Post on 02-Nov-2014
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Daddy longlegs of evening… - Salvador Dalí (1904)
ANTICOAGULANTESANTICOAGULANTES
Hemostasia:Mecanismo
completo que…
Bloqueia o sangramento
Previne hemorragiasespontâneas
Evita a gelificação dosangue no sistema vascular
Plaquetas Sistema decoagulação
Sitema fibrinolítico
“Na trombose arterial, as alterações da parede vascular e a ativação plaquetária desempenham papel preponderante, formando-se trombos ricos em agregados plaquetários, entremeados e circundados por estrias de fibrina.”
Formação do trombo plaquetário, em locais de lesão endotelial:
1. Adesão de plaquetas circulantes às proteínas subendoteliais expostas;
2. Ligação dos agonistas plaquetários às plaquetas aderidas (ativação
plaquetária), induzindo a alterações morfológicas e fisiológicas,
inclusive secreção de grânulos e ativação da coagulação;
3. Agregação plaquetária, mediada por receptores glicoprotéicos da
membrana plaquetária, desenvolvimento de pontes de fibrinogênio
entre as plaquetas, formação de fibrinas e, finalmente, do trombo.
E como as células endoteliais contribuem para
a formação ou eliminação
de um trombo ?
Hemostasia:Mecanismo
completo que…
Bloqueia o sangramento
Previne hemorragiasespontâneas
Evita a gelificação dosangue no sistema vascular
Plaquetas Sistema decoagulação
Sitema fibrinolítico
Hemostasia:Mecanismo
completo que…
Bloqueia o sangramento
Previne hemorragiasespontâneas
Evita a gelificação dosangue no sistema vascular
Plaquetas Sistema decoagulação
Sitema fibrinolítico
Sistema fibrinolíticoSistema fibrinolítico
Fármacos antiplaquetáriosFármacos antiplaquetários
Propriedades:
1. Inibir função mensurável das plaquetas (adesividade, agregação etc);
2. Inibir reação de liberação ou secreção de plaquetas (serotonina, tromboxano A2,etc);
3. redução dos agregados plaquetários circulantes;
4. inibir formação de trombo induzido predominantemente pelas plaquetas.
Exemplos de fármacos antiplaquetários:
Aspirina, Sulfinpirazona, inibidores de tromboxano sintetase, Antagonistas dos receptores
de tromboxano A2 e PGH2, Prostaglandinas E1 e E2, Dipiridamol, Triflusal, ácidos graxos
ômega-3, Ticlopidina.
AspirinaAspirina
• A Salicilina, glicosídeo amargo, originou o antipirético sacililato de sódio em 1829.
• O químico-farmacêutico Hoffman, da Bayer Company, preparou o AAS (derivado sintético do
ácido salicílico) dotado de propriedades antiinflamatórias e analgésicas.
• O AAS foi introduzido na medicina em 1899, designado de “aspirina” por derivar-se da planta
spiracea (de onde o ácido salicílico havia sido preparado);
• Efeitos na função plaquetária descobertos somente no fim da década 1960.
Farmacocinética da Aspirina:
• Absorção no estômago e parte superior do intestino delgado (parcialmente hidrolisada
pela mucosa gastrointestinal e 1a passagem no fígado);
• Via oral (níveis plasmáticos após 20-30’).
• Melhor absorção: soluções aquosas (efervescentes ou não), seguidas pelos comprimidos não revestidos, pelos revestidos de metilcelulose e pelas formas encapsuladas.
Mecanismo de ação:
Acetilação do grupo OH
SERINa
Ciclooxigenase ouProstaglandina GH sintase
Inibiçãoirreversível
Bloqueia transformação do ácido araquidônico em PG
Bloqueia produção de tromboxano A2
Efeitos colaterais:
• Dor epigástrica, pirose, náuseas, vômitos
• É contra-indicada em casos de intolerância à aspirina,
história de sangramento gastrointestinal ou geniturinário,
úlcera péptica ativa.
