Post on 02-Aug-2015
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FÁRMACOS
ANTI-HISTAMÍNICOS
HISTAMINA
Em solução aquosa:
HNN
NH2
NNH
NH2
1
23
45
Tautômeros da histamina
4 1
Histamina - palavra grega para tecido (histos)
- constituinte normal do corpo (1927) -nos tecidos(mastócitos), no sangue (basófilos)
HISTAMINA
NNH
NH3
+
pKa = 9, 40
+ H3O+
HNNH
NH3
+
+
pKa =
+ H2O
5,80
Formas biologicamente ativas em pH fisiológico
> 96% ±± 3%
Forma neutra →→ quantidade muito pequena
No pKa dos lipídeos ácidos ( pka baixo) →→ dicátion em maior proporção
forma de penetração nas membranas
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NNH
NH3
+
pKa = 9, 40
+ H3O+
HNNH
NH3
+
+
pKa =
+ H2O
5,80
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
Monocátion- suficiente para atividade agonista
Protonação do anel heterocíclico não é essencial
Anel imidazólico - pode ser trocado por triazol, tiazol e piridina, embora com menor potência
CONFORMAÇÕES EM SOLUÇÃO AQUOSA
N
N
NH3+
H
H
N
N
HNH3
+ H
HHH
H
θθ1θθ1
θθ2
θθ2
θθ1
θθ2θθ1
θθ2
= 0º = 0º= 180º = 60º
trans preferida em H1 e H2
gauche preferida em H3
trans gauche
LOCALIZAÇÃO DOS RECEPTORES E EFEITOS DA HISTAMINA
H1 ⇒⇒ Acoplado a proteína G. Proteína com 487 aa.No músculo liso dos brônquios, intestino e útero
H2 ⇒⇒ Acoplado a adenilato ciclase. 359 aa. No estômago
⇒⇒ broncoconstrição e edema
⇒⇒ estimulação as células parietais, com aumento na produção e secreção de ácido
H3 ⇒⇒ Pouco conhecido. Nos neurônios⇒⇒ auto-receptores pré-sinápticos, que mediam inibição por feedback da liberação e síntese de histamina⇒⇒ hetero-receptores, que controlam a liberação de outros transmissores, principalmente no SNC
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FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS
♦Fármacos que diminuem ou abolem as
principais ações da histamina no corpo, pela
competição com receptores H1, H2 e H3 da
histamina.
♦Eles não inibem a produção de histamina.
ANTI-HISTAMÍNICOS
Utéis e eficazes no tratamento de respostas alérgicas e inflamatórias, mediadas pela histamina, como rinite, urticária e alergia a alimentos
H1
H2
Reduzem secreção ácida gástrica no tratamento de pacientes com úlcera péptica e doenças relacionadas
H3
Úteis na regulação cardiovascular, alergia e doenças mentais.
INIBIDORES DA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA
Atividade broncodilatadora-Em asma: quelina, cromolin e nedocromã- Em conjuntivite alérgica: lodoxamida, pemirolasto
Inibem a liberação de histamina, mas não bloqueiam seus efeitos nos receptores
broncodilatadora.
