DIÁLISE E ANTICOAGULANTES COAGULAÇÃO SANGUÍNEA ...€¦ · DIÁLISE E ANTICOAGULANTES 2...

DIÁLISE E ANTICOAGULANTES

COAGULAÇÃO SANGUÍNEA

COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS

COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS

Prof. Dr. Lucas Cavalieri Pereira

Prof. Dr. Márcio de Moraes

Prof. Dr. José Ricardo de Albergaria Barbosa

Profa. Dra. Luciana Asprino

Profa. Dra. Gabriela Mayrink

AUTORES

Prof. Dr. Lucas Cavalieri Pereira

Especialista em CTBMF - CFO

Mestre em CTBMF – FOP/UNICAMP

Doutor em CTBMF – FOP/UNICAMP

Pós-doutorando em CTBMF – FOP/UNICAMP

Prof. Dr. Márcio de Moraes



Doutor em CTBMF – FOP/UNICAMP

Pós-doutorado em CTBMF – Universidade de New Orleans, Carolina do

Norte/EUA

Professor Associado da Área de CTMBF – FOP/UNICAMP

Coordenador do Curso de Pós-graduação em Clínica Odontológica da

FOP/UNICAMP

Prof. Dr. José Ricardo Albergaria Barbosa


Mestre em CTBMF – FOA/UNESP

Doutor em CTBMF – FOA/UNESP

Professor Titular da Área de CTBMF – FOP/UNICAMP

Profa. Dra. Luciana Asprino



Doutora em CTBMF – FOP/UNICAMP

Pós-doutora em CTBMF – FOP/UNICAMP

Professora Associada da Área de CTBMF – FOP/UNICAMP

Profa. Dra. Gabriela Gonçalves Mayrink



Doutora em CTBMF – FOP/UNICAMP

SUMÁRIO

1. Diálise e Anticoagulantes

1

2. Coagulação Sanguínea

15

3. Coagulopatias Hereditárias

27

4. Coagulopatias Adquiridas

35

5. Referências

44


1

1 - DIÁLISE E ANTICOAGULANTES

DIÁLISE

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

A expressão insuficiência renal crônica aplica-se a toda condição patológica de

instalação gradual capaz de deteriorar em graus variáveis e capacidade funcional renal.

Grande parte dos casos assume curso progressivo e irreversível, culminado na

sindrome urêmica ou simplesmente uremia. Então todos os órgãso e tecidos ficam

praticamente entregues à própria sorte no tocante à regulação homeostática:

verificam-se severos distúrbios do meio interno, onde fluidas e produtos catabólicos se

acumulam dando lugar ao dramático quando sintomatológico da uremia. A rapidez

com que a diminuição progressiva do número de néfrons ocorre está na dependência

direta da doença de base e no acompanhamento clínico do paciente. Nas formas

avançadas de insuficiência renal crônica virtualmente todos os órgãos e tecidos sofrem

seus efeitos. Ocorre um acúmulo de substâncias tóxicas no meio interno, seja por

excreção deficiente, seja por excesso de produção devido a distúrbios metabólicos.

Entre estes produtos indesejáveis estão: uréia, creatinina, ácido úrico, amônia,

guanidina, fenóis, além de muitos outros. A IRC leva às seguintes complicações:

anasarca, anemia, alterações ósseas, alterações da acuidade mental e ritmo do sono,

alterações da pressão intra-ocular, alterações cardíacas e hipertensão.

FORMAS DE TRATAMENTO

a) Diálise Peritoneal

Este procedimento substitui o trabalho dos rins, remove o excesso de água,

resíduos e substâncias químicas do corpo. Usa o revestimento do abdome (membrana


2

peritoneal) para filtrar o sangue. Uma solução purificadora chamada dialisato flui por

um tubo especial em seu abdômen. Líquido, resíduos e substâncias químicas passam

de minúsculos vasos de sangue da membrana peritoneal para o dialisato. Depois de

várias horas, o dialisato é escoado de seu abdômen e leva os resíduos do sangue. A

seguir novamente se enche o abdômen de dialisato fresco e o processo de limpeza

recomeça para tal procedimento se coloca um catéter permanente em seu abdome

para transportar o dialisato para a cavidade peritoneal e vice-versa. Há três tipos de

diálise peritoneal:

1- C.A.P.D. - é a diálise peritoneal ambulatorial continuada. É a mais comum , não

precisa de máquina e o sangue é limpo continuadamente. O dialisato passa de uma

bolsa de plástico pelo catéter para o abdômen. O dialisato fica no abdômen com o

catéter lacrado. Depois de várias horas o portador escoa a solução de reserva à bolsa e

reenche o abdômen com solução fresca.

2 - C.C.P.D. - Diálise peritoneal cíclica contínua. É como a C.A.P.D., difere por necessitar

de uma máquina que se conecta ao catéter e automaticamente enche e drena o

dialisato do abdômen. Pode ser feita à noite, quando o paciente dorme.

3 - D.P.I. - Diálise peritoneal intermitente, usa o mesmo tipo de máquina da C.C.P.D.

para infundir e escoar o dialisato. Pode ser feita em casa, mas é normalmente feita no

hospital, levam muito mais tempo que a C.C.P.D.

b) Hemodiálise

A hemodiálise substitui parcialmente os rins. A hemodiálise usa um dialisador,

ou filtro especial, para limpar sangue. O dialisador é conectado a uma máquina.

Durante o tratamento, o sangue flui por tubos para o dialisador. O dialisador filtra os

resíduos e o excesso de líquido. Então o sangue recentemente limpo flui através de

outro tudo de volta para o corpo.

Os princípios básicos de funcionamento do hemodialisador são muito simples: uma

membrana de celofane , com poros minúsculos é interposta entre o sangue e um


3

líquido (ou fluido) de limpeza ou líquido de diálise. O sangue tem uma concentração

muito alta de moléculas de produtos inúteis do sangue, que não existem no fluído de

diálise. Esse fluído aquecido a 38º C é composto em geral por 100 litros de uma

mistura de água e vários tipos de compostos (bicarbonato de sódio, cloreto de

potássio e sódio, magnésio, cálcio e glicose).

Na diálise as moléculas de resíduos metabólicos do sangue tendem naturalmente a

atravessar a membrana do dialisador em direção ao líquido de limpeza, uma solução

menor concentrada. A passagem das moléculas sanguíneas para o fluído dialisador

continua até que a concentração dos dois líquidos se iguale totalmente. O tamanho do

orifício da membrana impede que moléculas grandes como são os glóbulos e proteínas

do sangue passem para o líquido dialisador e se percam.

Há dois modos de se ligar o paciente ao hemodialisador. No primeiro, mais

usado em pessoas que vão precisar de poucas sessões de diálise, insere-se um tubo de

plástico muito delgado numa artéria e outro numa veia do doente, que fica assim

conectado à máquina.

Para um arranjo mais permanente usa-se um procedimento chamado fístula.

Nele une-se cirurgicamente uma veia e uma artéria superficiais. Depois de umas seis

semanas, a conexão fica com as paredes bem espessas e pode então ser perfurada

continuamente com agulhas ligadas à máquina por tubos próprios.

Com o objetivo de evitar a coagulação do sangue no interior da máquina ou nas

conexões, injeta-se na tubulação um anticoagulante chamado heparina.

É importante que não haja formação de bolhas no sangue, pois sua presença na

circulação do paciente poderia causar obstrução dos delgados vasos sanguíneos

pulmonares. Para evitar esse problema há um "detector de bolhas" no

hemodialisador.

Finalmente, é necessário utilizar uma bomba para forçar o sangue através da

membrana do hemodialisador, pois se o sangue chegar frio ao paciente seu corpo

entraria rapidamente em hipotermia.