Outros fármacos antiplaquetários…Outros fármacos antiplaquetários…
Sulfinpirazona:
• inibidor competitivo da cicloxigenase (reversível);
Inibidores da tromboxano sintase:
• derivados do imidazol, são inibidores da tromboxano sintase, inibindo a síntese de tromboxano A2 sem suprimir a síntese de prostaciclina. Ex: dasmagrel, furegrelato, OKY-046.
Antagonistas dos receptores de tromboxano A2 e PGH2:
• Ex: sulotroban, Ridogrel.
Prostaglandinas E1 e I2:
• PGE1 e PGI2 são potentes vasodilatadores e inibidores plaquetários (↑ AMPc nas plaquetas). Ex: Iloprost e Ciprostene (análogos sintéticos “estáveis” da PG).
Dipiramidol:
• Composto pirimido-pirimidínico que também ↑ os níveis de AMPc das plaquetas
Triflusal:
• Apresenta estrutura química análoga à do AAS, porém com perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos diferentes;
• ↓ a COX plaquetária, mas este efeito é insignificante na COX vascular; ↓ fosfodiesterase e estimula adenilato ciclase (↑ AMPc) e bloqueia formação de tromboxano A2 nas plaquetas, sem interferir na síntese de prostaciclina.
Ácidos graxos ômega-3:
• O ácido eicosapentaenóico compete com o ácido araquidônico como substrato para a enzima COX, ↓ nas plaquetas a formação de tromboxano A2 e ↑ formação de algumas PG.
Ticlopidina:
• Inibe a ativação da glicoproteína IIb/IIIa e bloqueia a ligação do fibrinogênio e do fator von Willebrand com esse receptor plaquetário.
HeparinaHeparina
• 1916: McLean descobre propriedade anticoagulante em um extrato hepático;
• 1939: Brinkhous et al. demonstraram que a heparina necessitava de um co-fator para exercer sua atividade anti-coagulante;
• 1968: Abildgaard isolou do plasma o co-fator da heparina com atividade antitrombótica;
• 1970: Rosemberg et al. demonstraram que a ligação da heparina com a ATIII convertia esta de inibidor lento e progressivo para inibidor acelerado.
Curisidade:
► Heparina (mucopolissacáride sulfatado com sequências dissacárides, contendo glicosamina e um ácido urônico) é usada clinicamente e obtida de mucosa intestinal de porcos ou de pulmão bovino.
Mecanismo de ação da heparina:
AT III/heparina
XIIa
XIa
IXa
Xa
IIa
Fibrinogênio Fibrina
VIII
V
VIIIa
Va
Inativa
Aplicações terapêuticas:
Droga de escolha para efeito terapêutico rápido (via intravenosa):
• Tratamento do tromboembolismo venoso;
• Profilaxia do tromboembolismo venoso;
• Angina instável;
• Infarto agudo do miocárdio.
Efeitos Adversos:
• Hemorragia
• lesões cutâneas
• trombocitopenia
Anticoagulantes orais:Anticoagulantes orais:
Histórico:
• 1929: Dam et al. observou que um fator lipossolúvel era necessário para manter a coagulação sangüínea normal;
• 1930: determinaram que este fator anti-hemorrágico seria a vitamina K.
Em paralelo, observou-se que o gado alimentado com forragem detrevo doce deteriorada apresentava distúrbio hemorrágio…
• 1931: Rederick demonstrou que tal doença era atribuída a uma substância que diminuía a síntese de protrombina;
• 1959: Link et al. isolaram e identificaram o agente ativo causador do distúrbio hemorrágico: 3,3-metilnebis (4-hidroxicumarina) – posteriormente designado dicumarol.
Anticoagulantes oraisou
Antagonistas da vitamina K
Derivados cumarínicos
• Warfarina
• Fenprocumom
• acenocuramol
Mecanismo de ação: