissão1
IVRS, BICR. Interrupção de Dados: 9 de dezembro de 2016.1. Robson et al. N Engl J Med. 2017; 377:523-533
Todos os pacientes
Quimioterapia prévia para câncer de mama metastático
Sim
Não
Status do receptor
RE e/ou RPg positivo
RE e RPg negativo
Platina prévia para câncer de mama
Sim
Não
Doença mensurável versus não mensurável
Mensurável
Não mensurável
Doença progressiva no momento da randomização
Sim
Não
Tipo de mutação BRCA
gBRCA1m
gBRCA2m
Idade (anos)
<65
≥65
Região
Ásia
Europa
América do Norte e do Sul
Raça
Branco
Outra
0,58 (0,43 a 0,80)
0,65 (0,47 a 0,91)
0,56 (0,34 a 0,98)
0,82 (0,55 a 1,26)
0,43 (0,29 a 0,63)
0,67 (0,41 a 1,14)
0,60 (0,43 a 0,84)
0,58 (0,43 a 0,80)
0,57 (0,30 a 1,12)
0,60 (0,43 a 0,83)
0,72 (0,41 a 1,30)
0,54 (0,37 a 0,79)
0,68 (0,45 a 1,07)
0,65 (0,49 a 0,88)
Não calculado
0,57 (0,34 a 0,97)
0,71 (0,48 a 1,08)
0,39 (0,22 a 0,73)
0,67 (0,48 a 0,95)
0,51 (0,32 a 0,85)
163 (79,5) : 71 (73,2)
119 (81,5) : 51 (73,9)
44 (74,6) : 20 (71,4)
82 (79,6) : 31 (63,3)
81 (79,4) : 40 (83,3)
50 (83,3) : 21 (80,8)
113 (77,9) : 50 (70,4)
139 (84,2) : 56 (77,8)
24 (60,0) : 15 (60,0)
127 (79,9) : 53 (72,6)
36 (78,3) : 18 (75,0)
94 (82,5) : 41 (82,0)
64 (76,2) : 30 (66,7)
154 (79,4) : 67 (72,0)
9 (81,8) : 4 (100,0)
46 (78,0) : 21 (75,0)
77 (79,4) : 34 (75,6)
40 (81,6) : 16 (66,7)
109 (81,3) : 47 (74,6)
54 (76,1) : 24 (70,6)
Relação de risco (95% CI) Olaparib : TPC, n (%)
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4
Olaparib melhor TPC melhor
NC
Eventos Adversos
32
*Termo combinado. AE=evento adversoEventos adversos ocorrendo em ≥10% dos pacientes em ambos os braços, com diferença de ≥5% na frequência entre os braços. Interrupção de Dados: 25 de setembro de 2017. 1. Robson et al. AACR, 2018
AE
Olaparib(N=205)
n (%)
QEI(N=91)
n (%)
Náusea 119 (58,0) 32 (35,2)
Anemia 82 (40,0) 24 (26,4)
Vômito 66 (32,2) 14 (15,4)
fadiga 61 (29,8) 22 (24,2)
Neutropenia* 56 (27,3) 45 (49,5)
Tosse 35 (17,1) 6 ( 6,6)
Diminuição do apetite 35 (17,1) 11 (12,1)
Dor nas costas 30 (14,6) 8 ( 8,8)
Aumento da alanina aminotransferase 24 (11,7) 16 (17,6)
Aumento do aspartato aminotransferase 20 ( 9,8) 15 (16,5)
Alopecia 7 (3,4) 12 (13,2)
Síndrome mão-pé 1 (0,5) 19 (20,9)
Duração e tempo médio para início da náuseas e vômitos
1. Ledermann J, et al. Poster presented at: 2017 ASCO Annual Meeting; June 2-6, 2017; Chicago, IL. 2. Matulonis U, et al. Poster presented at: 2015 ASCO Annual Meeting; May 29-June 2, 2015; Chicago, IL. 3. Domchek SM, et al. Poster presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2017; San Antonio, TX.
SOLO-2 Study 19 OlympiAD
Náuseas – 3 dias 5 dias
Vômitos – 49 dias 19 dias
Vô
mit
os
Náu
seas
1,8
1 2 30Meses
1,72
SOLO-2*Study 19†
OlympiAD*
2,1
2,2
1,13
1,5
Duração mediana de náuseas e vômitosem pacientes tratados com olaparibe
Tempo médio para início dos sintomas
Esta informação ainda não foi liberada para o teste SOLO-1. * Duração mediana do primeiro evento, meses. † duração mediana, meses. Inclui ARs intermitentes. ‡ Os antagonistas da serotonina podem incluir dolasetrona, granisetrona ou ondansetrona.