A freqüência com que um paciente precisa ser submetido à diálise depende da

gravidade de sua doença renal e das condições de ligação arteriovenosa com a


4

máquina. Mas a maioria dos pacientes renais crônicos precisam de duas a três sessões

semanais de hemodiálise, cada uma com duração de duas a quatro horas.

Todos os pacientes com insuficiência crônica dos rins acabam ficando

anêmicos, mas esse é um problema que a hemodiálise não resolve. Uma das causas

dessa anemia é a deficiência de uma substâncias fabricada nos rins e que estimula a

formação de hemácias na medula óssea. Esse tipo de anemia costuma ser tratada por

transfusões de sangue feitas a intervalos regulares de tempo. Um dos riscos

enfrentados pelas pessoas que fazem hemodiálise é o de contraírem doenças

transmitidas através do sangue devido à má esterilização do hemodialisador.

c) Transplante

É o procedimento que coloca um rim saudável no portador de I.R.C. para que

ele faça o trabalho do rim doente.

DOENÇA RENAL PRIMÁRIA


5

HISTÓRICO

Atribui-se ao químico escocês Thomas Graham (1805-1869) a criação do termo

diálise, que utilizou para descrever o fenômeno por ele observado em 1854 no qual,

utilizando uma membrana semipermeável constituída de material vegetal,

demonstrou a separação de substâncias colóides e cristalóides. Mais de 50 anos se

passaram, até que, em 1913, John J. Abel e col. descreveram suas experiências com um

método em que o sangue retirado de um cachorro era submetido a uma sessão de

diálise extracorpórea e, no final do procedimento, retornava à sua circulação, sem

qualquer prejuízo ao animal. Utilizando um aparelho constituído por oito tubos de

material similar ao empregado na fabricação de salsichas, no interior dos quais

circulava o sangue anticoagulado com hirudina (extraída de sanguessugas), banhados

por uma solução de troca dentro de um cilindro de vidro, os autores comprovaram a

eficácia do método na remoção de solutos. Logo perceberam a necessidade de

aparelhos com maior superfície de troca, que pudessem ser viáveis para tratar seres

humanos. No entanto, com a eclosão da Primeira Guerra Mundial, suas pesquisas

foram interrompidas.

Georg Haas de Gieszen, Alemanha, envolvido no desenvolvimento de novas

membranas e com experiências de diálise em cães, realizou em 1924 o que se

considera a primeira sessão de hemodiálise em seres humanos. Vendo-se impotente

diante de um paciente com uremia terminal, submeteu-o a uma sessão de diálise, que

teve a duração de 15 minutos. Embora sem um resultado prático, a diálise transcorreu

sem qualquer anormalidade e demonstrou, pela primeira vez, ser possível a

purificação do sangue de um ser humano. Nos anos seguintes, duas inovações viriam a

contribuir significativamente para o futuro sucesso da hemodiálise: a descoberta da

heparina e o início da fabricação em escala industrial do celofane, utilizado na

confecção das membranas.

O Dr. Willem Kolff já havia enfrentado uma grande frustração em 1930 quando,

ainda um jovem médico iniciando seus trabalhos no Hospital de Groningen, Holanda,

assistiu um paciente de 22 anos, urêmico, falecer, sem qualquer perspectiva de

tratamento. Desde então passou a se dedicar firmemente à idéia de descobrir uma


6

maneira de substituir a função renal e assim prolongar a vida desses pacientes. Só mais

tarde, pôde Kolff desenvolver seu dialisador, um marco na história da hemodiálise.

Este dialisador utilizava cilindros de celofane, em cujo interior circulava o sangue,

enrolados de forma helicoidal em torno de um tambor rotatório, que ficava

mergulhado até metade de sua altura em um tanque banhado pela solução de troca,

de cerca de 100 litros, que era renovada sempre que saturava. Em fevereiro de 1943,

vendo-se diante de um paciente em franca uremia, Kolff finalmente colocou em

prática seu invento, embora sem ter visto um benefício claro naquela ocasião. Um mês

após, voltaria a utilizar seu dialisador, desta vez em uma mulher de 29 anos com

insuficiência renal crônica por nefrosclerose maligna. Após várias sessões e tendo

esgotado todos os acessos vasculares, a paciente veio a falecer no 26.º dia de

tratamento devido à falta de acesso vascular. Posteriormente, o Dr. Kolff, juntamente

com uma equipe de engenheiros do hospital Peter Bent Brigham, Boston, EUA,

construíram uma nova versão desse rim artificial, que passou a ser conhecida como

modelo Kolff-Brigham, utilizada pela primeira vez nos EUA em 1948.

O primeiro rim artificial do modelo Kolff-Brigham a desembarcar no Brasil foi

utilizado no Hospital Pedro Ernesto, Rio de Janeiro, em 1955. No entanto, a primeira

sessão de hemodiálise no Brasil foi realizada em maio de 1949 pelo Dr. Tito Ribeiro de

Almeida (1913-1998), em São Paulo. Após tomar conhecimento da técnica utilizada

pelo Dr. Murray, no Canadá, que também desenvolvera um rim artificial, o Dr. Tito

desenvolveu um modelo semelhante, no qual o cilindro contendo os tubos de celofane

era estacionário e colocado em posição vertical, enquanto a solução de troca era

agitada (ao contrário do modelo de Kolff).

O desenvolvimento de técnicas para a confecção de acessos vasculares

permanentes teve um papel determinante para que fosse iniciada uma nova era no

tratamento dos pacientes com insuficiência renal crônica. Até então, somente os

pacientes com chances de recuperação da função renal eram submetidos à diálise,

através de sucessivas dissecções arteriais. Em 1960, em Seattle, o Dr. Belding Scribner,

juntamente com Dillard e Quinton, criaram o shunt arteriovenoso externo, uma

prótese com peças de silastic e teflon, que passou a permitir o acesso à circulação de

forma mais prolongada. Utilizando tal dispositivo, um maquinista de 39 anos viria a se


7

tornar o primeiro paciente com uremia terminal a ser submetido à hemodiálise

crônica. A confecção de uma fístula ar teriovenosa, através da anastomose de uma

veia cefálica à artéria radial por Cimino e Brescia, em 1966, veio estabelecer

definitivamente a hemodiálise como terapia de substituição da função renal na

insuficiência renal crônica terminal.

Nesta época, entretanto, ainda eram escassos os recursos financeiros e o

número disponível de equipamentos não atendia perfeitamente à demanda, ficando o

acesso a esta terapia restrito às pessoas julgadas mais relevantes para a sociedade.

Um acontecimento marcante para a universalização do acesso à hemodiálise,

inicialmente nos EUA, mas que posteriormente teve grande repercussão também em

vários outros países, foi a aprovação pelo Congresso Americano, em 1973, de uma lei

que permitiu o livre acesso de todo cidadão americano ao tratamento dialítico. Desde

então, o número de centros de diálise e de pacientes em tratamento cresceu de forma

vertiginosa em todo o mundo. Por exemplo, nos EUA, a incidência de pacientes em

terapia renal substitutiva quadruplicou ao longo das duas últimas décadas.

Hoje esta incidência gira em torno de 300 casos por milhão com uma

prevalência de 340 mil pacientes, taxa de crescimento de 5 a 10% ao ano e uma

prevalência projetada de 520 mil pacientes em 2010.

No Brasil, atualmente existem mais de 500 centros de diálise, distribuídos em

todas as unidades da federação, atendendo uma população estimada em cerca de 50

mil pacientes.


8

Primeiro rim artificial desenvolvido por Dr. Kolff, na Holanda.

