Doenças

Mitocondriais

Maria Carmo Macário

Consulta de Doenças Neurometabólicas

Serviço de Neurologia

CHUC

12de Dezembro de 2017

Mitocondria

Das da cadeia respiratória mitocondrial (DCRM)

Citopatias mitocondriais ou

Doenças da fosforilação oxidativa

doenças primárias da fosforilação oxidativa

= cadeia respiratória + síntese de ATP

(Naviaux, 2004).

1962 Primeiro caso (Luft)

1963 Ragged red fibers (Engel & Cunning)

1977 Encefalomiopatia mitocondrial (Shapira)

1988 Primeira del. (Holt; Lestionne & Ponsot)

«« mut. (Wallace) mtDNA

1995 Primeira mut. nDNA (Bourgeron)

2013: > 250 genes associados a dª dos >1200

codificantes para proteínas mitocondriais

OXPHOS diseases – Doenças

mitocondriais

Defeitos na comunicação intergenómica: alteração do número de cópias de DNA – síndromes de depleção

alteração na capacidade de reparação – deleções múltiplas mtDNA

The genetics and pathology of mitochondrial disease

The Journal of Pathology

Volume 241, Issue 2, pages 236-250, 2 NOV 2016 DOI: 10.1002/path.4809

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/path.4809/full#path4809-fig-0001

Sintomas

típicos

Classification Clinical syndromes

PEO, KSS, MELAS, MERFF, Leigh, Leber, MNGIE, NARP, DMDF,……

Prob: some patients have overlap syndrome

Biochemical Deficit complex I, II, II, IV, V or multiple deficits

But we don´t have biochemical / phenotype correlation

Molecular mtDNA

Pontual mutations (first described on 1988) Deletions….

nDNA Complex I: B17.2L COX assembly: SURF1, SCO2, SCO1, BSC1

…….

Defeitos da comunicação intergenomica Sindromas de deplecção Delecções multiplas

The same phenotype can be caused by different mutations

One mutation can caused different phenotypes

classificação Molecular

mtDNA

genes de síntese proteica (rRNAs, tRNAs)

genes codif. de subunidades da CRM

grandes deleções

nDNA Defeitos das subunidades da cadeia respiratória

Defeitos na biogénese da mit

Defeitos da membrana mt (ex.: cardiolipinas)

Defeitos de proteinas “auxiliadoras” (“assembly”)

Defeitos da sinalização intergenómica (manutenção mtDNA)

Defeitos do ambiente lipídico

Defeitos da homeostase da mitocôndria

PEO – Oftalmoplegia externa

progressiva Sintomas de inicio após 20 A

A oftalmoplegia externa progressiva varia na severidade

Pode envolver exclusivamente os musculos perioculares(CPEO)

CPEO plus Retinopatia pigmentar Atrofia otica Surdez NS demência epilepsia Cardiomiopatia hipertrofica e dilatada

mtDNA delecção/duplicação

PEO - Oftalmoplegia externa

progressiva

accumulation of abnormal mitochondrial is well demonstrated by succinate dehydrogenase (SDH) reaction

"ragged fibers with Gomori Trichrome

Miopatia mitocondrial

Inicio adulto

Fraqueza muscular

fadiga

RRF

Lactatos normais ou elevados, mas sempre elevados após exercício

Molecular

3250

Pode estar associada a qualquer outro sintoma

Kearns-Sayre syndrome (KSS)

ROWLAND´S CRITERIA

Triada obrigatória

Inicio antes dos 20 A

OEP

Retinopatia pigmentar

Mais pelo menos um dos seguintes Ataxia

CSF proteina> 100 mg/dl

Bloqueio cardiaco

KSS + outras manifestações

Kearns-Sayre syndrome (KSS)

Molecular

Delecção única grande no mtDNA

“Salt-peper”

MELAS

Mitochondrial Encephalopathy, lactic acidosis

and stroke-like episodes

Episodios de tipo stroke antes dos 45 A

Encefalopatia manifestada por demência ou

epilepsia

Acidose latica e/ou RRF

Strokes-like

Lesões visiveis na CT ou MRI

Posterior temporo-parietal ou lobo ocipital (cortico-

subcortical) que não respeitam um território vascular

MELAS

MELAS Plus migraine

fatigabilidade,

miopatia,

mialgias,

ophthalmoplegia,

Retinopatia pigmentar,

Cardiomiopatia dilatada ou hipertrofica,

Doença renal

Surdez NS

Molecular A3243G

T3271C

MELAS

normal

MERRF Myoclonus Epilepsy Ragged-red fibers Epilepsia mioclonica e ataxia RRF Plus:

Hereditariedade materna

Neuropatia periferica

Lipomas

Baixa estatura

Surdez NS

Atrofia otica

Ataxia cerebelosa

Demência

Cardiomiopatia

Molecular A8344G Delecções multipla mtDNA

NARP

Neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa

Neuropatia periferica

Ataxia cerebelosa

Retinopatia pigmentar

Hereditariedade materna

Acidose latica

Molecular

T8993G

T8993C

Leigh syndrome

Habitualmente início em idade pediatrica ( 1 a 5 anos) – encefalopatia devastadora da infância ou adolescência

Inicio adulto jovem Periodo inicial saudavel Sintomas inicio 13 aos 20A Regressão psicomotora hipotonia fraquesa