Manejo das náuseas
• Sem dados sobre uso de esquema profilático anti-emetogênico de rotina
• Orientar refeição leve e uso de antiemético 60minutos antes da administração de olaparibe pode reduzir os sintomas
• Uso de procinéticos e inibidores 5-HT3 podem reduzir ossintomas
Lancet Oncology 2019; 20, 15-28..
Duração e tempo médio para início da anemia
Duração mediana da anemia em pacientes tratados com olaparibe
Esta informação ainda não foi liberada para o teste SOLO-1. * Duração mediana do primeiro evento, meses. † duração mediana, meses. Inclui ARs intermitentes.
SOLO-2 Study 19 OlympiAD
Anemia N/A 28 dias 44 diasAn
emia
1,37
2,4
SOLO-2* Study 19†
OlympiAD*
1 2 30Meses
2,79
Tempo médio para início dos sintomas
1. Ledermann J, et al. Poster presented at: 2017 ASCO Annual Meeting; June 2-6, 2017; Chicago, IL. 2. Matulonis U, et al. Poster presented at: 2015 ASCO Annual Meeting; May 29-June 2, 2015; Chicago, IL. 3. Domchek SM, et al. Poster presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2017; San Antonio, TX.
Manejo de toxicidade hematológica
Grau 1 Grau 2 Grau 3 ou 4
Anemia Monitorar e continuar olaparibe.
Suspender olaparibe por no máximo 28 dias e monitorar HMG semanal até Hb ≥ 9g/dL. Retomar olaparibe em dose reduzida, descontinuar se Hb não retornou para níveis aceitáveis em 28 dias
Considerar transfusão.Suspender por no máximo 28 dias.Retomar olaparibe em dose reduzida.Se já na dose mínima, descontinuar.Se Hb não retornar a níveis aceitáveis, descontinuar.
NeutropeniaMonitorar e continuar olaparibe.
Suspender olaparibe por no máximo 28d e monitorar HMG semanal até neutrófilos > 1.500 células/mcL.Retomar olaparibe em dose reduzida, descontinuar se neutrófilos não retornou para níveis aceitáveis em 28 dias .
Suspender por no máximo 28 dias.Retomar olaparibe em dose reduzida.Se já na dose mínima, descontinuar.Se neutrófilos não retornar a níveis aceitáveis, descontinuar.
Plaquetopenia
1ª ocorrência (plaquetas <100.000): monitorar HMG.Suspender olaparibe por no máximo 28 dias até plaquetas > 100.000 e retomar na mesma dose ou com redução. Se plaquetas < 75.000 reduzir dose.2ª ocorrência (plaquetas < 100.000).Retomar com dose reduzida quando retorno dos níveis de plaquetas até no máximo 28 dias.
Suspender olaparibe por no máximo 28 dias e monitorar HMG semanal até plaquetass > 100.000 células/mcL.Retomar olaparibe em dose reduzida, descontinuar se neutrófilos não retornou para níveis aceitáveis em 28 dias .
Transfusão se plaquetas < 10.000/mcL ou sangramento.Retomar olaparibe em dose reduzida.Se já na dose mínima, descontinuar.Considerar interrupção da anticoagulação e antiplaquetários.
Lancet Oncol 20:15, 2019.
Manejo Geral de Toxicidades• G1:
– Monitorar– Tratamento sintomático se necessário
• G2:– Monitorar– Considerar redução de dose ou suspensão se toxicidade sem melhora com uso de
sintomáticos
• G3/4: – Suspender droga até que toxicidade retorne para grau ≤1– Retornar com redução de dose– Avaliar manter o tratamento se a toxicidade for náusea, vômito ou diarréia em uso de
tratamento sintomático– Considerar transfusão
Lancet Oncology 2019; 20, 15-28..
Modificação de dose
Modificação de dose
Redução inicialCp 150 mg + cp 100 mg
250 mg 2 vezes ao dia
Redução finalCp 100 mg + cp 100 mg
200 mg 2 vezes ao dia
- Interação do mastologista e do geneticista junto ao oncologista são
fundamentais para a correta avaliação da paciente com câncer de
mama atualmente.
- Olaparibe em câncer de mama quando comparado a QEI reduziu
o risco de progressão ou morte em 40% e teve aumento de 8 m
em SG, sem deterioração na qualidade de vida.
- As principais toxicidades apresentadas são anemia, náusea,
vômitos e fadiga e são manejáveis.
Conclusões
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