“Kidney boys” – residentes do Dr. Kolff (esquerda).


9

RIM ARTIFICIAL – PROCESSO DE DIFUSÃO

O rim artifical não pode substituir todas as funções renais, porém, o processo

de depuração é realizado por meio de um sistema extravascular.

Esquema do funcionamento do rim artificial (máquina de hemodiálise)

O dialisador é composto por membranas finas (inicialmente eram de celofane)

dispostas paralelamente por onde passam o sangue e a troca de substâncias ocorrem

pelo fato de o outro lado das membranas existir o líquido dialisador. As membranas

não permitem a passagem de moléculas de alto peso molecular, de forma que

nenhuma proteína é filtrada do sangue. Cabe salientar que é necessária uma pressão

hidrostática para facilitar a filtração do sangue, visto que se o sangue sofrer estase na

máquina de diálise ele pde coagular. Assim, ou a própria pressão arterial do paciente é

suficiente ou se faz necessária uma bomba de sangue para aumentar a pressão

hidrostática.


10

MOVIMENTO DE SOLUTO ATRAVÉS DA MEMBRANA

Ocorre principalmente por quatro fatores:

1) Gradiente de concentração de soluto entre as duas soluções (sangue e o líquido

de diálise)

2) Permeabilidade da membrana aos solutos (permite passagens de substâncias

de 500 a 50.000)

3) Área de superfície de membrana (quanto maior a área de contato, maior o

processo de filtração)

4) Tempo em que o sangue e o líquido dialítico permanecem em contato com a

membrana.

LÍQUIDO DE DIÁLISE

Constituinte Plasma

Normal

Líquido

de

Diálise

Plasma

Urêmico

Na+ 142 133 142

K+ 5 1 7

Ca++ 3 3 2

Cl- 107 105 107

Glicose 100 125 100

Uréia 26 0 200

Creatinina 1 0 6


11

CONDIÇÕES BÁSICAS PARA HEMODIÁLISE

- Acesso vascular: veias jugular interna, subclávia ou femoral

- Força Motriz: Acesso arteriovenoso, venovenoso

- Dialisador: Membranas de celulose ou sintéticas (polissulfona, polimetilmetacrilato)

- ANTICOAGULAÇÃO

ANTICOAGULAÇÃO

O sistema de hemodiálise é usualmente lavado com soro fisiológico

heparinizado (5.000 UI heparina/1 litro SF 0,9%), sendo a infusão contínua ou em bolo.

RISCOS

Os principais riscos da anticoagulação são: formação de hematomas subdurais,

acidentes vasculares cerebrais, infecções da fístula, embolia séptica e endocardite.

REGULAÇÃO DA COAGULAÇÃO

A coagulação possui inibidores naturais, visto que existem mecanismos

antitrombóticos, de forma que a coagulação permaneça limitada à área lesada.

Quando ocorre uma lesão, há a formação de uma ferida e liberação de

trombina. Simultaneamente é liberada uma substância chamada trombomodulina,

sendo ativado um sistema protéico (proteína C e proteína S). Esses sistemas ativam

uma enzima Serina Protease, que por sua vez, clivam os fatores da coagulação V e VIII.

Com esses fatores clivados há diminuição da coagulação, prevenindo a coagulação

intra-vascular. Uma substância chamada antitrombina III atua potencializando a

clivagem dos fatores e VIII.


12

A heparina atua potencializando o efeito da antitrombina III em até 1000 vezes,

resultando em seu efeito anticoagulante.

Esquema do sistema de anticoagulação natural.

ANTI-COAGULANTES

Exitem dois grupos principais de fármacos anticoagulantes: de ação direta e de

ação indireta.

Ação Direta

Representado pelo grupo da heparina. Existem as heparinas não-fracionadas

(ex: Liquemine) e as de baixo peso molecular (ex: Clexane). Essa última apresenta

melhor perfil para utilização clínica, efeitos previsíveis, menores riscos de

sobredosagem, controle mais fácil da anticoagulação.

A heparina é um mucopolissacarídeo preparado a partir de mucosa intestina

suína ou pulmão bovino. É produzida endogenamente pelos mastócitos. O mecanismo

de ação é a potencialização da antitrombina III, acelerando a atividade em cerca de

1000 vezes.


13

Os antídotos são o Sulfato de Protamina (principal, sendo antagonista

específico da heparina), o Azul de Toluidina e Brometo de Hexadimetrina.

Ação Indireta

Representados pelos Cumarínicos e as Indandionas. Essas, pela maior

toxicidade apresentada estão em desuso, sendo principalmente empregadas em

raticidas.

Os principais cumarínicos são: Varfarina (ex: Marevan, Coumadin) e o

Dicumarol. A Varfarina efeito dentro de 24 horas, efeito máximo 72 a 96 horas,

duração 4 a 5 dias, meia vida 2,5 dias.

O mecanismo de ação desses fármacos é a inibição competitiva da vitamina K,

que é essencial na síntese dos fatores II, VII, IX e X. A reversão do efeito dessas drogas

é conseguida por meio da administração de vitamina K.

USOS TERAPÊUTICOS DOS ANTICOAGULANTES

São usados em casos de infarto do miocárdio, trombose vascular, embolia

pulmonar, válvulas cardíacas e diálise renal.

INIBIDORES PLAQUETÁRIOS

A droga clássica é a aspirina. É empregada uma dose mínima de 81,25 mg/dia

para diminuição do risco de infarto.

A aspirina promove acetilação da COX, inibindo a síntese da fator inflamatório

Tromboxano A2, causando dessa forma diminuição da agregação plaquetária.


14

IMPLICAÇÕES NA ODONTOLOGIA

Pacientes anticoagulados apresentam maior tendência ao sangramento

excessivo e risco de interações farmacológicas. O INR (International Normalized Ratio)

é o valor avaliado nesses pacientes. O INR avalia o tempo de protrombina.

Os cumarínicos elevam o INR para cerca de 2,5 a 3,0. Sabe-se que, atualmente,

usa-se substituir gradualmente a heparina por um agente cumarínico, de forma a se

ter mais previsibilidade em relação ao sangramento.

COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA

15

2 - COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA

INTRODUÇÃO

O sangue coagula quando é retirado de um paciente, extravasa dos vasos

sanguíneos por alguma lesão e, assim chega ao tecido conjuntivo, e ali fica parado.

Com um processo bastante complexo, a coagulação sanguínea pode acontecer

por via intrínseca, que ocorre no interior dos vasos sanguíneos, ou por via extrínseca,

quando o sangue extravasa dos vasos para os tecidos conjuntivos.

O processo por via intrínseca inicia-se quando o sangue entra em contato com

regiões da parede do vaso com alguma lesão. Suas reações ativam o fator X que, na

presença dos fosfolípides liberados pelas plaquetas e de cálcio, catalisa a

transformação de protombina em trombina, que catalisará a conversão do fibriogênio

em fibrina.

Por via extrínseca a tromboplastina é lançada pelos tecidos lesados e, junto

com o fator VII e o cálcio, ativa o fator X que, catalisando a transformação da

protombina em trombina. A última etapa do processo é idêntica ao que ocorre por via

intrínseca.

A fibrina é formada por uma rede de delgados filamentos protéicos e que

envolve os elementos figurados do sangue, contraindo-os, constituindo o coágulo, e o

líquido envolvente é o soro.

Na hemofilia, uma doença hereditária, a coagulação não ocorre por causa da

deficiência na formação de uma proteína plasmática, o fator VIII, pelo organismo.