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ANTI-HISTAMÍNICOS H1
Usados no tratamento de respostas alérgicas onde histamina é liberada em virtude da ativação celular por processos de hipersensibilidade
PROCESSO DE HIPERSENSIBILIZAÇÃO
FcεεR = receptor de alta afinidade
LIBERAÇÃO DE NEUROTRANSMISSORES
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PRIMEIRA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H1
XAr
Ar cadeia intermediária N
R1
R2
X = O forte ação s edativa
CH menos ativos e menos tóxicos
cadeia intermediária = CH2CH2
1
2
Ar1 e Ar2 = aromático ou heteroaromático
R1 e R 2 = alquila
Forma trans mais ativa
N mais ativos e mais tóxicos ♦
♦
♦
♦
♦
Interação com receptores: -histamínicos
-colinergicos, dopaminérgicos,
serotoninérgicos
Y
X N
CH3
N CH3
CH2
Ar
DERIVADOS DA ETILENODIAMINA
Sedação é comum
N N
CH3
NCH3
CH2
S
metapirileno
N N
CH3
N
CH2
CH3
tripelenamina
N N
CH3
N CH3
CH2
OCH3
pirilamina
N
CH3
NCH3
CH2
fenbenzamina
R1 C
R2
O
X
NCH3
CH3
DERIVADOS DA ETANOLAMINA
CH ON
CH3
CH3
difenidramina
CBr H ON
CH3
CH3
dimenidrinato
CH OCl
N
N
CH3
CH3
carbinoxamina
Sedação,efeito anticolinérgico, t 1/2 curta
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ALQUILAMINAS
N
N
CH3
CH3
R
N
N
CH3
CH3
feniramina
N
N
CH3
CH3
Cl clorfeniramina
NN
CH3
CH3
Br bromofeniramina
t 1/2 longa << efeito no SNC S >> R afinidade H1
N N R2
R1
R1 = H R2 = CH3
R1 = Cl R2 = CH3
ciclizina
clorciclizina
R1 = Cl R2 =
CH3
meclizina
R1 = Cl R2 = C
CH3
CH3CH3
buclizina
R1 = Cl R2 = CH2CH2OCH2CH2OH hidroxizina
R1 = Cl R2 = CH2CH2OCH2COOH cetirizina
Atividade anticolinérgica e anti-histaminérgica significantes *2a geração - menos efeitos sedativos
devido à natureza anfotérica
*
PIPERAZINAS ANTI-HISTAMÍNICAS
TRICÍCLICOS ANTI-HISTAMÍNICOS
cadeiaintermediária
Y
X
NR1
R2
X = C, CH, N e tc
Y = CH2, S , O , N H, CH2O
CH2CH2, C H=CH e tc
cade ia intermediária = 2C
R1 e R 2 = CH3 ou anel de 5 membros
ANÉIS N ÃO SÃO PLANARES
(-_ ) mais que ( )+
S
N
N
CH3
CH3
CH3
prom e tazinahipnót icose dat ivo
N
OCH3
CH3
ciproe ptadinae fe ito an ticoliné rgicoanore xia ne rvos acaque xia
N
N
CH3
azatidina
-Pronunciado efeito sedativo -Longa duração de ação
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SEGUNDA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H1
HO
OH
CH3
CH3
CH3
terfenadina
1o agente não sedantearritmias cardíacas perigosas(dose alta)
C N N NH
Cl
O COOH
ce tirizina
longa d uraç ão d e aç ão
al ta s e le tividade para H 1
C N COOCH2CH3
Cl
loratidina2 a geração de tricíclicosnão sedante
H O N
O
CH3
CH3
CH3
ebastina
alta seletividade para H1
SEGUNDA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H1
♦ Efeitos antialérgicos
♦ Sem sedação
♦ Ação antagonista periférica e seletiva em H1
♦ Menor efeito anticolinérgico
♦ Afinidade diminuída por receptores adrenérgicos e serotoninérgicos
♦ Limitado efeito no SNC (não penetram significativamente pela barreira hematoencefálica devido à sua natureza anfotérica)
♦Muitos com atividade antialérgica separada da atividade anti-histamínica, o que não é bem entendido
ANTI-HISTAMÍNICOS H1 TÓPICOS
♦Mastócitos (células produtoras de histamina) em
concentração alta na conjuntiva
♦ Histamina é importante na resposta alérgica ocular
♦ Uso ⇒ coceira nos olhos,congestão da conjuntiva,eritema
♦ Características dos compostos:
- pKa adequado (em pH=7,4)
- solubilidade em água (menor irritação)
- solubilidade adequada para uso tópico ocular
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ANTI-HISTAMÍNICOS H1 TÓPICOSO
C
NCH3
CH3
COOH
alopatadina
longa açãoinício de ação rápidoseletivo para H1COOH perda de atividade muscarínica
anti histamínico tricíclico
limitada penetração
CN
F
CH3
COOHN
levocabastinaseletivo H1em alergia sazonal, conjuntivitepequena absorção
N
NN N CH3