Ataxia Tremor Insuficiência respiratoria central Distonia Sinais piramidais

Leigh

Leigh +

Outros sintomas

Cardiomiopatia hipertrófica

Oftalmoplegia

Atrofia otica

Retinite pigmentar

Leigh

diagnostico

Metabolico

Elevação lactatos e piruvatos

Elevação alanina

Neuroradiologia

Hiperintensidades dos GB na RMN

Atrofia cerebelosa e cortical

Picos lactato espectroscopia

Biopsia muscular

Alteração das dimensoes das fibras, sem RRF

OXPHOS deficiência em um ou mais complexos

Leigh

Molecular genetic

Maternal: 8993G, 8993C, 9176C, 3243G, 8344G

X-linked

Only males affected

Suspected PDH E1 alpha gene

Autossomal recessive

Complex IV deficit: sequence SURF 1 gene

Complex II deficit: sequence Fp and ISP genes

Complex I deficit: NDUFS8, NDUFS7

Leigh

Leber Hereditary optic

neuropathy - LHON

Atrofia otica bilateral

inicio: 15-35 A

Perda da visão central associada a degenerescência da camada de celulas ganglionares da retina e do nervo otico

O inicio e a progressão da perda de visão é habitualmente muito rapido

indolor

Pode ser num olho ou sequencial, nos dois, distando 2 ou 3 meses

LHON

Leber hereditariedade

A expressividade da NO é muito variavel

Cegueira é muito mais comum nos homens

Penetrância variável

mutações LHON primarias (mtDNA)

T14459A

G11778A

G3460A

T14484C

Haplogroup J….

Leber

Leber +

Sinais que podem estar associados:

Distonia

Sindroma pseuobulbar

Debilidade intelectual

Baixa estatura

Sinais miopaticos

Tremor

Neuropatia sensitiva

Ligeira ataxia

……….

MNGIE

Mitochondrial NeuroGastroIntestinal Encephalomyopathy

AR com sindroma de deplecção ou delecções multiplas: causadas por mutações no gene TYMP

Clinica

PEO

Disautonomia GI

Caquexia

Neuropatia periferica autonomica

Leucoencefalopatia

Musculo com RRF

Morte prematura

Deficiência

Coenzima Q10

Sindromas associados:

encefalopatico: mioglobinuria, encefalopatia (epilepsia, ataxia, atraso mental), RRF

Doença multissitémica infantil: encefalopatia, sindroma nefrotico, cardiomiopatia

Ataxia cerebelosa, com sinais piramidais, neuropatia periferica ou epilepsia

Leigh com baixa estatura, ataxia e surdez NS Miopatia mitocondrial: fraqueza proximal, RRF, miopatia com acumulação

de lipidos

Deficiência

Coenzima Q10

Diagnosis

Low activities complexes I+III, II+III

Co Q10 on muscle and fibroblast

Muscle with RRF

O gene que codifica a POLG é muito grande. Estão identificadas mais de 200 mutações patogenicas

Fenótipos causados por mut na POLG crianças até adultos

ALS – Alpers-Huttenlocher syndroma

Infância: epilepsia intratável, encefalopatia, insuficiência

hepatica

MCHS – miocerebrohepatopatia espectro Infancia: miopatia, atraso desenvolvimento, acidose latica, insuf

hepática, insuf pancreática

arPEO

adPEO – PEO plus

ANS – Ataxia, neuropatia espectro:

com ataxia sensitiva (neuropatia), disartria e

oftalmoplegia……….mais raramente com epilepsia ou

miopatia

MEMSA – (espectro)

epilepsia, miopatia, ataxia (sem oftalmoplegia)

Como chegar ao diagnóstico?

Manifestações clínicas + História Familiar

Rastreio laboratorial – 1ª linha basal – estado redox plasma & LCR, AA, Ácidos orgânicos urina

post prandial / exercício

Rastreio de envolvimento multi-orgânico – 2ª linha (músculo, SNC, SN periférico, cardíaco, endócrino, hepático,

pâncreas exoc., intestino, medula óssea, olho, audição, cutâneo)

- Walker (1996)

- Bernier (2002)

- Wolff (2002)

- Smeitink (2006)

Sistemas de

classificação

Clínica compatível

+

Alt.patog.mtDNA/nDNA DCRM definitiva

improvável

possível

provável

definida

DCRM

DCRM – Critérios de Diagnóstico

Definida: 2M ou 1M+2m

Provável: 1M+1m ou 3m

Possivel: 1m ou 2m (1clin)

Sinais / Sintomas

História familiar

Rastreio laboratorial

Rastreio envolvimento

multiorgânico

Quadro clinico-laboratorial

orientador

sim

não

Estudo genético Biópsia muscular

outra…

Histoquímica

Mic electrónica Oxidação 14C metabolitos

Polarografia (O2), ATP,

Atividade enzimática

Estudo histológico

Estudo funcional

D Definido

D Provável

D Possível

D Improvável

D Definitivo

DCRM – Critérios de Diagnóstico

tratamento

tratamento

Cofatores e vitaminas Melhoram o desempenho muscular

CoenzimaQ10 5 – 15mg/Kg/d 2 a 3id

Eficaz no tratamento da deficiência primária de coenzima Q

Levocarnitine 30 mg/Kg/d em 2 ou 3 doses

Riboflavin (vitamin B2) 100 to 400 mg/d

Creatine Melhoram o desempenho nas miopatias

tratamento

antioxidantes: Vitamina E, Vitamina C, Selenium, N-acetyl cysteine, Thiamine

racional: diminui a formação de radicais livres

Mas: não se provou a sua eficacia

Não dar medicações toxicas para mit

aminoglocosideos

Cloranfenicol

valproato

conclusão

Doenças mitocondriais são difíceis de diagnosticar

Fenotipicamente diversas e complexas

Sem correlação bioquimica/molecular/fenótipica

Quando temos doente com doença multissitémica

.. A mitocondria entra no diagnostico diferencial…