Já em indivíduos que apresentam deficiências circulatórias ocasionadas por coágulos

existentes na circulação, são ministradas substâncias anticoagulantes como heparina e

dicumarol. Em laboratórios, para exames de sangue, a coagulação é inibida por meio

de soluções de citrato e oxalato.

http://www.infoescola.com/sistema-circulatorio/coagulacao-do-sangue/

http://www.infoescola.com/sangue/plaquetas/

http://www.infoescola.com/sangue/tromboplastina/

http://www.infoescola.com/doencas/hemofilia/

http://www.infoescola.com/sistema-circulatorio/coagulacao-do-sangue/


16

HEMOSTASIA

Prevenção da perda sanguínea

Mecanismo:

1. Constrição vascular;

2. Formação do tampão das plaquetas;

3. Formação de coágulo sanguíneo, como resultado da coagulação do sangue;

4. Eventual crescimento de tecido fibroso no coágulo, para o fechamento

permanente no orifício do vaso.

MECANISMO DA COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA

Teoria Básica:

- Promotoras – chamadas pró-coagulantes

- Inibidoras – chamadas anticoagulantes

Condição normal na corrente sanguínea - Predominância de anticoagulantes

Rompimento do vaso - Pro-coagulantes da área da lesão tecidual são "ativados", com

consequente desenvolvimento do coágulo.

MECANISMO GERAL

Coagulação ocorre em 3 etapas essenciais:

1. Ruptura do vaso ou problemas relacionados ao sangue - Aparecimento de fatores

coagulantes

2. Ativador da protrombina

Catálise da protrombina em trombina


17

3. Trombina converte fibrinogênio em fibrina

• Plaquetas

• Células sanguíneas e plasma

Conversão de Protrombina em Trombina

1. Ruptura de um vaso sanguíneo ou da liberação de susbstâncias especiais no sangue=

Formação do ativador de protrombina

2. Ativador de protrombina( Ca ++ iônico)= Conversão da protrombina em trombina

3. Trombina polimeriza moléculas de fibrinogênio em fibrina (10 a 15 segs)

Importante papel das plaquetas na conversão da protrombina em trombina =

Receptores de protrombina nas plaquetas já ligadas ao tecido lesado

Protrombina

• Proteína plasmática (alfa 2-globulina);

• Concentração normal no plasma= 15mg/dl

• Proteína instável ( se divide em compostos menores, por ex.: trombina)

• É continuamente formada no fígado

• Vitamina K= Requerida pelo fígado para a formação normal de protrombina

• Doença hépática e falta de vitamina K= Aumento da tendência a sangramento


18

Conversão de Fibronegênio em Fibrina- Formação do Coágulo

Fibrinogênio

- Proteína de alto peso molecular que ocorre no plasma e é produzidano fígado.

- Um dos fatores essenciais do processo de coagulação.

Ação da trombina sobre o fibrinogênio para formar fibrina

• A trombina remove quatro peptídeos de baixo peso molecular de cada molécula de

fibrinogênio, formando uma molécula de monômero de fibrina.

• Moléculas de monômeros de fibrina polimerizam-se em longas fibras de fibrina que

constituem o retículo do coágulo sanguíneo.

• No estágio inicial, o coágulo resultante é fraco e pode se romper com facilidade.

Monômeros de fibrina são unidos por ligação fraca de hidrogênio não-covalente, sem

ligações cruzadas entre si.

• Depois se fortalece. A trombina ativa o fator estabilizador de fibrina que atua como

enzima para criar ligações covalentes entre monômeros de fibrina e ligações cruzadas

entre as fibras adjacentes de fibrina.

Coágulo sanguíneo

• Composto por uma rede de fibras de fibrinas.

• Se adere a qualquer abertura vascular, impedindo a continuação da perda de sangue.

Retração do coágulo - Soro

• Após a formação, o coágulo se contrai e expele o soro(não pode coagular)

• As plaquetas ativam a trombostenina da actina e da miosina plaquetárias(proteínas

contráteis) que causam forte contração das espículas plaquetárias presas à fibrina, o

que auxilia na diminuição do volume da malha de fibrina

• A contração é ativada e acelerada pela trombina e pelos íons de cálcio liberados dos

reservatórios de cálcio das plaquetas

• Com a retração do coágulo, as bordas da abertura do vaso sanguíneo são

tracionadas.


19

CÍRCULO VICIOSO DE FORMAÇÃO DO COÁGULO

A ação proteolítica da trombina permite que ela atue sobre vários fatores de

coagulação além do fibrinogênio.

Assim que uma quantidade crítica de trombina é formada, um círculo vicioso

(feedback positivo) se desenvolve, causando coagulação sanguínea ainda maior e

maior formação de trombina; consequentemente, o coágulo sanguíneo continua a

crescer até que o vazamento do sangue seja interrompido.


20

DESENCADEAMENTO DA COAGULAÇÃO: FORMAÇÃO DO ATIVADOR DA

PROTROMBINA

Esses mecanismos são desencadeados por :

1. Trauma à parede vascular e tecidos adjacentes;

2. Trauma ao sangue;

3. Contato do sangue com as células endoteliais lesionadas ou com colágeno e outros

elementos teciduais fora dos vasos sanguíneos.

Cada um desses casos podem levar à formação do ativador da protrombina.

Ativador da Protrombina:

Converte a protrombina em trombina

Provoca todas as etapas subsequentes da coagulação

Formado por duas vias que interagem entre si

• Via extrínseca- Trauma à parede celular

• Via intríseca- No próprio sangue

Nas duas vias, uma série de proteínas plasmáticas chamadas de fatores de

coagulação sanguínea tem papel primordial. Esses fatores, em sua maioria, são formas

inativas de enzimas proteolíticas, que quando ativadas suas ações enzimáticas causam

sucessivas reações em cascata, do processo de coagulação.

VIA EXTRÍNSECA PARA O DESENCADEAMENTO DA COAGULAÇÃO

1- Liberação do fator tecidual - composto de fosfolipídios das membranas dos tecidos

mais um complexo liproteico, que atua principalmente com enzimas proteolíticas;

2- Ativação do fator X - O papel do fator VII e do fator tecidual

Complexo lipoproteico do fator tecidual + fator VII+ íon cálcio . Ativação do fator X

3- Efeito do fator X ativado para formar o ativador da protrombina


21

Fator Xa + fosfolipídios teciduais + fator V. Complexo ativador da protrombina

Complexo ativador da protrombina na presença de íon cálcio cliva a protrombina para

formar trombina.

De ínicio o fator V, no processo ativador das protrombinas, está inativado, mas

quando a trombina começa a se formar sua ação proteolítica ativa o fator V, que por

sua vez passa a ser um potente acelerador adicional da ativação da protrombina.

VIA INTRÍNSECA PARA O DESENCADEAMENTO DA COAGULAÇÃO

Segundo mecanismo

Desencadeamento da formação do ativador de protrombina - Trauma ao próprio

sangue ou a exposição do sangue ao colágeno da parede vascular traumatizada

1. trauma sanguíneo causa:

Ativação do fator XII

Fatores de coagulação do sangue

Liberação de fosfolipídios das plaquetas

Fator XII alterado - Enzima proteolítica chamada "fator XII ativado"

Lesão das plaquetas pelo trauma sanguíneo - Liberação dos fosfolipídios plaquetários


22

que contém a lipoproteína chamada fator plaquetário III

2. A ativação do fator XI é realizada pelo fator XII. Essa reação necessita de cininogênio

de alto peso molecular-APM e é acelerada pela pré-calicreína

3. O fator IX é ativado enzimaticamente pelo fator XI

4. Fator IX+fator VII ativado+ fosfolipídios plaquetários+ fator 3 das plaquetas

traumatizadas - Ativação do fator X

Fator VII ausente - Hemofilia

Plaquetas ausentes – Trombocitopenia

5. Mesma etapa final da via extrínseca

Fator X ativado+ fator V+ plaquetas+fosfolipídios teciduais-> Formação do complexo

ativador da protrombina

FUNÇÃO DOS ÍONS CÁLCIO NAS VIAS INTRÍNSECA E EXTRÍNSECA

Íons cálcio - Promoção ou aceleração de todas as reações da coagulação

sanguínea(exceto as 2 primeiras da via intrínseca).

Evitar a coagulação - Redução dos níveis de íon cálcio até valores abaixo do limiar de

coagulação

• Via extrínseca - 15s para trauma tecidual grave

• Via intrínseca - Mais lenta, de 1 a 6 min para causar a coagulação


23

PREVENÇÃO DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA VASCULAR NORMAL-

ANTICOAGULANTES INTRAVASCULARES

Fatores da superfície endotelial

Prevenção da coagulação no sistema vascular normal

1. Maciez (smoothness) da superfície das células endoteliais-> Impede a ativação por

contato do sistema intrínseco da coagulação

2. Camada de glicocálice do epitélio-> Repele os fatores da coagulação e as plaquetas

3. Proteína ligada à membrana endotelial, trombomodulina, que liga a trombina

Lentifica o processo de coagulação

O complexo trombomodulina-trombina - Ativação da proteína C ( anticoagulante) -

Inativação dos fatores V e VIII ativados

Ação antitrombina da fibrina e da antitrombina III

Anti-coagulantes que removem as trombins no organismo:

1. As fibras de fibrina

2. Uma alfa globulina (anti-trombinaIII ou cofator anti-trombina-herina

Processo de formação do coágulo - 85 a 90 % da trombina adsorvida nas fibras de

fibrina - Impede a disseminação da trombina para o restante do sangue(previne o

crescimento do coágulo)

Restante da trombina - Combinação com a anti-trombina III

Heparina

-Potente coagulante, encontrado em baixas doses no organismo

-Agente farmacológico, usado em altas concenrações(prevenção da coagulação

sanguínea intravascular).


24

-É um polissacarídeo conjugado com carga negativa

Por si própria tem pouca ação anti-coagulante, porém:

• Heparina+ antitrombinaIII-> potencializa a ação da alfa globulina

Complexo heparina-antitrombinaII remove diversos fatores de coagulação

Grande quantidade de heparina é formada pelos mastócitos basofílicos

Mastócitos abundantes nos tecidos que circulam os capilares dos pulmões e do fígado-

> Impede o crescimento acentuado dos coágulos trazido do sngue venoso

Lise dos coágulos sanguíneos- plasmina

-Plasminogêio(ou pró-fibrinolisina) -> ativada em plasmina

A plasmina digere:

• Fibras de fibrina

• Fibrinogênio, o fator V, o fator VIII, a protrombina e o fator XII

Pode causar a lise do coágulo pela destruição de muitos fatores de coagulação

Ativação do plasminogênio para formar a plasmina: lise dos coágulos

-Plasminogênio fica retido no coágulo(inativo)

-Os tecidos lesados e o endotélio liberam um poderoso ativador-> Ativador do

plasminogênio tecidual( AP-t)

-Plasmina - Remove os restos inúteis do coágulo sanguíneo.

CONDIÇÕES QUE CAUSAM SANGRAMENTO EXCESSIVO NOS SERES

HUMANOS

-O sangramento excessivo pode resltar da deficiência de qualquer um dos fatores de

coagulção do sangue

-Diminuição dos níveis de protrombinas, fator VII, fator IX, fator X, causada pela

deficiência de vitamina K

-Doenças do fígado como hepatite , cirrose, atrofia amarela aguda podem algumas

vezes deprimir o sistema de coagulação de forma tão intensa que o paciente

desenvolve forte tendência ao sangramento


25

-Outra causa de diminuição de formação dos fatores de coagulação pelo fígado é a

deficiência de vitamina K

• Vitamina K é necessária para a produção hepática de prototrombina, fator VII, fator

IX e proteína C

DISTURBIOS DE COAGULAÇÃO

Hemofilia

-Doença hemorrágica que ocorre quase exclussivamente em homens


26

-Causada por anormalidade ou deficiência no fator VIII(hemofilia A ou clássica)

-Um em cada 10 mil homens afetados nos EUA

-Em 15% dos pacientes a tendência ao sangramento é causado por deficiência do fator

IX

-Fator VIII e o fator IX geneticamente ligados ao cromossomo feminino

-O traço hemorrágico pode ter vários graus de gravidade

-Fator VII – dois componentes ativos – um grande e um menor. O componente menor

é o mais importante na via intríseca para a coagulação, a defuciência dessa parte do

fator VII é a causa da hemofilia clássica

Trombocitopenia

-Concentração muito baixa de plaquetas no sangue circulante

-Pessoas com trombocitopenia apresentam tendências hemorrágicas, como os

hemofílico

-O sangramento ocorre em geral em muitas vênulas diminutas ou em capilares

Várias pequenas hemorragias puntiformes em todos os tecidos do corpo

Pele apresenta várias manchas arrocheadas

-Ordinariamente, o sangue não vai ocorrer antes que a concentração de plaquetas caia

abaixo de 50.000/µl(de 150.000 a 300.00/µl normal e abaixo de 10.000 é fatal)

-A maior parte das pessoas com trombocitopenia tem a causa desconhecida.

-Por motivos desconhecidos, anticorpos reagem destruindo as plaquetas


27

3 - COAGULOPATIAS

INTRODUÇÃO

Os distúrbios da coagulação podem ser hereditários ou adquiridos. Os

hereditários são aqueles que possuem um componente genético associados, enquanto

os adquiridos estão associados com uso de drogas anticoagulantes ou distúrbios

hepáticos, que prejudicam a coagulação sanguínea.

Nesse capítulo daremos ênfase aos distúrbios hereditários, sendo os principais

as hemofilias A, B e C e a Doença de von Willebrand.

HEMOFILIA

Dentre as hemofilias, a A e B são as mais freqüentes, e estão associadas ao

cromossomo X. Dessa forma, são muito mais comuns em homens do que em

mulheres. A proporção da população afetada com hemofilia é de 1 : 5000 nascimentos,

sendo 85-90% dos casos portadores de hemofilia A e 10-15% portadores de hemofilia

B.


28

Elas podem ser classificadas em severas, moderadas ou leve, dependendo da

quantidade de fator de coagulação residual existente. Dessa forma, na severa há

menos de 1 % de fator, na moderada há 1 a 5% de fator residual e na leve há 5 a 35%

de fator de coagulação presente. A severidade da doença está associada a essa

classificação.

SEVERA

< 1%

Sangramento espontâneo de

músculos e articulações;

excessivo durante trauma ou

cirurgia

MODERADA

1% a 5%

Sangramento de articulações

e músculos ao menor trauma;

excessivo durante cirurgia

LEVE 5% a 35% Sem sangramento

espontâneo. Sangramento

tardio após cirurgia de

trauma ou exodontias

TABELA 1- Classificação da Hemofilia e principais características clínicas de acordo com a

severidade da doença.

HEMOFILIA A

É causada pela deficiência do Fator VIII da coagulação. Dessa forma, está

associada a uma deficiência na via intrínseca da cascata da coagulação.

Seu diagnóstico é clínico e laboratorial. A maioria dos pacientes relata diversos

episódios de sangramento ao longo da vida, muitos deles espontâneos. É comum a

presença de equimoses no corpo do paciente hemofílico.