O CH3
emedastinaem conjuntivite
seletivo H1
N
N
N
O
Cl
CH3
azelastinarinite alérgica (spray nasal)
asma e alergia (sistêmica)
C
S
N
CH3
cetotifenoseletivo H1
em conjuntivite (tópico)em rinite, alergia, asma (sistêmico)
ANTAGONISTAS H2
Diminuem secreção do ácido gástrico que ocorre a nível de células parietais na mucosa gástrica
SECREÇÃO ÁCIDA NAS CÉLULAS PARIETAIS
PGE - muco e bicarbonato protegendo mucosa
Caminhos - AMPc e Ca 2+
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SITIOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS
ANTI-HISTAMÍNICOS H2
Antagonistas do receptor H2 inibem a produção de ácido pela competição reversível com histamina pelos sítios receptores H2 na membrana basolateral das células parietais
ANTI-HISTAMÍNICOS H2
Aplicação terapêutica
♦♦ No tratamento de úlcera duodenal e gástrica
♦♦ Doença do refluxo do gastroesofágico (GERD)
♦♦ Doenças de hipersensibilidade patológica
♦ Sangramento gastrintestinal
♦♦ Em associação no tratamento de H. pylori
♦♦ H1+H2 -urticária idiopática que não responde só a H1
- dermatite de contato
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REA DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H2
NN
R1
R2
R1 = H, CH3
R2 = CH2 S CH2CH2 NH NHCH3
Y♦♦Anel imidazólico ♦♦ substituinte em C4 (R1), metila (agonista H2 seletivo) ♦♦ R2 = cadeia com 4 átomos, entre eles um S, e unidade polar não básica ♦♦ S maior potência que C ♦♦ Substituinte guanidina ♦♦ Y = grupo que puxa elétrons(diminui basicidade da guanidina que então não protona em pH fisiológico
ANTI-HISTAMÍNICOS H2
HNN
CH2
NHNHCH3
S
CH3
burimamida
HNN
CH3 SNH NHCH3
NC N
cimetidina
HNN
CH3 SNH NHCH3
S
metiamida
HNN
XNH NHCH3
R
Y
- metabolismo de 1o passo - biodisponibilidade oral de 50%
ANTI-HISTAMÍNICOS H2
SNH NHCH3
troca de imidazol por outro anel(fármacos úteis)
troca de aminociano por nitrometileno(aumento da potência)
Ar
CH NO2
famotidina
N
SN
NH2
H2N SO2NH2N
NH2S
CH3
CH3N N
S S NH NHCH3
CH NO2
nizatidina
O
S
NCH3
CH3
ranitidina
NH NH
NO2
- mais potente, mais usada - metabolismo de 1o passo - biodisponibilidade oral de 50%
- metabolismo de 1o passo -biodisponibilidade oral de 50%
- 90% metabolizada - t 1/2 1,5 - 4 horas (ação curta)
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EFEITOS ADVERSOS NOS ANTI-HISTAMÍNICOS H2
Mais comuns (< 3 %)
Diarréia, dor de cabeça, sonolência, fadiga, dor muscular, constipação
Menos comuns
-SNC - confusão, delírio, halucinação (em ↓↓ função renal)- Ginecomastia em homens - Galactorréia em mulheres - ↓↓ Conteúdo do esperma e impotência reversível - Atravessam placenta e são excretados no leite - Cimetidina ( com anel imidazólico) inibe citocromo P450 e altera metabolismo e concentração de fármacos
ANTI-HISTAMÍNICOS H3
Receptores H3
Auto receptoresControlam síntese e liberação de histamina pré-sinápticamente
Hetero receptoresControlam a liberação de outros transmissores, principalmente no SNC
AGONISTAS H3
HNN
NH2
CH3
R - alfa- metilhistamina(o mais potente)
HN
N
S NH2
NH
Imetil
HN N
CH2 NH2
NH
SKF 91606
HNN
NH
Imepipa
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ANTAGONISTAS H3
HN N
S NH
NH
Cl
clobenpropit
HNN
CH3S
NH
NH
N
N
impromidina
HNN
N NH
S
tioperamida
HNN
N C (CH2)4
O
GT - 2016
♦ semelhança com anti-histamínicos H2
♦retêm grupo imidazol, mas substituintes variados
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DOS ANTI - H3
♦Na asma ⇒ redução da neurotransmissão não-
adrenérgica, não colinérgica e colinérgica e relaxamento
das vias aéreas
♦ Na isquemia do miocárdio ⇒ ↓ excessiva liberação de
norepinefrina
♦ Antidiarréico
♦ Tratamento de úlceras ⇒ diminui secreção gástrica
♦ No SNC ⇒ regulam vigília
♦ Na epilepsia ⇒ alta densidade de H1
♦ Outras desordens do SNC ⇒ regula liberação de
neurotransmissores