O hemograma pode ser utilizado para a confirmação do diagnóstico. No

portador de Hemofilia A, poderemos observar um Tempo de Tromboplastina Parcial

(TTP) prolongado, enquanto que o Tempo de Sangramento (TS) e o Tempo de

Protrombina (TP) permanecem inalterados. Além disso, verifica-se a deficiência do


29

Fator VIII de coagulação. É importante o diagnóstico diferencial com a Doença de Von

Willebrand.

Tratamento: consiste, inicialmente, na profilaxia e controle do sangramento. Isso pode

ser feito com a administração de fatores de coagulação previamente a procedimentos

cirúrgicos, administração de agentes antifibrinolíticos, uso de desmospressina e

terapia com genes, com a administração do Fator VIIa. Também podem ser aplicadas

medidas locais, como suturas oclusivas e aplicação de gelfoam e/ou cola de fibrina em

procedimentos como exodontias.

HEMOFILIA B

Também conhecida como Doença de Christmas, é causada pela deficiência do

Fator IX da coagulação.

Seus sinais clínicos são os mesmos da Hemofilia A, sendo estas indistinguíveis

clinicamente. Assim, os exames laboratoriais são de suma importância para o

diagnóstico diferencial das hemofilias. Assim como na Hemofilia A, o TTP apresenta-se

prolongado, enquanto o TS e o TP permanecem inalterados. Entretanto, há uma

deficiência do Fator IX da coagulação.

Tratamento: Semelhante ao da Hemofilia A, também é baseado na profilaxia e

controle do sangramento. É importante a reposição do Fator IX da coagulação. O uso

da desmospressina não é indicado no tratamento da Hemofilia B.

HEMOFILIA C

Também conhecida como Síndrome de Rosenthal, é a menos freqüente das

hemofilias. É uma doença de herança autossômica dominante e, portanto,

independente do cromossomo X. Assim, acomete homens e mulheres em proporções

similares.


30

Como característica clínica, destaca-se que este tipo de hemofilia é geralmente

leve, e não gera sangramento espontâneo das articulações, como ocorre na Hemofilia

A e B. O achado mais comum é a presença de sangramento tardio no pós-operatório.

DOENÇA DE VON WILLEBRAND

É a desordem hereditária mais comum. Está associada ao déficit do Fator de

Von Willebrand.

As principais funções do Fator de Von Willebrand são a mediação da adesão

plaquetária e a estabilização do Fator VIII na corrente sanguínea. Assim, um déficit do

Fator de Von Willebrand também levará a um déficit do Fator VIII. Por isso, é

importante um diagnóstico diferencial entre a Doença de von Willebrand e a Hemofilia

A, já que ambas coagulopatias possuem em comum a deficiência do Fator VIII.

A DvW pode ser dividida em:

- Tipo 1 ou quantitativa: a concentração do fator de vW é abaixo do normal, o TS e o

TTP estão prolongados e, conseqüentemente, a concentração de Fator VIII também é

baixa.

- Tipo 2 ou qualitativa: a concentração do fator de vW não é abaixo do normal, porém

ele é incapaz de estabilizar o Fator VIII e agregar plaquetas. Assim, o TS e o TTP são

prolongados e a concentração de Fator VIII é baixa.

Tratamento: O tratamento consiste na administração de desmopressina e de

concentrado de plasma. Isso é realizado previamente a procedimentos que haja

expectativa de sangramento.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Os exames laboratoriais são de grande importância para o diagnóstico

diferencial das coagulopatias hereditárias, visto que os sinais clínicos de todas elas são


31

bem semelhantes. Apenas com o diagnóstico correto é possível estabelecer condutas

pré e pós-operatórias que minimizarão os riscos de sangramento excessivo, permitindo

a realização de procedimentos cirúrgicos de maneira segura.

O quadro abaixo resume as alterações de cada uma dessas coagulopatias que

podem ser observadas no coagulograma.

TESTE VALOR

NORMAL

AUMENTADO

EM

NORMAL EM REDUZIDO EM

TS 1-6 min von

Willenbrand

Hemofilia A e B

TTP 25-35 seg Hemofilia A e B

TP/INR 11-15 seg Hemofilia A e B

FATOR VIII 60-150% Hemofilia A,

von Willebrand

FATOR IX 60-100% Hemofilia B

TRATAMENTO DAS COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS

Como pode ser observado, o tratamento de todas as coagulopatias consiste

principalmente na prevenção e controle do sangramento.

A indicação clínica para uso de fatores de coagulação pode tornar-se evidente

na avaliação pré-operatória, durante a anamnese e na revisão de resultados de

laboratório. Dentre esses fatores, podemos destacar: desmopressina, terapia com

genes, crioprecipitados e os Fatores específicos, como Fator VIII e Fator IX.

1) Crioprecipitado


32

É obtido a partir do plasma fresco congelado e contém aproximadamente 50%

de fator VIII (70-80 UI), tanto a fração coagulante quanto a de von Willebrand; 20 a

40% de Fibrinogênio (150 – 250 mg) e ainda Fator XIII e Fibronectina, presentes na

unidade de plasma fresco.

Pacientes com doença de von Willebrand ou Hemofilia recebem

Crioprecipitado apenas na indisponibilidade de concentrados específicos para

tratamento. Por melhorar a adesividade plaquetária com altas concentrações de

FvW (Fator de von Willebrand) pode ser útil em pacientes hepatopatas, urêmicos

ou naqueles em circulação extracorpórea (CEC) durante cirurgia cardíaca.

2) Terapia com genes - concentrado do Fator VII

O Fator VII ativado (F VIIa) foi desenvolvido em 1988, através de técnicas de

recombinação genética, para prevenção e tratamento de hemorragias em pacientes

com hemofilia A ou B com anticorpos para os fatores VIII e IX. A hemofilia A ou B, a

Trombastenia de Glanzmann e a deficiência congênita de fator VII são as indicações

formais, consideradas seguras para o F VIIa.

Na Hemofilia os níveis de FVII são normais, mas a quantidade de trombina

gerada é mais baixa. Nos casos de Hemofilia com altos títulos de inibidores, os

pacientes geralmente não respondem a altas doses de concentrados de FVIII

humano. O FVIIa recombinante é uma alternativa terapêutica que evita o inibidor

de FVIII , na dose de 90 a 100μg/kg , a cada 2 a 3 horas, em função da pequena

meia-vida.

As complicações trombóticas devem sempre ser lembradas, além do alto custo

do FVIIa recombinante cujo tratamento pode ser superior a U$ 6000, dose única de

90 μg/Kg em um paciente de 70kg.

3) Acetato de desmospressina

É uma análogo sintético da vasopressina que estimula a secreção de Fator VIII e

FvW pelas células endoteliais, aumentando a adesão plaquetária. A administração é


33

usualmente realizada por via endovenosa, mas também podem ser utilizadas as vias

subcutânea ou inalatória.

A dose de administração recomendada é de 0,3 – 0,4 g/Kg de peso e infusão

endovenosa por 30 minutos. O acetato de desmospressina dispensa o uso de

fatores de coagulação.

4) Concentrado de Fator VIII

É utilizado em pacientes com hemofilia A.

A dose de Fator VIII é baseada na premissa que 1 Unidade de F VIII por

quilograma de peso pode aumentar a concentração de F VIII em 2%. Na hemofilia A

grave 50U/kg são usadas com o intuito de atingir 100% dos níveis normais de FVIII e

repetidas no intervalo de 8 a 12 horas.Nos pacientes com a forma leve a moderada,

o uso de acetato de desmopressina aumenta os níveis de fator VIII em duas a três

vezes, após 30 a 60 minutos de administração.

5) Concentrado de Fator IX

Utilizado na deficiência da atividade coagulante do Fator IX na Hemofilia B. O

tratamento é baseado na elevação dos níveis plasmáticos, com indicação por uso

profilático em condições cirúrgicas ou no tratamento de manifestações

hemorrágicas .

Aumento dos valores após administração de Fator IX ocorre na proporção de

1% para cada unidade de concentrado. Em pacientes submetidos a cirurgia de

grande porte o nível sérico deve atingir 100%, com quadro de manutenção

semelhante ao desejado na reposição do FVIII.

6) Agentes antifibrinolíticos

As duas drogas mais comumente utilizadas são o ácido aminocaproico (EACA) e

o ácido tranexâmico (Transamin ®). Essas drogas se ligam ao sítio de ligação do


34

plaminogênio, resultando na inibição da fibrinólise. Pode ser administrada pelas

vias intravenosa, oral ou tópica. Seu uso associado a fatores de coagulação permite

a administração de uma dose menor dos fatores.


35

4 - COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS

INTRODUÇÃO

A coagulação sanguínea é a conversão do sangue fluído em um gel sólido ou

coágulo. O evento principal é a conversão de fibrinogênio solúvel em fibras insolúveis

de fibrina por ação da trombina, o último passo de uma complexa cascata enzimática.

Os fatores estão presentes no sangue como precursores inativos (zimogênios) de

enzimas proteolíticas e co-fatores. Estes são ativados por proteólise, sendo as formas

ativas designadas pelo sufixo “a”.

Os fatores XIIa, XIa, Xa, IXa e trombina (IIa) são todos serina proteases. A

ativação de pequenas quantidades de cada fator catalisa a formação de quantidades

maiores do fator seguinte, que catalisa a formação de quantidades ainda maiores do

próximo,e assim sucessivamente; por conseguinte, a cascata funciona como um

mecanismo de amplificação. Como é de esperar, esta cascata enzimática em aceleração

precisa ser controlada por inibidores, porque senão todo o sangue no corpo se

solidificaria dentro de minutos após o início do processo hemostático. Um dos fatores

mais importantes é a antitrombina III, que neutraliza todas as serina-proteases da

cascata. O endotélio vascular também limita a extensão do trombo ativamente.

Existem duas vias principais de formação de fibrina, uma delas chamada

tradicionalmente de “intrínseca” (devido a todos os componentes estarem presentes no

sangue) e a outra “extrínseca” (devido a alguns componentes vêm de fora do sangue).

A via extrínseca é especialmente importante no controle da coagulação

sanguínea e pode ser denominada de via in vivo. A via intrínseca (cuja melhor

designação é via de contato) é ativada quando o sangue extravasado entra em contato

com uma superfície artificial como o vidro.


36

HEMOSTASIA E COAGULAÇÃO

A hemostasia corresponde ao processo fisiológico que mantêm o sangue líquido

no sistema vascular após lesão no mesmo. Já a coagulação e a fase da hemostasia

envolvida na formação de fibrina, a qual é caracterizada por uma cascata de reações

bioquímicas, terminando com a formação do coágulo. Nessa cascata de reações estão

envolvidas substâncias denominadas fatores da coagulação que são pro-enzimas

sintetizadas pelo fígado e que se transformam em enzimas durante o processo de

coagulação.

O processo de coagulação ocorre em três estágios:

1. Formação do tampão plaquetário e formação da tromboplastina;

2. Conversão de protrombina em trombina na presença da tromboplastina e

ativação do fator estabilizador da fibrina (XIII);

3. Formação da fibrina através da interação do fibrinogênio com a trombina e

formação da rede de fibrina por ação do fator XIII. Ao final desse estágio o

coágulo esta formado, sendo constituído pelo tampão plaquetário mais a

rede de fibrina.

A fibrinólise, isto é, desintegração do coágulo ocorre através da ação da

plasmina.

Os exames complementares para o estudo da coagulação são utilizados como

instrumentos diagnósticos para a avaliação de sinais como formação espontânea de

equimoses, petéquias , sangramentos prolongados, epistaxes anormais, fluxo menstrual

intenso, história familiar positiva para coagulopatias ou sangramentos gastrintestinais.

FÁRMACOS QUE ATUAM NA CASCATA DA COAGULAÇÃO

São os fármacos utilizados para modificar a cascata, seja quando existe defeito

na coagulação ou quando há coagulação indesejada.


37

DEFEITOS DA COAGULAÇÃO

As deficiências geneticamente determinadas de fatores de coagulação são raras.

Temos como exemplo a hemofilia clássica causada pela ausência do fator VIII, e uma

forma ainda mais rara de hemofilia (Hemofilia B ou doença de Christmas) causada pela

ausência do fator IX.

Os defeitos adquiridos de coagulação são mais comuns que os hereditários. Eles

incluem doença hepática, deficiência de vitamina K (universal em recém-nascidos) e

excesso de terapia anticoagulante oral, podendo necessitar de tratamento com

vitamina K.

Vitamina K

A vitamina K é de constituição lipossolúvel que ocorre naturalmente em

vegetais. Ela é essencial para a formação dos fatores de coagulação II, VII , IX e X. Estes

são glicoproteínas com diversos resíduos de ácido -carboxiglutâmico (Gla). A

carboxilação ocorre após a síntese da cadeia, e a enzima carboxilase requer a vitamina

K como co-fator.

ADMINISTRAÇÃO E ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS

A vitamina K (fitomenadiona) pode ser administrada por via oral ou parenteral.

Se administrada por via oral, ela requer sais biliares para ser absorvida, e isso ocorre

através de um processo saturável dependente de energia na porção proximal do

intestino delgado. Uma preparação sintética, o fosfato sódico de menadiol, também

está disponível. Ele é hidrossolúvel e não requer sais biliares para ser absorvido. Esse

composto sintético demora mais para agir do que a fitomenadiona. O estoque de


38

vitamina K no organismo é muito pequeno. Ela é metabolizada a substâncias mais

polares, que são eliminadas na urina e na bile.

Usos Clínicos

Os usos clínicos da vitamina K estão resumidos em:

Usos clínicos da vitamina K

Tratamento e/ou prevenção de sangramento:

- por tratamento excessivo com anticoagulante oral (ex. Varfarina)

- em bebês: para previnir a doença hemorrágica do recém-nascido.

Para deficiências de vitamina K em adultos:

- Espru, doença celíaca, esteatorréia

- Ausência de bile (ex., na icterícia obstrutiva)

TROMBOSE

A doença trombótica e tromboembolítica é comum e tem conseqüências graves,

como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e

embolia pulmonar. Os principais fármacos utilizados para os trombos “brancos” ricos

em plaquetas são os fármacos antiplaquetários (em especial a aspirina) e os

fibrinolíticos que são os principais fármacos para prevenir ou tratar o trombo

“vermelho”, por exemplo:

Anticoagulantes injetáveis (heparina e novos inibidores de trombina)


39

Anticoagulantes orais (varfarina e compostos correlatos)

As heparinas são de ação imediata, enquanto os anticoagulantes orais levam vários

dias para exercer seu efeito. Consequentemente, os pacientes com trombose venosa

são tratados imediatamente como anticoagulantes injetável, que é mantido até que o

efeito da varfarina se estabeleça.

ANTICOAGULANTES INJETÁVEIS

Heparinas (incluindo as heparinas de baixo peso moceular)

A heparina inibe a coagulação, tanto in vivo como in vitro, por meio da ativação

da antitrombina III. Esta inibe a trombina e outras serinas-proteases por ligação ao sítio

ativo de serina. A heparina modifica esta interação ligando-se a antitrombina III, por

uma sequência de polissacarídica peculiar, alterando sua conformação e acelerando sua

velocidade de ação.

A heparina não é absorvida no intestino em virtude de sua carga e grande

tamanho, sendo administrada, portanto, por via intravenosa ou subcutânea (injeções

intramusculares causariam hematomas).

A ação da heparina é imediatamente após a administração intravenosa, mas seu

início de ação demora de 60 minutos quando é administrada por via subcutânea. A

meia-vida de eliminação é de aproximadamente 40-90 minutos. Em situações de

urgência, portanto, é freqüente inciar-se o tratamento com uma dose intravenosa em

bolus, seguida de infusão a velocidade constante. Mede-se o tempo de tromboplastina

parcial ativada, ou outro teste de coagulação in vitro, e a dose de heparina não

fracionada é então ajustada para atingir um valor dentro da faixa alvo (ex., 1,5-2,5 vezes

o controle).


40

As heparinas de baixo peso molecular são administradas via subcutânea. Elas

têm uma meia-vida de eliminação mais longa do que a heparina não fracionada e isso

independe da dose (cinética de primeira ordem), logo os efeitos são mais previsíveis e o

intervalo entre as doses, maior (uma a duas vezes ao dia). As heparinas de baixo peso

molecular não alteram o TTP, diferentemente da heparina não fracionada, o efeito de

uma dose padrão é suficientemente previsível, de modo que não é necessário

monitoramento de rotina.

Como efeitos adversos da heparina podemos citar:

Hemorragia: O principal efeito indesejado é a hemorragia, que é tratada

interrompendo-se o tratamento e,se necessário, administrado sulfato de protamina.

Este antagonista da heparina é uma proteína fortemente básica que forma um

complexo inativo com a heparina; é administrado por via venosa. A dose é estimada a

partir da dose de heparina administrada recentemente,e é também importante não dá

em excesso, uma vez que o próprio fármaco também pode causar sangramento. Se

necessário, pode-se realizar teste de neutralização in vitro com uma amostra de sangue

do paciente para fornecer a indicação mais precisa da dose necessária.

Trombose: Este é um efeito adverso incomum, porém grave, da heparina e, tal como

acontece com a necrose pela varfarina, pode ser erroneamente atribuído à história

natural da doença para qual a heparina foi administrada.

Osteoporose: Com a presença de fraturas espontâneas tem sido observadas no

tratamento prolongado (6 meses ou mais) com heparina (geralmente durante a

gravidez, quando a varfarina está contra-indicada ou é problemática). A explicação é

desconhecida.

Reação de hipersensibilidade: São raras com a heparina, porém mais comuns com

Protamina.


41

ANTICOAGULANTES ORAIS

A varfarina é considerada o anticoagulante oral mais importante; alternativas

com o mecanismo de ação semelhante, como, por exemplo, a fenindiona, são agora

utilizadas apenas nos raros pacientes que apresentam reações adversas idiossincrásicas

à varfarina. A varfarina e outros antagonistas de vitamina K requerem exames de sangue

freqüentes para individualização das doses, sendo, portanto, menos convenientes, além

de terem uma margem de segurança menor.

O pico de concentração no sangue ocorre dentro de uma hora após a ingestão,

mas por causa de seu mecanismo de ação, ele não coincide com o pico do efeito

farmacológico, que ocorre em 48 horas depois.

A varfarina atravessa a placenta e não é administrada nos primeiros meses de

gestação por ser teratogênica, nem nos últimos estágios devido causarem hemorragia

intracraniana no feto durante o parto.

O uso terapêutico da varfarina requer um equilíbrio cuidadoso entre administrar

muito pouco, deixando a coagulação sem verificação e em nível inadequado, ou demais,

provocando hemorragia. O efeito da varfarina é monitorado através da dosagem do TP

que é expresso como um índice internacional normalizado (INR).

Várias doenças e fármacos potencializam a varfarina, aumentando os riscos de

hemorragia como: doença hepática; fármacos (aspirina, AINES, cefalosporinas e

sulfonamidas). Em contrapartida, há uma resposta diminuída à varfarina em condições

em que ocorre aumento na síntese de fatores de coagulação como em melhores

estágios do quadro da doença hepática; usos de fármacos (Vitamina K, indutores de

enzimas hepáticas P450).


42

Uso Clínico dos Anticoagulantes

Heparina (geralmente de baixo peso molecular) é usada na fase aguda. A

varfarina é usada no tratamento prolongado. Os anticoagulantes são utilizados

para previnir:

- Trombose venosa profunda

- Extensão de trombose venosa profunda estabelecida

- Embolia pulmonar

- Trombose em próteses valvares

- Coagulação em circulação extracorpórea (ex., durante hemodiálise)

- Infarto do miocárdio em pacientes com angina instável.

ADESÃO E ATIVAÇÃO DE PLAQUETAS

As plaquetas mantêm a integridade da circulação: uma contagem plaquetaria

baixa resulta em púrpura trombocitopênica.

As plaquetas desempenham um papel tão critico na doença tromboembólica

que não é surpresa os fármacos antiplaquetários terem grande valor terapêutico. O

principal representante é a Aspirina, que inibe a cicloxigenase de forma irreversível.

Assim, o equilíbrio entre (PG)I2 e a tromboxana é alterado, porque o endotélio pode

sintetizar mais enzimas, enquanto a plaqueta, não. A aspirina é clinicamente muito

importante.


43

Após a administração de aspirina, a síntese de tromboxonas não se recupera até

que o conjunto de plaquetas afetadas não se recupera até que o conjunto de plaquetas

afetadas seja reposto em 7-10 dias. Portanto, baixas doses de asprina dadas a cada 24

ou 48 horas diminuem síntese de tromboxonas sem diminuir drasticamente a síntese de

prostaglandinas. Vários estudos clínicos demonstram a eficácia da aspirina em vários

contextos, com eficácia semelhante em doses que variam de 50-1500 mg por dia, todas

capazes de abolir quase completamente a biossíntese plaquetaria de tromboxana.

FIBRINÓLISE (TROMBÓLISE)

Quando o sistema de coagulação é ativado, o sistema fibrinolítico também entra

em ação através de vários ativadores endógenos do plasminogênio. O plasminogênio é

depositado nas faixas de fibrina dentro do trombo. Os ativadores de plasminogênio são

serina-proteases e são instáveis no sangue circulante. Eles se difundem par dentro do

trombo e clivam o plasminogênio para liberar a plasmina.

Diversos fármacos fibrinolíticos (trombolíticos) são usados clinicamente,

principalmente par reabrir a artéria coronária ocluída em pacientes com infarto agudo

do miocárdio e, menos frequentemente, em pacientes como trombose venosa com

risco de morte e embolia pulmonar.


44

Como exemplos de fibrinolíticos podemos citar a Estreptoquinase que é uma

proteína extraída de cultura de estreptococos. Além desse, existem a Alteplase e

Duteplase, que são considerados como “seletivos do coágulo” atuando no

plasminogênio contido no coágulo.

REFERÊNCIAS

Cintra do rado, . amos, . ibeiro do alle, . tualiza ão terapêutica. edi ão,

Artes Médicas: São Paulo, 2007.

u ton, . . all, . . ratado de isiologia dica. edi ão, lsevier: ão aulo,

2006.

Yagiela, J. A.; Neidle, E. A.; Dowd, J. F. Farmacologia e Terapêutica para Dentistas.

edição, Guanabara Koogan: Rio de Janeiro, 2000.

DIÁLISE E ANTICOAGULANTES COAGULAÇÃO SANGUÍNEA ...€¦ · DIÁLISE E ANTICOAGULANTES 2...

Documents

Transcript of DIÁLISE E ANTICOAGULANTES COAGULAÇÃO SANGUÍNEA ...€¦ · DIÁLISE E ANTICOAGULANTES 2...